W. Kyle Simmons

1 Institutul laureat pentru cercetarea creierului, Tulsa, OK

2 Facultatea de Medicină Comunitară, Universitatea din Tulsa, Tulsa, OK

Kaiping Burrows

1 Institutul laureat pentru cercetarea creierului, Tulsa, OK

Jason A. Avery

1 Institutul laureat pentru cercetarea creierului, Tulsa, OK

Kara L. Kerr

1 Institutul laureat pentru cercetarea creierului, Tulsa, OK

3 Departamentul de Psihologie, Universitatea din Tulsa, Tulsa, OK

Jerzy Bodurka

1 Institutul laureat pentru cercetarea creierului, Tulsa, OK

4 Colegiul de Inginerie, Universitatea din Oklahoma, Tulsa, OK

Cary R. Savage

5 Center for Health Behavior Neuroscience, Kansas University Medical Center, Kansas City, KS

Wayne C. Drevets

6 Janssen Pharmaceuticals, LLC., Of Johnson & Johnson, Inc., Titusville, NJ

Date asociate

Abstract

Obiectiv

Modificările apetitului și ale greutății sunt markeri diagnostici comuni, dar variabili în tulburarea depresivă majoră: unii indivizi deprimați manifestă apetit crescut, în timp ce alții își pierd apetitul. Multe dintre regiunile creierului implicate în răspunsurile apetitive la alimente au fost, de asemenea, implicate în depresie. Astfel, este remarcabil faptul că nu există nicio cercetare publicată care să compare răspunsurile neuronale la stimulii alimentari la pacienții deprimați cu apetit crescut versus scăzut.

Metodă

Folosind imagistica prin rezonanță magnetică funcțională, am comparat activitatea creierului la pacienții deprimați fără medicamente cu apetit crescut sau scăzut și subiecții sănătoși de control, în timp ce vizualizam fotografii cu obiecte alimentare și nealimentare. Am măsurat, de asemenea, modul în care conectivitatea funcțională în stare de repaus este legată de evaluările de plăcere a alimentelor subiecților.

Rezultate

În cadrul regiunilor de recompensă, participanții deprimați cu apetit crescut au prezentat o activitate hemodinamică mai mare la stimulii alimentari decât cei care raportează scăderea poftei de mâncare și subiecții de control sănătoși. În schimb, subiecții deprimați care se confruntă cu pierderea poftei de mâncare au prezentat hipoactivare într-o regiune a insulei medii implicate în interocepție, fără diferențe observate în această regiune între subiecții sănătoși și cei cu apetit legat de depresie. Activitatea din mijlocul insulei a fost corelată negativ cu evaluările de plăcere a mâncării participanților deprimați cu apetit crescut, iar conectivitatea sa funcțională pentru a recompensa circuitele a fost corelată pozitiv cu evaluările de plăcere a alimentelor.

Concluzii

Creșterea apetitului legată de depresie este asociată cu hiperactivarea circuitelor putative de recompensă mezocorticolimbică, în timp ce pierderea poftei de mâncare legată de depresie este asociată cu hipoactivarea regiunilor insulare care sprijină monitorizarea stării fiziologice a corpului. Foarte important, interacțiunile dintre aceste regiuni contribuie, de asemenea, la diferențe individuale în modificările apetitului legate de depresie.

INTRODUCERE

Tulburarea depresivă majoră este principala cauză de invaliditate cronică (1) și mortalitate (2) la nivel mondial. Multe dintre consecințele asupra sănătății asociate cu depresia se datorează faptului că această tulburare predispune și exacerbează alte afecțiuni cronice medicale, inclusiv boli legate de simptomele vegetative ale depresiei, cum ar fi obezitatea și diabetul (3, 4). Important, simptomele vegetative la care aceste condiții sunt cele mai strâns legate, și anume apetitul și modificările de greutate, nu sunt împărtășite de toți pacienții cu depresie. Pacienții cu tulburare depresivă majoră prezintă eterogenitate marcată a poftei de mâncare, aproximativ 48% dintre pacienții adulți cu depresie prezintă scăderi ale apetitului legate de depresie, în timp ce aproximativ 35% prezintă creșteri ale apetitului legate de depresie (5). De fapt, în cadrul cohortelor mari deprimate, apetitul și modificările de greutate sunt adesea unele dintre cele mai discriminante simptome în analizele latente de clasă a subtipurilor de depresie (6-8). Aceste modificări ale poftei de mâncare și ale greutății sunt 75-85% stabile în toate episoadele depresive (9, 10), sugerând că acestea pot fi markere ale trăsăturilor modului în care depresia se manifestă la un anumit individ.

METODE ȘI MATERIALE

Participanți

Scala de plăcere Snaith-Hamilton a fost modificată pentru a elimina articolele referitoare la consumul de alimente și băuturi.

Subiecții deprimați au fost repartizați fie grupurilor de creștere sau descreștere a apetitului pe baza răspunsurilor lor la întrebările despre modificările apetitului din modulul Tulburări ale dispoziției din Interviul clinic structurat pentru tulburările DSM-IV Axis I (SCID-I) și confirmate într-un interviu cu un psihiatru de cercetare. Anhedonia a fost evaluată folosind scala de plăcere Snaith-Hamilton. Deoarece Snaith-Hamilton Pleasure Scale evaluează pierderea dobânzii la alimente și băuturi mai sever decât la creșterea dobânzii, am exclus aceste întrebări din punctaj, iar subgrupurile de depresie nu au diferit semnificativ în ceea ce privește severitatea anhedoniei (Tabelul 1).

Proiectare experimentală

Achiziționarea datelor RMN, preprocesarea imaginilor și analize statistice la nivel de subiect

Imaginile cu rezonanță magnetică au fost achiziționate folosind un scaner RMN 3-Tesla pentru întreg corpul General Electric Discovery MR750, utilizând un receptor scalabil MRI digital cu 32 de canale. Metodele suplimentare oferă detalii cu privire la tehnicile de pre-procesare și spălare a mișcării aplicate datelor fMRI în stare de repaus și a parametrilor de imagistică, procesarea datelor și modelele de regresie la nivel de subiect aplicate datelor de imagini bazate pe sarcini și în stare de repaus . Pe scurt, datele funcționale au fost co-înregistrate la scanarea anatomică, s-a corectat timpul de tranșare, s-a corectat mișcarea, s-a normalizat spațial la o matrice stereotaxică standard, s-a netezit și s-a transformat în schimbarea procentuală a semnalului semnalului dependent de nivelul oxigenării din sânge. Datele funcționale de imagistică ale fiecărui subiect au fost analizate utilizând regresie liniară multiplă, regresorii marcând debutul stimulilor imaginii, precum și covariabile pentru parametrii de mișcare și tendințele semnalului.

Analize de grup

Analizele de grup ale datelor despre sarcinile cu imagini alimentare/nealimentare au fost implementate folosind strategii multiple, toate folosind teste statistice cu două cozi. Mai întâi am folosit un test al t-eșantionului cu efecte aleatorii, cu efecte aleatorii voxel, pe întregul creier, al coeficienților beta ai subiecților sănătoși pentru stimuli alimentari și nealimentari derivați din analizele de regresie la nivel de subiect. Harta statistică a grupului rezultat a fost corectată pentru comparații multiple în conformitate cu procedurile descrise în metodele suplimentare. Am folosit apoi efecte aleatorii, eșantioane independente, teste t pe coeficienții beta din analizele de regresie la nivel de subiect ale celor două grupuri deprimate în fiecare dintre cele șapte regiuni de interes corectate identificate în analizele datelor subiecților de control sănătos.

În continuare am stabilit dacă alte regiuni din afara acelor regiuni normative de interes identificate în controale sănătoase ar putea contribui la diferențele de apetit între grupurile deprimate. Prin urmare, am efectuat o analiză a varianței unilaterală în funcție de voxel (ANOVA) pentru a identifica regiunile creierului în care grupurile au prezentat răspunsuri diferențiale la stimulii alimentari față de stimulii non-alimentari. Harta ANOVA F rezultată a fost corectată pentru comparații multiple utilizând procedurile descrise în metodele suplimentare. Am efectuat apoi comparații planificate de urmărire folosind eșantioane independente teste t ale efectelor simple din fiecare regiune de interes pentru a determina diferențele de grup care au susținut constatările semnificative ale ANOVA. T-testele post-hoc au fost corectate pentru comparații multiple utilizând testul HSD al lui Tukey.

Testele t între grupuri au fost utilizate în analizele de grup ale evaluărilor sarcinii de plăcere a alimentelor. Corelațiile Pearson au fost folosite pentru a examina relația dintre evaluările de plăcere a alimentelor și activitatea subiecților în regiunile normative de interes (descrise mai sus) care au reacționat la imagini alimentare față de non-alimentare la subiecții sănătoși.

Pentru a examina relația dintre evaluările medii de plăcere a alimentelor subiecților și conectivitatea funcțională intrinsecă a celor șapte regiuni de interes normative care răspund alimentelor, activitatea BOLD a stării de repaus în fiecare regiune de interes a fost utilizată ca o sămânță în analizele datelor stării de repaus, folosind programul AFNI 3dttest ++, cu subiectul ratingul mediu de plăcere introdus ca covariabil. Harta statistică ulterioară a fost corectată pentru comparații multiple (vezi Metode suplimentare).

Analizele de grup exploratoriu au examinat dacă grupurile deprimate ale apetitului crescut și scăzut au prezentat diferențe auto-raportate în caracteristicile somnului indicative ale depresiei atipice și melancolice. Nu s-a observat nicio diferență (discuții suplimentare și tabelul S6).

REZULTATE

Sarcină cu imagini alimentare/nealimentare

legate

Imaginile creierului arată șapte regiuni în care activitatea a fost mai mare ca răspuns la alimente decât imaginile nealimentare la subiecții sănătoși nedipresați (p. Figurile 2 și 3, Tabelul S3). În plus, diferențele de grup au fost observate bilateral în interiorul cortexului insular anterior. În cele din urmă, diferențele de grup au fost observate, de asemenea, în insula anterioară caudală stângă și bilateral în insula mediană dorsală într-o regiune care corespunde aproximativ cu insula gyri scurtă medie și posterioară scurtă.

Hărți statistice care arată 11 regiuni ale creierului în care activitatea diferă între cele trei grupuri (p Figura 3 pentru testele efectelor simple și dimensiunilor efectelor care stau la baza acestor efecte principale ANOVA. Furnică: Anterioară; Post: Posterior; Ventilare: Ventrală

Graficele cu bare arată răspunsul mediu (valoarea beta) și efectele simple pentru fiecare grup din grupurile identificate în ANOVA din întregul creier pentru a evalua diferențele de grup în răspunsurile la imaginile cu alimente. Din date au apărut trei tipare generale. În cadrul regiunilor canonice legate de recompensă (grafice pe fundal roșu), participanții deprimați cu apetit crescut au prezentat o activitate mai mare la stimulii alimentari decât cei care raportează scăderea poftei de mâncare și subiecții de comparație sănătoși. În schimb, depresia cu pierderea poftei de mâncare a fost asociată cu hipoactivare într-o regiune a cortexului insular mediu implicat anterior în semnalizarea interoceptivă și homeostatică (grafice pe fundal albastru). Activitatea din insula anterioară prezintă un răspuns mai gradat între cele trei grupuri. Axa y a fiecărui grafic afișează modificarea semnalului procentual fMRI pentru imaginile alimentare referitoare la imaginile nealimentare.

Sarcina de evaluare a plăcerii alimentare

Subiecții deprimați cu apetit crescut au prezentat o semnificativă (p Figura 5, Tabelul suplimentar S9). În plus, striatul ventral medial stâng (în regiunea zonei accumbens) a prezentat o corelație pozitivă semnificativă între evaluările de plăcere și conectivitatea funcțională la regiunea semințelor dorsale medii ale insulei drepte. Nicio altă regiune de semințe nu a prezentat corelații fiabile cu alte regiuni ale creierului.

Evaluările de plăcere alimentară anticipate ale subiecților au fost corelate pozitiv cu conectivitatea funcțională în stare de repaus (intrinsecă) între mai multe regiuni din cadrul neurocircuitului de recompensă putativă și regiunea semințelor ROI din insula mijlocie stângă și dreaptă definite la subiecții martor sănătoși. Ambele regiuni de semințe din insula mijlocie au prezentat o activitate mai mare ca răspuns la hrană decât imaginile nealimentare la subiecții sănătoși nedipresați în sarcina Imagine alimentară/nealimentară și au prezentat, de asemenea, o corelație negativă semnificativă între activitatea imaginii alimentare și evaluările de plăcere în grupurile de creștere a MDD.

DISCUŢIE

Variabilitatea marcată a evoluției clinice și a simptomatologiei depresiei sugerează că acest sindrom poate apărea din etiologii eterogene. Această observație a motivat o literatură extinsă de studii care utilizează analize bazate pe date pentru a identifica subtipurile de depresie din profilurile de simptome comportamentale (de exemplu, a se vedea [7, 8, 24]. Cu toate acestea, există în prezent puține exemple de răspunsuri neuronale diferențiale în rândul subgrupurilor de depresie pacienții au definit a priori prin simptomele lor comportamentale (dar vezi (20, 21)). Creșterile și scăderile legate de depresie ale poftei de mâncare și ale greutății au fost mult timp codificate ca markeri de diagnostic antipodal în Manualul de diagnosticare și statistică (de exemplu, DSM-5). Cu toate acestea, în timp ce modificările poftei de mâncare au fost recunoscute de mult timp ca trăsături diagnostice comune ale depresiei și, mai recent, ca unele dintre cele mai discriminante simptome depresive în analizele latente de clasă a subtipurilor depresive (6-8), nu există date privind activitatea diferențială a creierului la subiecții deprimați prezentând apetit crescut față de scăderea apetitului. Studiul de față a investigat astfel dacă creșterea și scăderea apetitului legate de depresie sunt asociate cu activitate neuronală diferențială ca răspuns la stimulii alimentari.

În cadrul regiunilor implicate în răspunsurile neurotipice la stimulii alimentari (așa cum sunt definiți de regiunile sensibile la alimente, mapate la subiecții de control sănătoși), grupul de creștere a apetitului depresiv a prezentat răspunsuri mai mari la imaginile alimentare decât grupul de apetit-scădere deprimat din cortexul orbitofrontal stâng și bilateral insula. În alte zone, subiecții deprimați cu apetit crescut au prezentat, de asemenea, activitate crescută față de controalele sănătoase și subiecții deprimați cu apetit scăzut în striatul ventral, putamenul, palidul ventral și regiunile suplimentare ale cortexului orbitofrontal. În mod neașteptat, nu am observat diferențe în activitatea hemodinamică între subiecții deprimați-scăderea și subiecții de control sănătoși din aceste regiuni. Mai degrabă, grupul depresiv al scăderii poftei de mâncare a prezentat activitate redusă față de grupul depresiv al creșterii poftei de mâncare în insula bilaterală anterioară și mediană. Cele mai proeminente efecte au fost localizate bilateral în mijlocul insulei, unde grupul deprimat al apetitului-scăderea a prezentat o activitate semnificativ mai mică decât atât grupul de creștere a apetitului deprimat, cât și grupurile de control sănătoase, niciunul dintre aceștia nu diferind unul de altul.

Important, activitatea insulei medii dorsale nu a fost implicată doar în depresie cu pierderea poftei de mâncare. Comparativ cu celelalte două grupuri, subiecții deprimați cu apetit crescut au dedus faptul că alimentele prezentate în fotografii ar fi mai plăcute de consumat, iar activitatea ambelor insule medii dorsale stânga și dreaptă față de imaginile alimentare la subiecții apetitului crescut a fost corelată negativ cu aceste evaluări de plăcere a alimentelor (Figura 4). Această asociere negativă sugerează posibilitatea interesantă ca semnalele interoceptive despre starea corpului reprezentată de activitatea crescută a insulei medii să poată acționa ca o frână în anticiparea alimentelor la cei cu semnale de recompensă alimentară supraactivă (adică, grupul de apetit crescut deprimat in prezent studiez).

Descoperirile de aici sugerează că, dacă, datorită patologiei insulei, reprezentările interoceptive sunt aberante, un individ deprimat poate să nu facă predicții interoceptive adecvate despre consecințele homeostatice ale stimulilor întâlniți (de exemplu, vederea sau gustul alimentelor), rezultând în selectarea comportamentelor care nu mențin echilibrul homeostatic (adică fie mâncare crescută, fie scăzută). Aceste relatări ar prevedea astfel că pierderea poftei de mâncare legată de depresie rezultă din eșecul integrării semnalelor interoceptive viscerale aferente despre starea corpului cu indicii de hrană externe. În schimb, creșterea poftei de mâncare legată de depresie poate rezulta dintr-o neregulare a echilibrului dintre activitatea crescută a circuitului de recompensă (observată și în prezentul studiu) și inferențele interoceptive din insulă despre consecințele homeostatice ale alimentelor percepute.

O ipoteză implicită în această ipoteză de nereglementare recompensă-interocepție este ideea că una sau mai multe regiuni ale creierului integrează atât recompensa, cât și informațiile interoceptive. Pe baza concluziilor atât ale prezentului studiu, cât și ale cercetărilor anterioare, cortexul prefrontal medial ventral pare să fie un candidat bun. Ambele regiuni de semințe dorsale stânga și dreaptă au prezentat conectivitate funcțională la cortexul prefrontal medial ventral, care a fost corelată pozitiv cu plăcerea alimentară dedusă. Astfel, indivizii cu cea mai puternică conectivitate funcțională între cortexul prefrontal medial ventral și insula medie au avut tendința de a raporta că alimentele prezentate în fotografii ar fi mai plăcute de consumat, sugerând că activitatea integrată a celor două regiuni influențează judecățile alimentare. În plus, regiunea cortexului prefrontal medial ventral observată aici are o conectivitate anatomică puternică la striatul ventral (47) (care a prezentat, de asemenea, conectivitate funcțională a insulei medii, care a fost corelată cu ratingurile de plăcere) și a fost implicată în integrarea hedonică și non- informații hedonice în calculul valorii alimentare (48).

Aici raportăm nu numai primul studiu de neuroimagistică care examinează răspunsurile subiecților în prezent deprimați la stimulii alimentari, ci și primul care examinează activitatea diferențială a creierului la cei care raportează creșterea apetitului legată de depresie versus scăderi. Descoperirile noastre demonstrează că indicațiile alimentare determină o activitate potențată în circuitele de recompensă ale persoanelor a căror depresie este asociată cu creșterea poftei de mâncare. În schimb, indicii alimentare determină activitate atenuată în circuitele interoceptive ale indivizilor a căror depresie este asociată cu scăderea poftei de mâncare. Aceste diferențe în activitatea creierului față de indicii alimentare pot servi astfel ca biomarkeri fenotipici noi ai subgrupurilor depresive cu fiziopatologii distincte și pot ilumina calea către noi intervenții care vizează dezvoltarea obezității legate de depresie și a bolilor sale concomitente.