Vara trecută, FDA a aflat și a raportat că unele versiuni generice ale medicamentelor antagoniste ale receptorilor angiotensinei II (ARB) conțin impurități de nitrozamină care nu îndeplinesc standardele de siguranță ale agenției. ARB, inclusiv valsartan, irbesartan, losartan și altele, sunt o clasă de medicamente utilizate pentru tratamentul tensiunii arteriale crescute și a insuficienței cardiace. Impuritățile nitrozaminice, inclusiv N-nitrosodimetilamina (NDMA) și N-nitrosodietilamina (NDEA), sunt probabil agenți cancerigeni pentru om. Aceste două substanțe sunt contaminanți de mediu cunoscuți și se găsesc în apă și alimente, inclusiv în carne, produse lactate și legume. Dar prezența lor în produsele medicamentoase nu este acceptabilă.

declarația

Am fost profund îngrijorați când am aflat despre prezența acestor impurități. Am întreprins imediat o operațiune majoră pentru a investiga și a identifica cauzele profunde ale prezenței acestor impurități în unele medicamente ARB și pentru a lucra cu companiile pentru a aborda riscurile pe care impuritățile le prezintă pacienților.

Analiza noastră a NDMA a constatat că riscul pentru pacienți pe baza expunerii maxime posibile pare a fi mic. Acest lucru nu diminuează preocuparea și determinarea noastră de a afla cum au apărut aceste impurități în primă instanță. Ne-am angajat să implementăm măsuri pentru a preveni apariția acestor impurități în procesul de fabricație în viitor. Scopul nostru final este să ne asigurăm că aceste impurități nu sunt prezente în produsele medicamentoase finite sau în componentele lor (inclusiv ingrediente farmaceutice active sau API).

Rămâne un mare interes public în această chestiune. Astăzi, dorim să furnizăm o actualizare a acestei investigații în curs și să prezentăm pașii pe care i-am luat pentru a identifica cauzele profunde ale impurităților nitrozaminice și pentru a preveni reapariția acestui episod în viitor. Acesta continuă să fie un efort exhaustiv condus de o echipă multidisciplinară de chimiști, toxicologi, medici, farmaciști, specialiști în comunicare, investigatori și personal de laborator analitic din toată FDA și în colaborare cu autoritățile de reglementare globale.

În timp ce cercetăm încă cauzele profunde ale impurităților, efortul nostru continuu a stabilit că impuritățile pot fi generate atunci când substanțele chimice specifice și condițiile de reacție sunt prezente în procesul de fabricație al API al medicamentului și pot rezulta și din reutilizarea materialelor, cum ar fi solvenții.

Această problemă a apărut în vara anului 2018, când FDA a fost informată că API-ul fabricat de Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. Ltd. (ZHP), în Linhai, Taizhou Zhejiang China pentru unele medicamente generice care conțin valsartan conțineau NDMA, prezentând un potențial îngrijorare de siguranță.

De atunci, FDA și producătorii suplimentari de alte medicamente ARB au identificat mai multe cazuri de impurități NDMA, precum și impurități NDEA. Am plasat o facilitate ZHP în alertă de import pentru a opri toate API-urile sale și medicamentele terminate fabricate folosind API-ul ZHP de la intrarea legală în S.U.A. De asemenea, le-am emis o scrisoare de avertizare care descrie mai multe încălcări ale producției, inclusiv controlul impurităților, controlul modificărilor și contaminarea încrucișată de la o linie de proces de fabricație la alta. Este puțin probabil ca problemele subtile care cauzează aceste impurități să fi putut fi găsite la o inspecție curentă de bună practică de fabricație (CGMP). Cu toate acestea, inspecțiile noastre au relevat probleme sistemice de supraveghere care ar fi putut crea condițiile pentru a apărea probleme de calitate.

De asemenea, am lucrat cu producătorii tuturor medicamentelor ARB pentru a aminti orice produs care prezintă un risc pentru pacienți. Datorită modului în care API-ul este distribuit în lanțul de aprovizionare, o sursă de API contaminată poate avea impact asupra mai multor produse. Ca parte a acestui proces continuu, săptămâna trecută, am alertat pacienții și profesioniștii din domeniul sănătății cu privire la retragerea voluntară a unui lot de irbesartan și șapte loturi de comprimate combinate de irbesartan și hidroclorotiazidă (HCTZ) distribuite de Solco Healthcare LLC, o Prinston Pharmaceutical Inc. filială. Retragerea se datorează unor cantități inacceptabile de NDEA din API-ul irbesartan fabricat de ZHP. Vom continua să menținem publicul actualizat prin intermediul site-ului nostru web cu privire la toate produsele reamintite. Deși am acționat agresiv pentru a aborda problema odată ce am luat cunoștință de aceasta, trebuie să răspundem și la întrebarea critică, de ce nu au fost detectate aceste impurități mai devreme? De asemenea, am fost întrebați dacă FDA ar fi putut împiedica acest lucru dacă am fi făcut ceva diferit în timpul inspecțiilor de supraveghere din anii precedenți.

Vrem să stabilim mulți pași pe care îi luăm pentru a atenua aceste tipuri de riscuri.

Angajăm experți în chimie organică pentru a detecta circumstanțele care pot crea riscul ca aceste tipuri de impurități să fie introduse ca un produs secundar al procesului de fabricație sau modificări aduse în acel proces. De asemenea, colaborăm cu autoritățile de reglementare internaționale pentru a crea standarde pentru atenuarea riscului acestui tip de impuritate chimică, cunoscută sub numele de impuritate „genotoxică”. Aceste substanțe chimice, inclusiv NDMA și NDEA, sunt de o preocupare specială pentru autoritățile de reglementare globale, deoarece, spre deosebire de majoritatea impurităților din medicamente, acestea au potențialul de a provoca daune la niveluri foarte scăzute. De aceea, avem politici și proceduri solide pentru a ne proteja de aceste riscuri.

În martie 2018, FDA a emis producătorilor îndrumări care stabilesc evaluări ale riscurilor pe care producătorii le pot utiliza pentru a evalua prezența impurităților genotoxice. Acesta este un ghid armonizat la nivel internațional, pe care autoritățile de reglementare și industria au fost de acord. FDA examinează informații despre testarea impurității în aplicațiile produsului și atunci când inspectează instalațiile. Producătorii trebuie să testeze impuritățile cunoscute în timpul proceselor lor de fabricație.

Revizuim informații despre potențialele impurități care pot apărea în timpul producției în aplicații, inclusiv cererile pe care sponsorii le depun pentru a modifica unele aspecte ale procesului de fabricație, ceea ce ar putea crea noi riscuri. Mai exact, chimiștii noștri examinează aplicațiile și informațiile de referință pentru a căuta pași și modificări în care ar putea fi introduse riscuri. Pentru a implementa o evaluare a riscului pentru orice impuritate genotoxică, trebuie să se recunoască faptul că aceasta poate apărea în fabricarea unui produs. Ghidul stabilește condițiile în care pot apărea aceste riscuri și măsurile pe care producătorii ar trebui să le ia pentru a testa aceste impurități potențiale. Acum, că am descoperit riscul impurităților nitrozaminice în etapele de fabricație implicate în ARB-uri, vom încorpora concluziile în dezvoltarea în curs de desfășurare a politicilor.

În plus față de activitatea noastră de politici, FDA inspectează instalațiile de producție din întreaga lume. În general, în timpul inspecțiilor CGMP, examinăm înregistrările pe care producătorii trebuie să le păstreze în ceea ce privește testarea impurității necesare. Cu toate acestea, impactul acestei revizuiri a înregistrărilor depinde de producătorii care efectuează teste adecvate capabile să detecteze impuritatea. Testele sunt selectate pe baza evaluărilor ce impurități se pot dezvolta ca urmare a procesului de fabricație. Cu alte cuvinte, trebuie recunoscut, în general, că există riscul apariției unei impurități ca urmare a unui proces de fabricație pentru a ști că impuritatea ar trebui testată pentru.

Investigația noastră asupra procesului ZHP a identificat că o modificare adusă procesului de fabricație a dus probabil la această impuritate și că impuritatea a rămas nedetectată de autoritățile de reglementare globale, inclusiv FDA, pentru o perioadă de timp. Înainte de a întreprinde această analiză, nici autoritățile de reglementare și nici industria nu au înțeles pe deplin cum s-ar putea forma NDMA sau NDEA în timpul acestui proces de fabricație. Acest lucru este deranjant pentru noi și știm că este îngrijorător pentru public. Această preocupare este adecvată. Printre alți pași, trebuie să luăm măsuri care să împiedice apariția unei situații similare. Facem pași importanți în înțelegerea modului în care au apărut aceste impurități, diminuarea riscului pentru pacienți și învățarea măsurilor care trebuie luate pentru a preveni acest lucru să se repete în viitor.

O provocare cu care ne-am confruntat este că proprietățile NDMA fac dificilă detectarea în testele de laborator standard - genul de rezultate ale testelor care sunt revizuite în timpul unei inspecții de supraveghere. În St. Louis, FDA menține unul dintre cele mai avansate laboratoare farmaceutice ale oricărei agenții de reglementare din lume. De îndată ce am devenit conștienți de prezența impurităților nitrozaminice în anumite medicamente ARB, am început să colectăm probe din toate ARB API și medicamente comercializate în S.U.A. pentru a testa aceste produse special pentru NDMA. Mai multe teste au găsit NDEA, de asemenea un cancerigen uman probabil, în alte produse valsartan și alte ARB de la diferiți producători.

În acest timp, oamenii de știință au dezvoltat și rafinat metode de testare noi și sofisticate concepute special pentru a detecta și cuantifica NDMA și NDEA în toate medicamentele ARB. Am distribuit aceste teste pe site-ul nostru web pentru a ajuta producătorii și alte autorități de reglementare să evalueze și aceste produse. Pentru a determina dacă medicamentele ARB conțin aceste impurități, oamenii de știință FDA au dezvoltat trei metode de testare. Acestea includ metoda spațiului de cap (GC/MS), metoda spațiului de cap combinat și metoda de injectare directă combinată. Aceste metode de testare pot fi utilizate atât pentru evaluarea substanțelor medicamentoase (API), cât și a produselor medicamentoase finite.

Medicamentele care conțin NDMA sau NDEA peste anumite limite (vezi actualizarea 19.12.2018) prezintă un risc inacceptabil pentru pacienți, iar ARB-urile care conțin impurități peste aceste niveluri sunt reamintite. De asemenea, am postat liste de produse valsartan, losartan și irbesartan afectate de rechemări. Vom continua să actualizăm aceste liste pe măsură ce se dezvoltă noi informații. Și vom continua să lucrăm cu producătorii pentru a ne asigura că toate produsele afectate sunt eliminate rapid de pe piață. De asemenea, lucrăm cu producătorii de API pentru a ne asigura că își repară procesele și încetează distribuția API-urilor afectate.

În general, riscul pentru pacienții individuali rămâne foarte mic, deși acest lucru nu diminuează semnificația acestui episod sau preocupările noastre. Oamenii de știință FDA estimează că, dacă 8.000 de persoane au luat cea mai mare doză zilnică de valsartan (320 mg) care conținea NDMA, timp de patru ani (perioada în care credem că produsele afectate au fost pe piața SUA), ar putea exista un caz suplimentar de cancer dincolo de rata medie a cancerului în rândul celor 8.000 de americani. Marea majoritate a pacienților expuși la NDMA prin ARB au primit cantități mult mai mici de impuritate decât acest scenariu în cel mai rău caz. Întrucât nu toate ARB sunt afectate, este foarte probabil ca un pacient care ia un ARB timp de patru ani să nu fi primit întotdeauna unul dintre produsele afectate. Încă încercăm să cuantificăm în mod similar riscul din partea NDEA și intenționăm să comunicăm constatările noastre cât mai curând posibil.

Acum, când aceste riscuri au fost identificate, aplicăm ceea ce am învățat pentru a evalua procese de fabricație similare în care știm acum că pot apărea aceste riscuri. Ca parte a acestui proces, FDA a identificat factori specifici în procesele de fabricație care pot contribui la formarea și prezența NDMA și NDEA. Prin investigația noastră, lucrăm pentru a ne asigura că alte condiții de fabricație nu contribuie la NDMA, NDEA sau impuritățile aferente produselor medicamentoase finite. Vom folosi informațiile pe care le-am învățat despre aceste impurități la examinarea aplicațiilor, la evaluarea modificărilor de fabricație și la efectuarea inspecțiilor. Acum, că sunt conștienți de faptul că anumite condiții duc la formarea nitrozaminelor, se așteaptă ca producătorii care utilizează procese cu risc pentru aceste impurități să testeze pentru a se asigura că ingredientele active și produsele finite sunt libere de nivelurile detectabile de impurități ale nitrozaminei, rezultând produse medicamentoase care sunt sigure pentru pacienți.

În timp ce expunerea totală la aceste impurități pentru majoritatea pacienților a fost mică, suntem profund îngrijorați de faptul că pacienții au fost expuși la această impuritate în primul rând și că prezența nitrozaminelor a rămas nedetectată pentru o perioadă de timp. Potențialul de dezvoltare a impurităților genotoxice în timpul proceselor de fabricație este un domeniu de concentrare intensă. Vom continua să ne îmbunătățim știința și standardele pentru detectarea și prevenirea acestor riscuri.