Biguanidele (metformina) au o potență hipoglicemiantă care este mai mult o acțiune antihiperglicemiantă, deoarece nu poate induce hipoglicemie clinică.

derivat

Termeni asociați:

  • Hipoglicemie
  • Acidoza lactică
  • Glycon
  • Glucoză
  • Diabetul zaharat
  • Agent antidiabetic
  • Proteină
  • Insulină

Descărcați în format PDF

Despre această pagină

Biguanide

Biguanide

Introducere

Biguanidele sunt derivați ai compusului biguanidă (guanilguanidină) care exercită un efect de scădere a glicemiei în diabetul zaharat de tip 2 (non-dependent de insulină). Principalele biguanide sunt metformina (dimetilbiguanida) și fenformina (fenetilbiguanida), care au fost descrise în 1957 și buformina (butilbiguanindă), care a fost descrisă în 1958 Schafer (1983), Bailey (1992). Fenformina și buformina au fost retrase din utilizarea clinică în majoritatea țărilor la sfârșitul anilor 1970, datorită unei incidențe ridicate a acidozei lactice asociate. Metformina, care prezintă un risc mult mai redus de acidoză lactică, este utilizată pe scară largă în tratamentul diabetului de tip 2.

Biguanidele nu cresc concentrațiile plasmatice de insulină și nu provoacă hipoglicemie severă, prin urmare sunt considerate agenți antihiperglicemici (mai degrabă decât hipoglicemici).

Biguanide

Mecanism și factori de susceptibilitate

Biguanidele în doze mari inhibă oxidarea substraturilor glucidice prin afectarea funcției mitocondriale. Metabolismul anoxidativ al glucidelor stimulează producția de lactat. Producția mare de lactat duce la acidoză lactică (tip B) cu un pH scăzut [71].

Ca reacție la un raport de acidoză lactică la o concentrație terapeutică de metformină [72], în care un defect mitocondrial ar fi trebuit să aibă o susceptibilitate crescută la metformină, s-a observat că diabetul însuși poate dispune de hiperlactatemie [73]. Alții [74] au contestat opinia că asocierea acidozei lactice cu metformina poate fi întâmplătoare [75], deoarece acidoză lactică poate apărea și în timpul bolilor critice (acidoză lactică de tip A, cauzată de insuficiența circulatorie). Cu toate acestea, pacienții cu acidoză lactică de tip B, cu concentrații mari de biguanide, vor dezvolta și insuficiență circulatorie după câteva ore.

Principalul factor de susceptibilitate pentru acidoză lactică datorată metforminei este insuficiența renală [51]. La pacienții care iau fenformină, metabolismul oxidativ slab poate contribui [76].

Toți pacienții internați într-un spital timp de 6 luni care au luat cel puțin o doză de metformină au fost evaluați retrospectiv pentru factorii de susceptibilitate pentru acidoză lactică asociată cu metformina [8]. Au fost 263 de spitalizări la 204 de pacienți. La 71 de internări a existat cel puțin o contraindicație, cum ar fi afecțiuni renale sau hepatice, disfuncție renală, insuficiență cardiacă congestivă, acidoză metabolică sau un mediu de contrast intravenos iodat administrat în 48 de ore de la metformină. În 29 (41%), metformina a fost continuată în ciuda contraindicației. Cea mai frecventă contraindicație a fost creșterea creatininei serice, dar în doar opt din cele 32 de internări s-a retras metformina. Din nouă pacienți care au utilizat metformină care au murit (nu neapărat direct legat de metformină), șase au avut o contraindicație absolută. La doi pacienți care au murit și la unul care a supraviețuit, lactatul din sânge a crescut și acest lucru a fost legat temporar de utilizarea metforminei.

Medicamentele care pot precipita acidoză lactică la pacienții care iau metformină includ inhibitori ECA, diuretice tiazidice, AINS și medicamente precum furosemidă, nifedipină, cimetidină, amiloridă, triamteren, trimetoprim și digoxină, care sunt toate secretate în tubulii renali, concurează cu metformina și poate contribui la creșterea concentrațiilor plasmatice de metformină [79].

A fost subliniată necesitatea de a respecta în mod strict recomandările recomandate pentru a evita acidoza lactică la pacienții care iau metformină [80].

O dietă cu glucide consumate în principal la cină: o abordare nutrițională și inovatoare pentru a pune capăt ciclului vicios al obezității abdominale

Biguanide

PROCEDURI DE CURĂȚARE ÎN FABRICA Tipuri de dezinfectant

Biguanide

Biguanidele cu activitate antimicrobiană au fost raportate pentru prima dată în 1933. Biguanidele sunt derivați ai guanidinei, o substanță naturală care se găsește în legume precum napi și cereale:

Biguanidele sunt de obicei furnizate sub formă de polimeri sub formă de sare, mai ales sub formă de clorhidrat. Activitatea optimă se situează între pH 3,0 și pH 9,0. Sub pH 3,0, activitatea este suprimată, în timp ce peste pH 9,0, acestea sunt precipitate.

Sunt de natură cationică, dar nu sunt priviți ca activi de suprafață. Biguanidele nu fac spumă și sunt, prin urmare, potrivite pentru CIP; pot fi folosite și pentru înmuiere și curățare manuală. Nu sunt corozive, dar contaminarea poate fi o problemă dacă nu este clătită corespunzător. Soluția utilizată este stabilă, dar este afectată de solul organic și, într-o oarecare măsură, de apa dură.

Majoritatea biguanidelor au activitate antibacteriană egală împotriva microorganismelor Gram-pozitive și Gram-negative. Sunt mai puțin eficiente împotriva mucegaiurilor și drojdiilor și sunt ineficiente împotriva sporilor și virușilor bacterieni.

Progrese în cercetarea medicamentelor

7.2 Diabetul zaharat de tip I

Biguanidele nu trebuie utilizate pentru tratamentul IDDM. Biguanidele (metformina) au o potență hipoglicemiantă, care este mai mult o acțiune antihiperglicemiantă, deoarece nu poate induce hipoglicemie clinică. Metformina nu este eficientă printr-o acțiune insulinotropă. Are, totuși, un efect acut asemănător insulinei in vitro (Fantus și Brosseau, 1986) și acționează in vivo la siturile post-receptor, fără efecte semnificative asupra capacității de legare a insulinei (Nosadini și colab., 1987). Metformina crește sensibilitatea ficatului la insulină și induce o reducere a necesităților de insulină în diabetul de tip I până la 26% după un tratament suplimentar cu metformină (2 × 850 mg) timp de 2 zile (Gin și colab., 1982). O reducere cu 25% a insulinei a fost raportată de Pagano și colab. (1983) după o terapie suplimentară cu metformină la pacienții cu NIDDM, evaluată cu pancreasul artificial. Un răspuns crescut la insulină la diabeticii de tip I după administrarea metforminei a fost de asemenea remarcat de Keen și colab. (1987) .

Prin urmare, metformina poate fi utilizată pentru ameliorarea profilului glicemic în diabetul de tip I, cu o posibilă reducere a necesității de insulină.

Metformina a fost, de asemenea, utilizată ocazional pentru a reduce necesarul de insulină în cazuri de adevărată rezistență la insulină: cele care necesită mai mult de 200 de unități pe zi. Spre deosebire de alții (Stowers, 1980), totuși, considerăm că biguanidele nu ar trebui utilizate deloc la diabetul gestațional sau la femeile cu diabet zaharat de tip I gravide.

Tratamentul diabetului

Jahangir Moini MD, MPH, în Epidemiologia diabetului, 2019

Biguanide

Biguanide scade producția de glucoză hepatică - atât gluconeogeneză, cât și glicogenoliză - pentru a reduce glucoza plasmatică. Acestea sunt clasificate ca sensibilizatori periferici ai insulinei. Modul în care stimulează absorbția periferică de glucoză poate fi doar un efect al reducerii glucozei din efectele lor hepatice. Biguanidele reduc, de asemenea, nivelul lipidelor și pot reduce absorbția nutrienților GI. Acestea pot crește sensibilitatea celulelor beta la glucoza circulantă și, de asemenea, scad nivelurile de inhibitor al activatorului de plasminogen 1, provocând un efect antitrombotic. Singura biguanidă disponibilă comercial în Statele Unite este metformina, care este la fel de eficientă ca sulfonilureele pentru reducerea glucozei plasmatice. Este utilizat în condiții de siguranță cu insulină și alte medicamente și rareori provoacă hipoglicemie. Metformina este disponibilă în forme cu eliberare regulată și cu eliberare prelungită.

Metformina nu cauzează creșterea în greutate și poate promova pierderea în greutate prin suprimarea poftei de mâncare. Efectele adverse frecvente ale GI includ diaree și dispepsie, care de obicei scad în timp. Efectele adverse mai puțin frecvente ale metforminei includ malabsorbția vitaminei B12, fără anemie semnificativă. Există unele controverse cu privire la metformina care contribuie la acidoză lactică care pune viața în pericol. Este contraindicat la pacienții cu risc de a dezvolta acidemie, inclusiv insuficiență renală cu un nivel de creatinină de 1,4 mg/dL sau mai mare; insuficienta cardiaca; alcoolism; boli respiratorii severe sau hipoxie; deshidratare; sau alte tipuri de acidoză metabolică. Metformina nu trebuie utilizată în timpul intervenției chirurgicale, când se administrează substanțe de contrast IV și cu orice boală gravă. Mulți pacienți care iau metformină singură vor avea nevoie în cele din urmă de adăugarea unui alt medicament.

Rezistența la insulină și sindromul metabolic

Edward (Lev) Linkner MD, Corene Humphreys ND, în Medicină integrativă (ediția a patra), 2018

Medicamente orale

Sensibilizatori pentru insulină

Biguanidele (de exemplu, metformina) sunt cele mai frecvent utilizate medicamente de primă linie. Aceste medicamente funcționează prin reducerea producției de glucoză din ficat (cel mai probabil prin scăderea gluconeogenezei). 176

Tiazolidindionele ajută la îmbunătățirea sensibilității celulelor corpului la insulină prin stimularea receptorului nuclear, receptor activat de proliferatorul peroxizomului (PPAR-gamma). Acești receptori se găsesc în principal în celulele adipoase și, într-o măsură mai mică, în ficat și în mușchii scheletici. 176

Agenți care încetinesc procesul digestiv/absorbant

Inhibitorii alfa-glucozidazei contribuie la încetinirea absorbției glucidelor în sânge după o masă, reducând astfel vârfurile de glucoză postprandiale. 177

Medicamente care cresc producția de insulină și scad producția de glucoză

Inhibitorii Dipeptidil Pepdiase-4 (DPP-4) sunt o clasă mai nouă de medicamente care acționează prin inhibarea descompunerii hormonilor incretinici peptida-1 asemănătoare glucagonului și a peptidei insulinotrope dependente de glucoză. Nivelurile crescute ale acestor hormoni au ca rezultat îmbunătățirea secreției de insulină dependentă de glucoză, suprimarea secreției de glucagon și reducerea golirii gastrice. 178

Inhibitori ai transportorului de sodiu-glucoză-2 (SGLT-2)

Aceste medicamente funcționează printr-un nou mecanism independent de insulină prin blocarea reabsorbției glucozei în tubulii complicați proximați ai rinichilor, rezultând astfel o creștere a glucozuriei și pierderea în greutate (datorită pierderii de 300 până la 400 kcal/zi). 179

Sechestranți de acizi biliari

Colesevelam este un sechestrant de acid biliar de a doua generație și singurul medicament din această clasă care este aprobat pentru tratamentul hiperlipidemiei și DM de tip 2. 180 Sechestranții de acid biliar acționează prin legarea acidului biliar în lumenul intestinal, împiedicând astfel reabsorbția acidului biliar în ileonul terminal și crescând producția de acid biliar fecal. 181 Un mic studiu a raportat eficacitatea colesevelamului în îmbunătățirea nivelurilor afectate de glucoză în repaus alimentar. 182

Aspecte neurologice ale bolii sistemice Partea II

Mário Miguel Rosa, Teresa Dias, în Manualul de neurologie clinică, 2014

Biguanide

Biguanidele nu afectează producția de insulină; spre deosebire de alți agenți hipoglicemici precum sulfoniluree și meglitinide. Ele nu cauzează hipoglicemie în sine. Fenformina și buformina sunt întrerupte din cauza riscului de acidoză lactică, fatală în multe cazuri.

Metformina este agentul de medicație orală standard de aur în T2DM. Declarațiile de consens ale Asociației Americane de Diabet și Asociației Europene pentru Studiul Diabetului recomandă ca metformina să fie inițiată din momentul diagnosticului T2DM, în absența contraindicațiilor (Nathan și colab., 2009).

Metformina este, de asemenea, luată în considerare pentru tratamentul sindromului ovarului polichistic (AACE, 2005).

Mecanismul de acțiune al metforminei nu este pe deplin înțeles. Cu toate acestea, se crede că principalul mod de acțiune include o reducere a producției hepatice de glucoză prin inhibarea gluconeogenezei și glicogenolizei. Alte efecte sunt că întârzie absorbția glucozei intestinale și crește sensibilitatea la insulină și absorbția glucozei în celule, în special în mușchi. Metformina stimulează sinteza intracelulară a glicogenului și crește capacitatea de transport a unor tipuri specifice de transportoare de glucoză pe membrană (GLUT-1 și GLUT-4). Studiile clinice au demonstrat un efect favorabil asupra metabolismului lipidelor independent de efectul său de scădere a glucozei (Giugliano și colab., 1993; Fanghänel și colab., 1996) și există încă dezbateri cu privire la faptul dacă are un efect de economisire macrovasculară (UKPDS 33, 1998; UKPDS 34, 1998).

Cele mai frecvente efecte secundare sunt diareea și dispepsia, care apar la până la 30% dintre pacienți; cel mai de temut AE este acidoză lactică care este foarte rară (0,3/10 000). Disgeuzia, cu pacienții care raportează un gust metalic în gură, este de asemenea întâlnită frecvent și poate explica scăderea poftei de mâncare. Un eveniment rar, dar neurologic semnificativ (Liu și colab., 2006) este acela că metformina scade absorbția vitaminei B12, crescând astfel riscul degenerescenței combinate subacute. Riscul de anemie megaloblastică poate fi mai mare la pacienții cu aport inadecvat de vitamina B12 sau calciu sau absorbție. Unii aminoacizi și acid folic pot reduce absorbția lor (eticheta FDA cu metformină, 2008).

Managementul comorbidităților în insuficiența cardiacă

Tratamentul diabetului pentru pacienții cu insuficiență cardiacă

Există multe medicamente noi și stabilite disponibile pentru tratarea diabetului. Nu este clar că tratamentul diabetului în sine modifică istoricul natural al IC sau ce ținte (de exemplu, hemoglobina A1c Tabelul 48.4 ). Studiile viitoare vor informa lacunele în prevenirea și tratamentul IC.

Biguanide (Metformin)

Biguanidele sunt terapia de primă linie pentru mulți pacienți cu diabet, având în vedere eficacitatea și siguranța lor stabilite. Acestea acționează prin creșterea sensibilității la insulină în țesuturi și reduc gluconeogeneza. Pentru pacienții cu IC, majoritatea liniilor directoare susțin această strategie în ciuda lipsei dovezilor RCT. 54 Preocupările anterioare cu privire la riscul de acidoză lactică nu au fost confirmate de analiza aprofundată a populației și de revizuirea sistematică. 55,56

Sulfoniluree și meglitinide (de exemplu, Gliclazidă, Glimepiridă, Gliburidă, Repaglinidă)

Acești agenți stimulează eliberarea insulinei preformate prin legarea la canalul de potasiu andenosin trifosfat (ATP) de pe celula beta și, prin urmare, pot induce hipoglicemie, o limitare semnificativă în practica clinică, având în vedere populația mai în vârstă cu IC. Acestea pot induce, de asemenea, creșterea în greutate din mecanisme incerte care pot oferi provocări suplimentare pentru evaluarea unui pacient cu IC în ceea ce privește cauza creșterii în greutate.

Tiazolidindione (de exemplu, Rosiglitazonă)

Acești agenți acționează prin creșterea sensibilității la insulină, în special în mușchiul scheletic și țesutul adipos. Acești agenți sunt, de asemenea, responsabili de retenția semnificativă a fluidelor și, prin urmare, au fost asociați cu o creștere a incidenței IC. 57.58 Majoritatea liniilor directoare recomandă acum utilizarea acestor agenți la pacienții cu IC cunoscută sau cu risc de IC.

Inhibitori DPP-IV (de exemplu, Sitagliptin, Saxagliptin, Vidagliptin)

Mimetice cu incretină (GLP-1 „Agoniști” [de ex. Exanatidă, Liraglutidă))

Acești agenți acționează ca agoniști GLP imitând efectul GLP-1 natural. GLP-1 fac obiectul unor studii clinice în curs de desfășurare și, încă, experiența clinică a IC este limitată; preocupările de siguranță au fost ridicate într-un proces. 62.63 În studiul FIGHT (Impactul funcțional al GLP-1 pentru tratamentul insuficienței cardiace), nu a existat niciun beneficiu suplimentar asupra rezultatelor clinice pe termen scurt ale utilizării liraglutidei la pacienții cu sau fără diabet cu IC care au fost spitalizați recent. 64

Inhibitori SGLT-2

Inhibitorii cotransportatorului-2 de sodiu-glucoză sunt o clasă unică de medicamente care sunt promițătoare, susținute în principal de studiul evenimentului cu rezultate cardiovasculare Empagliflozin la pacienții cu diabet zaharat tip 2 - Eliminarea excesului de glucoză (EMPA-REG) 65 Acest studiu, care a înrolat pacienți cu diabet zaharat și a stabilit boli cardiovasculare (și aproximativ 10% au stabilit IC), a demonstrat o reducere relativă a riscului mortalității prin toate cauzele de 32% și a spitalizării IC cu 35%. Un rezultat similar a fost observat într-un alt studiu care utilizează canagliflozin. 66 Studiile în curs de înscriere a pacienților cu IC cu sau fără diabet și cu EF conservat sau redus sunt în curs (NCT03057951, NCT03036124, NCT03030235, NCT03057977) și vor oferi îndrumări clare cu privire la locul lor în tratamentul pacienților cu IC.

Insulină

Insulina este elementul principal al terapiei la pacienții cu diabet slab controlat. Nu există studii la scară largă care să susțină utilizarea (sau să pună în discuție siguranța). Unele analize observaționale au evidențiat utilizarea insulinei ca predictor independent al rezultatelor slabe, dar acesta poate fi într-adevăr un marker de risc în loc de un factor cauzal.