Audrey L. Johnson, Diana Altshuler, David R. Schwartz, John Papadopoulos

obezității

Contribuții: (I) Concepție și proiectare: D Altshuler, AL Johnson; (II) Sprijin administrativ: D Altshuler, DR Schwartz, J Papadopoulos; (III) Furnizarea de materiale de studiu sau pacienți: D Altshuler, AL Johnson; (IV) Colectarea și asamblarea datelor: AL Johnson; (V) Analiza și interpretarea datelor: toți autorii; (VI) Scrierea manuscriselor: Toți autorii; (VII) Aprobarea finală a manuscrisului: Toți autorii.

Fundal: Propofolul este un medicament lipofil arătat în studiile farmacocinetice care se acumulează în timp și poate cauza o sedare excesivă la pacienții obezi atunci când dozarea se bazează pe greutatea corporală totală. Există o lipsă de studii pe unități de terapie intensivă (UCI) care să evalueze acumularea de propofol la pacienții obezi care sunt ventilați mecanic și care primesc sedare pe termen lung. Scopul acestui studiu este de a descrie diferența în cerințele de dozare ale propofolului la obezi vs. pacienți non-obezi care sunt ventilați mecanic într-o terapie intensivă medicală (UIC).

Metode: Retrospectivă, aprobată de IRB, revizuirea grafică secvențială efectuată într-un MICU într-un mare spital de predare academică. Populația de pacienți a inclus adulți intubați, ventilați mecanic (> 24 de ore), care au primit o perfuzie de propofol pe baza greutății corporale reale, cu un scor RASS obiectiv de la 0 la -3. Datele au fost colectate prin revizuirea secvențială a graficelor din ianuarie 2013 până în martie 2015 utilizând înregistrări electronice.

Rezultate: În total, au fost analizate 424 de diagrame și 100 de pacienți au îndeplinit criteriile de incluziune: 36 în grupul obez și 64 în grupul non-obez. Pacienții obezi au necesitat doze mai mici de propofol pentru a atinge obiectivul inițial al scorului RASS (20 vs. 30 µg/kg/min, P = 0,037). La pacienții obezi, rata de perfuzie a propofolului a scăzut progresiv în timp pentru a menține un scor RASS obiectiv (zilele 2-5). Cerințele mediane zilnice au fost ziua 1: 25 ug/kg/min în fiecare grup (P = 0,618); ziua 2: 20 µg/kg/min la obezi vs. 25 μg/kg/min (P = 0,006) în grupul non-obez; ziua 3:18 25 μg/kg/min (P = 0,032); ziua 4:17 30 μg/kg/min (P = 0,008); ziua 5:15 vs. 25 μg/kg/min (P = 0,025). Mortalitatea spitalicească a fost mai mare la pacienții obezi (56% vs. 31%, P = 0,017). Alte rezultate secundare predeterminate nu au fost semnificative statistic. Evenimentele adverse au fost similare în ambele grupuri. Pacienții obezi morbid cu indice de masă corporală (IMC)> 40 kg/m2 au avut o tendință similară în ceea ce privește dozarea necesară în ziua 4.

Concluzii: În comparație cu pacienții non-obezi, pacienții obezi au necesitat doze mai mici de perfuzie de propofol (per kilogram) pentru a atinge scorurile RASS obiectiv și scăderea progresivă a ratelor de perfuzie în zilele 1-5 pentru a menține nivelurile țintă de sedare.

Cuvinte cheie: Anestezie; bolnav in stare critica; obezitate; farmacocinetica; sedare

Primit: 09 septembrie 2018; Acceptat: 06 noiembrie 2018; Publicat: 16 noiembrie 2018.

Introducere

Populația obeză aproape s-a dublat în ultimele 3 decenii la nivel mondial. Aproape o treime dintre pacienții internați la secția de terapie intensivă (UCI) sunt obezi, 7% dintre acești pacienți îndeplinind criteriile de obezitate morbidă (1,2). Pacienții spitalizați cu afecțiuni critice prezintă variații mari în farmacocinetică pentru multe medicamente datorită absorbției, distribuției, metabolismului sau eliminării modificate; obezitatea compune adesea acest fenomen. Pacienții obezi au o creștere atât a masei slabe, cât și a țesutului adipos, în plus, debitul cardiac mediu este mai mare datorită parțial creșterii volumului intravascular (2,3). Excesul de țesut adipos are ca rezultat o creștere a volumului de distribuție (Vd) a medicamentelor lipofile, confuzând dozarea acestor medicamente (2). Ghidurile actuale de sedare și analgezie la pacienții cu boală critică recomandă mai multe medicamente lipofile ca agenți de primă linie pentru sedare, deși se știe puțin despre doza inițială și titrarea acestor agenți la pacientul obez (4).

Propofolul este un anestezic general extrem de lipofil, cu acțiune scurtă, utilizat în mod obișnuit la pacienții intubați, ventilați mecanic. Un model de distribuție cu trei compartimente caracterizează cel mai adesea profilul farmacocinetic al propofolului. Vd aparent crește odată cu lungimea perfuziei continue, datorită acumulării medicamentului în compartimentele de țesut adânc (5). Acest efect este exagerat în obezitate, teoretic ducând la acumularea și saturarea crescută a țesuturilor profunde. Acest lucru duce la un timp mai lung de eliminare după terminarea perfuziei, deoarece medicamentul se distribuie înapoi în circulația centrală (2,6,7). Se presupune că aceste modificări vor scădea timpul pentru a obține o sedare adecvată (atunci când sunt dozate de greutatea corporală reală) și vor prelungi timpul până la excitare permițând extubarea. Dacă se utilizează „treziri” zilnice, ultima problemă poate fi atenuată. Mai multe studii anterioare au descris dozarea de propofol la pacienții obezi supuși intervențiilor chirurgicale elective. În aceste rapoarte limitate, anchetatorii au concluzionat că, atunci când propofolul a fost dozat pe baza greutății corporale totale, a existat un timp mai scurt până la pierderea cunoștinței, dar în caz contrar nu s-au observat diferențe mari între pacienții neobezi și obezi (3,8,9).

Obiectivul acestui studiu a fost de a investiga ipoteza că efectul modificat al dozei de perfuzii de propofol la pacienții obezi intubați, ventilați mecanic, modifică semnificativ parametrii clinici de sedare, cerințele de dozare și înclinația către evenimente adverse.

Metode

Acest centru unic, revizuirea retrospectivă a graficului a fost efectuat la NYU Langone Medical Center (NYULMC), un centru medical academic de îngrijire terțiară cu 726 de paturi. Consiliul de revizuire instituțională NYULMC a acordat scutirea de la necesitatea consimțământului informat. Diagramele electronice ale pacienților internați la UICM cărora li s-a prescris propofol din ianuarie 2013 până în martie 2015 au fost revizuite secvențial. Pacienții eligibili au fost cu vârsta ≥18 ani, intubați și ventilați mecanic timp de cel puțin 24 de ore în UICM, au primit o perfuzie continuă de propofol dozată pe kilogram de greutate corporală reală vizată pentru a obține și menține sedarea ușoară până la moderată definită de un scor RASS obiectiv De la 0 la −3. Pacienții au fost excluși dacă au primit o perfuzie de opioid mai mare de 24 de ore înainte de inițierea propofolului (dozele PRN erau permise), au primit benzodiazepine sau dexmedetomidină înainte sau în timpul utilizării propofolului, au primit blocaj neuromuscular concomitent, au fost gravide, au cunoscut benzodiazepină cronică sau consumul ilicit de droguri înainte de internare sau a avut o afectare neurologică acută primară, modificând evaluarea scorurilor RASS (accident vascular cerebral, leziuni cerebrale traumatice, leziuni cerebrale anoxice etc.).

Datele au fost extrase prin revizuirea dosarelor medicale electronice. Variabilele colectate au inclus vârsta, sexul, greutatea corporală ideală, greutatea corporală reală, indicele de masă corporală (IMC), diagnosticul UICM și istoricul de medicație pertinent. Au fost înregistrate semne vitale anterioare și în timpul perfuziei cu propofol și valorile pertinente de laborator, cum ar fi trigliceridele, transaminazele, creatinin kinaza, lipaza, scorurile RASS zilnice și ratele de perfuzie corespunzătoare ale propofolului; au fost de asemenea evaluate utilizarea sedării/analgeziei și a medicamentelor vasoactive.

Rezultatul nostru principal a fost rata inițială de perfuzie de propofol necesară pentru atingerea obiectivului RASS. Obiectivele secundare au fost rata mediană de perfuzie a propofolului pe zi, rata mediană de perfuzie a fentanilului pe zi, timpul de la întreruperea picurării de propofol până la extubare, durata totală a sedării și a ventilației mecanice, apariția pneumoniei asociate ventilatorului și a re-intubațiilor, ICU și spital durata șederii și mortalitatea. Evenimentele adverse examinate au inclus incidența hipotensiunii și a bradicardiei în decurs de 24 de ore de la inițierea propofolului, incidența scăderii ≥ 10% a fracției de ejecție în timpul perfuziei, creșterea trigliceridelor, creșterea creatinin kinazei și dovezi ale sindromului perfuziei legate de propofol (PRIS).

Punctele finale au fost comparate în două grupuri: pacienții neobezi (IMC 2) și pacienții obezi (IMC ≥30 kg/m 2). Un subgrup de pacienți obezi morbid cu IMC ≥40 kg/m 2 a fost luat din grupul de obezitate și criteriile finale au fost comparate cu grupul de control. Pacienții au fost considerați că îndeplinesc obiectivul RASS dacă scorul lor a fost ± 1 din obiectivul RASS documentat. Bradicardia a fost definită ca o frecvență cardiacă de ≤ 50 bătăi pe minut. Hipotensiunea a fost definită de o creștere a necesităților de vasopresor și/sau o scădere de ≥ 30% a tensiunii arteriale sistolice în 24 de ore de la începerea perfuziei cu propofol.

Datele au fost analizate utilizând pachetul software statistic SPSS versiunea 21, variabile categorice prin testul Pearson Chi-pătrat și testul Phi și Cramer și date continue prin testul U Mann Whitney. Valorile P ale

Rezultate

Un total de 424 diagrame au fost revizuite și 219 au îndeplinit criteriile de includere; 119 au fost excluse, în principal datorită utilizării medicamentelor antecedente sau concomitente, cel mai frecvent, utilizarea concomitentă a dexmedetomidinei (n = 53), utilizarea cronică a benzodiazepinelor înainte de admitere (n = 32) și utilizarea anterioară a dexmedetomidinei (n = 10). Prin urmare, 100 de pacienți au fost incluși în studiu: obezi (n = 36) și non-obezi (n = 64) (vezi Figura 1). Subgrupul de pacienți cu obezitate morbidă a inclus 11 pacienți din grupul global de pacienți cu obezitate. Majoritatea subiecților erau bărbați cu o vârstă mediană de 65 de ani. IMC mediu a fost de 35,0 vs. 23,6 kg/m 2 (P

Discuţie

Propofolul este un sedativ lipofil cu acțiune scurtă care induce depresia sistemului nervos central (SNC) prin agonismul receptorilor GABAA și antagonismul receptorilor N-metil-D-aspartat (NMDA), nicotinici și muscarinici M1 (5). Liniile directoare actuale privind îngrijirea critică privind sedarea și analgezia recomandă propofolul ca agent de primă linie pentru sedare în UTI datorită efectelor rapide de apariție și compensare (4). Lipofilicitatea propofolului permite pătrunderea rapidă în SNC și redistribuirea rapidă din SNC după întreruperea perfuziei.

Farmacocinetica unei perfuzii de propofol se caracterizează cel mai adesea printr-un model cu trei compartimente. Pe măsură ce durata perfuziei crește, volumul de distribuție crește în mod previzibil. Propofolul se distribuie prompt în compartimentul central, care conține creierul și inima (Vd estimat la 2 L/kg). După câteva ore de perfuzie, Vd crește pe măsură ce concentrațiile din sânge se echilibrează cu compartimentul periferic cu echilibrare rapidă (Vd estimat este de 10 L/kg). Există o distribuție întârziată către compartimentul periferic profund echilibrat lent, care conține țesut adipos (Vd = 60 L/kg). Acest lucru durează până la 10 zile pentru a satura acest compartiment. Pe măsură ce Vd crește în acest model cu timp de perfuzie mai mare, crește și timpul de eliminare, de la aproximativ 2 minute la 70 de minute la aproximativ 1.400 de minute (5). S-a emis ipoteza că excesul de țesut lipidic în obezitate ar acționa ca o „chiuvetă” mare, prelungind timpul până la excitare și potențial crescând efectele secundare dependente de nivel (7).

Studiile care observă sau înregistrează modificări ale obiectivelor clinice legate de perfuzia cu propofol la pacienții obezi sunt mai puțin frecvente. Studiile care au inclus utilizarea sedării prelungite folosind propofol în terapia intensivă au inclus pacienți non-obezi cu o durată medie de sedare de la 12 la 99 de ore (10-12). Majoritatea studiilor de sedare nu raportează greutatea sau IMC-ul pacientului; în puținele investigații în care subiecții au fost clasificați ca obezi, majoritatea au analizat sedarea pe termen scurt în cadrul intervenției chirurgicale bariatrice (13). În analiza retrospectivă a graficului, am căutat să definim mai bine relațiile de doză și efect pentru acest medicament utilizat în mod obișnuit la populația de pacienți obezi care primesc perfuzii în UICM.

Rezultatele noastre care arată că pacienții obezi au avut nevoie de scăderea progresivă a ratelor de perfuzie de întreținere, prezentate în Figura 2, este mai dificil de explicat. Vd pentru propofol este puternic influențat de durata perfuziei, așa cum se prezice prin modelul de distribuție cu trei compartimente. În ciuda duratei de timp citate pentru echilibrarea în țesutul adipos, mișcarea medicamentului în afara acestui compartiment profund înapoi în circulația centrală poate fi mai rapidă decât se apreciază; astfel, posibil oferind un rezervor ușor disponibil pentru a menține doze sedative de propofol în creier. Alternativ, odată ce compartimentele țesuturilor profunde sunt saturate, medicamentul perfuzat continuu poate rămâne exclusiv în compartimentul central pentru a menține sedarea. Acest lucru poate explica scăderea observată a kilogramului necesar în această populație de pacienți. Aproximativ 90% dintre pacienții înrolați în acest studiu au luat concomitent fentanil. Fentanilul, un medicament lipofil utilizat predominant pentru analgezie, ar putea avea efecte aditive ale SNC atunci când este co-infuzat cu propofol. În acest studiu a fost utilizat pentru controlul durerii și nu a fost titrat la un scor RASS. În plus, ratele de perfuzie de fentanil au rămas constante în timp în ambele grupuri, făcând contribuția sa la variabilitatea dozei de propofol puțin probabilă.

În studiul nostru, mortalitatea în spital a fost semnificativ mai mare în grupul obez (56% vs 31%, P = 0,017). Se știe că examinarea fizică, imagistica, dozarea medicamentelor, îngrijirea medicală și gestionarea căilor respiratorii, printre multe alte variabile de tratament, sunt mai dificil de efectuat la pacienții cu IMC mai mari din cauza habitusului corporal și a lipsei datelor clinice privind managementul medical. Cu toate acestea, rezultatele noastre de mortalitate mai mare sunt în contrast cu literatura actuală care arată pacienții obezi cu terapie intensivă în comparație cu pacienții cu terapie intensivă non-obeză, având o mortalitate spitalică mai mică în general (14). Deși scorurile inițiale APACHE II au fost similare între grupurile din studiul nostru, constatările noastre de mortalitate mai mare pot avea o aplicabilitate limitată datorită unei multitudini de factori confuziți, incluzând comorbiditățile, complicațiile ICU și barierele în calea îngrijirii la pacienții obezi, enumerate mai sus.

Acest studiu nu a găsit nicio diferență în evenimentele adverse dintre cele două grupuri. Acest lucru s-ar putea datora parțial numărului limitat de pacienți cu date disponibile pentru valorile de laborator precum trigliceridele, creatinin kinaza și disponibilitatea ecocardiogramelor înainte și după inițierea propofolului. Numărul scăzut de pacienți din acest studiu și, de asemenea, numărul scăzut de pacienți cu date disponibile ar fi putut contribui la nesemnificația constatată în evenimentele adverse identificate. În analiza subgrupului nostru de pacienți obezi morbid, rezultatul primar a avut o tendință similară cu datele inițiale, dar nu am găsit o diferență semnificativă. Grupul cu obezitate morbidă a avut, de asemenea, o tendință către utilizarea mai puțin de propofol pe zi, dar acest lucru a fost semnificativ doar în ziua 4. Am văzut, de asemenea, o tendință către un timp mai lung de extubare comparativ cu grupul non-obez, 24 vs. 2 ore (P = 0,25). Diferențele găsite în acest subgrup nu au fost semnificative, deși puterea statistică lipsea.

Din câte știm, acest studiu este primul studiu care descrie diferențele de cerință de dozare între pacienții obezi și non-obezi care au primit mai mult de 24 de ore de sedare cu perfuzii de propofol în UCI. Deși retrospectiv și cu dimensiuni reduse ale eșantionului, rezultatele cerințelor de dozare mai mici pe kilogram pentru a obține o sedare egală în grupul obez au fost semnificative statistic și pot fi explicate prin profilul farmacocinetic al propofolului. În mod similar, tendința continuă de scădere a cerințelor zilnice de propofol în obezitate și explicația noastră ipotetică conferă credință acestei observații. Lipsa unor diferențe solide între pacienții obezi morbid și cei obezi se explică probabil prin lipsa pacienților și utilizarea a 2 grupuri, mai degrabă decât având IMC ca variabilă continuă. Datorită naturii retrospective, datele sunt, de asemenea, limitate de prezența și acuratețea documentației electronice a hărților. Obiectivele studiului și corelațiile clinice trebuie examinate într-un studiu prospectiv mai mare, multicentrat, pentru a face concluzii mai definite.

Concluzii

În studiul nostru, rata perfuziilor cu propofol, calculată în funcție de greutatea corporală reală și titrată la un scor RASS, a fost mai mică la pacienții obezi și a continuat să scadă pe durata perfuziei. Efectele adverse crescute nu au fost observate în studiul nostru. Deși natura studiului nostru limitează puterea acestor constatări, rezultatele noastre pot fi explicate prin modelul farmacofinetic acceptat în trei compartimente al propofolului. Creșterile țesutului adipos creează un rezervor mare pentru propofolul acumulat, care, dacă este administrat în funcție de greutatea corporală reală, ar putea prezice scăderea timpului pentru a obține o sedare adecvată la inițiere și prelungi timpul până la excitare permițând extubarea. Există multe provocări de dozare la pacienții obezi și este necesară o înțelegere crescută a dispoziției medicamentului și a răspunsului la doză. Cercetări suplimentare sunt justificate pentru a defini mai bine dispoziția propofolului la pacienții cu obezitate gravă și pentru a ghida mai bine regimurile de dozare și titrare.

Mulțumiri

Notă de subsol

Conflictele de interese: Autorii nu au conflicte de interese de declarat.

Declarație etică: Studiul a fost aprobat de Comitetul de revizuire instituțională NYULMC (nr. S14-01821). IRB a acordat scutirea de la necesitatea consimțământului informat.