Date asociate

Abstract

Introducere

tabelul 1.

Studii de referință în înțelegerea policitemiei vera și diagnosticarea și gestionarea acesteia.

lipitori

Conceptele în evoluție în diagnostic

Diagnosticarea policitemiei vera

Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a lansat recent o clasificare revizuită a MPN în care au fost introduse modificări importante la versiunea din 2008 (Tabelul 2). 8 În versiunea din 2008, cea mai convingătoare inovație a fost introducerea JAK2V617F și a mutațiilor „similare” (care implică exonul 12 JAK2 la 3% –4% dintre pacienți) ca criterii diagnostice majore. 3 - 6 Deși mutația JAK2V617F este asociată cu PV în mai mult de 95% din cazuri, nu reprezintă un diagnostic clar, deoarece se găsește și în 50% -60% din ET și PMF. Cu toate acestea, utilizarea JAK2V617F ca marker al mieloproliferării clonale facilitează foarte mult distincția PV de eritrocitoza reactivă sau congenitală.

masa 2.

OMS 2016 a revizuit criteriile de diagnostic pentru policitemia vera. 8

Aceste constatări au constituit coloana vertebrală pentru revizuirea din 2016 a criteriilor OMS, în care principalele modificări privind nivelul de prag al hemoglobinei/hematocritului, actualizarea biopsiei BM la criteriul major și abandonarea analizei endogene de colonii eritroide 16 ca criteriu minor 8 (Tabelul 2) ). Nivelurile de eritropoietină subnormale rămân singurul criteriu accesoriu, deși în mai mult de 20% din cazuri nivelurile se încadrează în intervalul normal. S-a argumentat că aceste noi criterii ar putea promova o utilizare crescută a biopsiei BM în calea diagnosticului eritrocitozei. Cu toate acestea, în cazurile mutante JAK2 care prezintă niveluri de hemoglobină îndeplinesc criteriile din 2008, biopsia nu este necesară pentru diagnostic, deși poate fi recomandată, în special la subiecții mai tineri, evaluarea fibrozei inițiale care prezice o progresie accelerată la PPV-MF. 17 În schimb, biopsia este obligatorie atunci când hemoglobina/hematocritul se află la nivelul pragului inferior stabilit de criteriile din 2016, iar PV precoce trebuie să se distingă de ET mutant JAK2V617F. Diagnosticul greșit cu ET ar însemna că mulți pacienți ar primi doar control suboptim al hematocritului. 18

Diagnosticul transformării în mielofibroză post-policitemie vera

Mielofibroza post-policitemie vera (PPV-MF) reprezintă o evoluție naturală a PV. Criteriile de diagnostic au fost subliniate de grupul de lucru internațional - consensul experților în cercetarea și tratamentul neoplasmelor mieloproliferative (IWG-MRT) (Tabelul 3). 19 Criteriul major este dezvoltarea fibrozei BM gradul 2 sau mai mare (la scara europeană; 20 ≥ gradul 3 la scara convențională 21) în contextul unui diagnostic anterior de PV. Este demn de remarcat faptul că revizuirea OMS din 2016 înregistrează criterii pentru clasificarea semiquantitativă a fibrozei BM pe o scară de la 0 la 3. Variabile suplimentare, dintre care două sunt necesare pentru stabilirea diagnosticului, sunt: ​​1) anemie sau pierderea susținută a nevoii de flebotomie și/sau terapie citoreductivă; 2) sânge periferic leukoeritroblastic; 3) noua apariție sau progresie a splenomegaliei; 4) dezvoltarea simptomului (simptomelor) constituțional (e).

Tabelul 3.

IWG-MRT a recomandat criteriile de diagnostic pentru mielofibroza post-policitemie vera. 19

Pe baza mai multor serii istorice mici (revizuite de Cerquozzi și Tefferi 22) și a unui studiu amplu recent cu date de supraviețuire mature, 23 timpul mediu până la transformarea mielofibrozei variază de la 8,5 la 20 de ani, iar riscul cumulat crește de la 6% la 14% la 26 % la 10, 15 și 20 de ani, după diagnosticul inițial, respectiv. Vârsta înaintată, leucocitoza, sarcina alelelor JAK2V617F ridicată (care crește de obicei odată cu transformarea), splenomegalia 24, 25 și trombocitoza au fost asociate cu un risc crescut de PPV-MF. 23 - 26 Mai recent, au fost recunoscute valoarea independentă a fibrozei BM la diagnosticul PV 17 și fenotipul clinic al PV mascat. Din 526 de pacienți cu PV, 14% au prezentat fibroză de gradul 1; acest grup s-a caracterizat printr-o prevalență mai mare a splenomegaliei palpabile și un risc mai mare de progresie către mielofibroză evidentă [rata de incidență (IR) 2,2 la 100 pacienți-ani vs. 0,8 pentru cei fără fibroză]. Mai mult, rata combinată de transformare în PPV-MF și AL a fost semnificativ mai mare în rândul pacienților cu PV mascat în comparație cu PV evident (1,60 față de 0,97 la 100 pacienți-ani, respectiv). Dovezile preliminare sugerează că anomaliile cromozomului 12 sunt asociate cu o probabilitate mai mare de a progresa la PPV-MF. 27

Apariția PPV-MF semnifică o scurtare dramatică a supraviețuirii PV la o mediană de aproximativ șase ani cu un raport de risc ajustat (HR) de 2,17. 26 O durată mai lungă (> 10 ani) a fazei PV cronice este, de asemenea, asociată cu supraviețuirea scurtată după transformarea în PPV-MF (HR 2,26). 28 Conform unui model de prognostic dinamic, prezența oricăreia dintre cele 3 variabile independente (anemie, trombocitopenie și leucocitoză) a dus la o creștere de 4,2 ori a riscului de deces; în special, apariția anemiei în PPV-MF a fost asociată cu supraviețuirea scurtată (1,9 vs. 6,6 ani la pacienții non-anemici). 26 Cu toate acestea, în practica clinică și în studiile clinice, evaluarea prognosticării 29, 30 a pacienților cu PPV-MF se efectuează de obicei cu Sistemul Internațional de Scorare Prognostică (IPSS) și Sistemul Internațional de Scorare Prognostică (DIPSS), dezvoltat inițial pentru PMF. 31, 32 De fapt, aceste scoruri nu au fost validate în PPV-MF și este posibil să nu aibă performanțe adecvate în a distinge diferite categorii de risc. 28, 33 În cele din urmă, deși peisajul mutațional al PPV-MF are similarități cu PMF, 34 spre deosebire de PMF, a fost demonstrat un impact redus al mutațiilor asupra prognosticului. 28

Diagnosticul transformării în faza de explozie

S-a obținut un consens cu privire la definirea bolii accelerate și a fazei de explozie în PV (și alte MPN) ca fiind caracterizată de procente de explozie periferică sau BM de 11% –19% și mai mult de 20%, respectiv. 35 Rata de transformare în AL este estimată la 2%, 5% și mai mult de 10% la 10, 15 și 20 de ani. 23, 36 Factorii de risc pentru transformarea leucemică includ vârsta înaintată, leucocitoza, splenomegalia și cariotipul anormal. 22, 23 Nu există un marker molecular specific care să fie predictiv pentru transformarea exploziei; în mod interesant, exploziile leucemice pot duce la tip sălbatic JAK2, sugerând apariția unei clone leucemice fără legătură. 37

Sarcina bolii la un pacient cu policitemie vera. Se arată faimosul desen Uomo Vitruviano al lui Leonardo da Vinci (1490), numit după vechiul arhitect roman Vitruvius. Aici omul ideal este reprezentat ca fiind perfect înscris atât în ​​pătrat cât și în cerc. În figură, acest concept este utilizat pentru a semnifica adecvarea unei abordări moderne a pacientului cu PV care ia în mod ideal în considerare multiplicitatea aspectelor asociate bolii.

Concepte în evoluție în înțelegerea predispoziției la policitemia vera

Policitemia vera, ca toate MPN, arată o agregare familială prin care s-a calculat că rudele de gradul întâi au un risc de 5-7 ori mai mare de a dezvolta un MPN în comparație cu populația generală. 45, 46 Prezentarea clinică, rata trombozei și supraviețuirea cazurilor familiale sunt similare cu NMP sporadice. 46, 47 Mutația JAK2V617F este dobândită somatic în cazurile familiale de PV ca la pacienții sporadici. Baza genetică a agregării familiale a MPN nu a fost încă clarificată, deși este probabil ca pacienții să moștenească o anumită predispoziție de a dobândi una dintre mutațiile conducătorului auto. 46 În cazuri sporadice, haplotipul JAK2 46/1 a fost asociat cu achiziționarea mutației JAK2V617F. 48, 49 A fost descrisă o incidență ridicată a PV în rândul descendenței evreilor askenazi, 50, dar nu există indicii cu privire la fondul genetic.

Nu a fost observată nicio asociere între un risc excesiv de PV și donarea sau frecvența donării de sânge într-un studiu care a implicat 1,4 milioane de donatori, 51 respingând rapoartele anterioare din serii mai mici. 52

Concepte în evoluție în managementul pacienților

Stratificarea riscului

Policitemia vera este asociată cu speranța de viață redusă, în principal din cauza progresiei hematologice și a evenimentelor cardiovasculare. 23, 36, 53 Analiza celor mai mature date de supraviețuire arată clar speranța de viață mai scurtă. Dintre 337 de pacienți urmăriți la Clinica Mayo, dintre care 44% au murit, supraviețuirea mediană a fost de 14,1 ani; semnificativ mai scurt decât populația de control. 23 Factorii de risc pentru supraviețuirea generală, independent de cauză, au inclus vârsta înaintată, leucocitoza, tromboza venoasă și cariotipul anormal. Supraviețuirea mediană a fost de 10,9 și 27,8 ani la pacienții cu risc ridicat și, respectiv, 23 (Tabelul 4). Cu toate acestea, acest scor nu este utilizat pentru luarea deciziilor în practica clinică.

Tabelul 4.

Criterii utilizate pentru stratificarea riscului în policitemia vera.

Stratificarea actuală a riscului, informând deciziile terapeutice, este concepută pentru a estima probabilitatea apariției complicațiilor trombotice și nu neapărat supraviețuirea generală (Tabelul 4). Vârsta de 60 de ani sau peste și antecedentele de tromboză anterioară sunt folosite pentru a clasifica pacienții într-o categorie de risc scăzut (nici prezent), fie ridicat (fie prezent). Un element important pentru stratificarea riscului este evaluarea cuprinzătoare a factorilor de risc suplimentari pentru tromboembolism, inclusiv fumatul, hipertensiunea 59, diabetul, nivelurile lipidice anormale și obezitatea. Individul ar trebui să fie conștientizat de valoarea unui stil de viață sănătos în minimizarea riscului trombotic și încurajat să adopte măsuri adecvate pentru corectarea obiceiurilor proaste. Cu toate acestea, factorii de risc cardiovascular generici, precum și leucocitoza 59 și sarcina mai mare a alelei JAK2V617F, 60 care au fost asociați cu un risc mai mare de tromboză, nu sunt integrați în mod formal în scorurile actuale.

Recunoașterea sarcinii asociate bolii

Pentru a adăuga sarcinii asociate PV, trebuie să se ia în considerare efectele secundare ale tratamentului, inclusiv agravarea oboselii și alte semne de deficit de fier la pacienții puternic flebotomizați, manifestări diferite de intoleranță la hidroxiuree, toxicitățile cunoscute ale interferonului, creșterea Herpes Zoster reactivarea cu ruxolitinib, pentru a numi doar câteva. Prezența splenomegaliei, utilizarea hidroxiureei și necesitatea de flebotomie sunt toate asociate independent cu o povară substanțială a simptomelor. 67 În mod interesant, o sarcină simptomatică ridicată poate apărea independent de categoriile de risc convenționale; prin urmare, unii pacienți cu risc scăzut pot rămâne sub-gestionați conform recomandărilor actuale. 67 O altă componentă a sarcinii asociate PV este incidența ridicată a cancerelor hematologice sau solide coexistente. Într-un studiu care a inclus 353 de pacienți cu PV, a fost raportat un risc crescut de 3,44 ori de neoplasme limfoproliferative, în special leucemie limfocitară cronică, comparativ cu populația generală. 68 Dintre cei 2000 de pacienți MPN din registrele de cancer, prevalența tuturor tipurilor de cancer a fost mai mare decât în ​​populația generală; la pacienții cu PV a existat un risc semnificativ mai mare de melanom cutanat malign. 69

Este remarcabil faptul că recunoașterea sarcinii asociate bolii și dezvoltarea unor abordări standardizate pentru cuantificarea acesteia, 70 - 72, cum ar fi Forma de evaluare simptomatică a neoplasmului mieloproliferativ (MPN-SAF), 70 au fost încurajate de dezvoltarea inhibitorilor JAK2 care s-a dovedit eficacitatea neprevăzută pentru ameliorarea manifestărilor simptomatice ale MPN. 29, 30, 66 Este demn de remarcat faptul că astfel de scoruri au fost integrate în studiul pivot care a condus la aprobarea utilizării ruxolitinibului în PV. 73

Definirea punctelor finale pentru tratament

Tabelul 5.

Criterii de răspuns pentru policitemia vera conform consensului ELN și IWG-MRT. 75