Blocarea căii descoperite recent reduce obezitatea și riscul de diabet la șoareci

grăsime

De Nicholas Weiler

  • Facebook
  • Stare de nervozitate
  • Reddit
  • E-mail
  • Imprimare

O echipă de cercetători condusă de oamenii de știință din UC San Francisco a identificat un comutator molecular capabil să transforme grăsimea albă nesănătoasă în grăsime maro sănătoasă, care arde energie la șoareci. Medicamentele care activează acest comutator au redus rapid factorii de risc pentru obezitate și diabet la șoarecii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi.

Rezultatele sugerează că medicamentele capabile să vizeze căi moleculare similare în celulele adipoase umane ar putea deveni într-o zi instrumente majore pentru combaterea epidemiilor mondiale în creștere de obezitate și diabet de tip 2, potrivit cercetătorului principal Shingo Kajimura, dr., Profesor asistent de celule și țesuturi biologie în Școala de Medicină Dentară a UCSF. El deține o întâlnire comună la Centrul de diabet al UCSF și Eli și Edythe Broad Center of Regeneration Medicine and Stem Cell Research.

Cercetarea apare oct. 29 în revista Cell Metabolism.

Toate mamiferele, inclusiv oamenii, au două tipuri de grăsimi cu funcții complet opuse: albul, care stochează energie și este legat de diabet și obezitate; și maro, care produce căldură prin arderea energiei și este asociat cu slăbiciunea. Bebelușii umani se nasc cu grăsime brună ca o apărare naturală împotriva frigului. Animalele care hibernează, cum ar fi urșii, acumulează depozite mari de grăsime brună din același motiv.

Mulți cercetători în materie de obezitate speră să valorifice capacitatea de ardere a energiei a grăsimilor brune pentru a ajuta pacienții să piardă în greutate: doar două uncii de substanțe pot arde până la 200 de calorii pe zi când temperatura scade. Dar medicamentele care activează pur și simplu grăsimile brune existente s-au dovedit ineficiente în studiile timpurii, deoarece majoritatea persoanelor obeze nu au o cantitate semnificativă de grăsime brună activă, a explicat Kajimura. Medicamentele timpurii au avut, de asemenea, efecte secundare cardiovasculare periculoase, care sunt deosebit de preocupante la pacienții obezi.

O proteină care spune grăsimilor albe caloriilor acumulate

Într-o descoperire majoră la începutul acestui an, grupul Kajimura a arătat pentru prima dată că grăsimea brună la omul adult constă în principal din așa-numita „grăsime bej”, care se poate transforma din alb în maro în condiții reci. Descoperirea a sugerat imediat o nouă abordare pentru tratarea obezității: îmbunătățirea depozitelor de bază ale oamenilor de grăsime brună arzătoare de energie, cunoscută sub numele de „rumenire” a grăsimii albe.

În noua lucrare, echipa Kajimura a colaborat cu laboratorul doctorului Yasushi Ishihama, de la Universitatea din Kyoto, Japonia, pentru a căuta diferențe în modul în care celulele grase albe și maronii răspund la frig folosind o tehnică numită fosfoproteomică. Au descoperit o proteină numită Casein Kinase 2 (CK2), care pare să fie responsabilă pentru prevenirea grăsimii albe de la arderea energiei pentru căldură în condiții de frig. Când cercetătorii au inhibat activitatea acestei molecule genetic sau farmacologic, celulele grase albe și-au luminat cuptoarele celulare, devenind arzătoare de calorii precum frații lor maro și bej.

„A fost destul de surprinzător”, a spus Kajimura. Aceasta proteina sa dovedit a fi comutatorul care regleaza daca celulele adipoase arde energie sau nu.

Activitatea CK2 este sporită și la șoarecii obezi, a descoperit echipa, sugerând o legătură între obezitate și pierderea grăsimii brune.

„Când hrănim șoareci cu alimente bogate în grăsimi, ceea ce înseamnă că mergem la McDonalds în fiecare zi, aceștia devin obezi și își pierd cea mai mare parte din grăsimea brună”, a spus autorul principal al studiului, Kosaku Shinoda, postdoctor în laboratorul Kajimura. „Credem că această moleculă ar putea fi o verigă importantă”.

Medicamentele care blochează CK2 stimulează metabolismul

Cercetătorii au testat două medicamente anti-CK2 pentru capacitatea lor de a stimula producția de noi grăsimi brune la șoareci: un nou blocant CK2 cu molecule mici numit silmitasertib (CX-4945), care este deja în studiile clinice ca tratament terapeutic pentru cancer; și un medicament oligonucleotidic antisens (ASO) de generație următoare mai precis dezvoltat în colaborare cu Isis Pharmaceuticals, care elimină CK2 prin blocarea instrucțiunilor de ARN pe care le folosesc celulele pentru ao produce.

Ambele medicamente reușesc să transforme cantități semnificative de grăsime albă și să crească semnificativ cantitatea de șoareci de energie arși atunci când cercetătorii au scăzut temperatura din locuința lor. De asemenea, medicamentele au redus semnificativ efectele negative ale unei diete bogate în grăsimi la șoareci, inclusiv reducerea creșterii în greutate și, spre surprinderea cercetătorilor, scăderea semnificativă a nivelului de glucoză din sânge și îmbunătățirea capacității de reacție la insulină.

„A fost foarte interesant pentru noi”, a spus Kajimura. In trecut, oamenii s-au concentrat asupra tuturor efectelor benefice ale grasimilor brune pentru tratarea obezitatii, dar aici am descoperit ca ar putea ajuta la reducerea riscului de diabet de tip 2, de asemenea.

Echipa a arătat, de asemenea, că inhibarea CK2 și condițiile de răcire se completează reciproc pentru a reduce dramatic obezitatea la șoareci. În mod normal, șoarecii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi timp de 45 de zile se balonează rapid la aproape 160% din greutatea lor inițială. Tratarea șoarecilor cu CK2-ASO sau adăpostirea acestora la 17 grade C (62,6 grade F) a împiedicat fiecare peste 25% din această creștere în greutate. Dar, în combinație, cele două tratamente au redus creșterea în greutate cu 40%.

Cercetătorii examinează acum dacă inhibitorii de CK2 pot reduce în mod eficient obezitatea și o pot preveni și dacă pot fi folosiți alături de medicamente de generația următoare care imită efectele frigului pentru a declanșa grăsimi brune pentru a arde energia la om.

Kajimura este plin de speranță, dar precaut cu privire la perspectivele utilizării acestor medicamente pentru tratarea obezității umane în viitorul apropiat. „Este interesant, dar mai avem multe de învățat despre mecanismele, specificul acțiunii și siguranța”, a spus el. „Deocamdată este timpul să stabilim știința în curs. Odată ce vom afla mai multe, orice altceva va cădea la locul său ”.

Autori suplimentari sunt Kana Ohyama; Yutaka Hasegawa, MD, dr.; Haemin Hong; Dr. Takashi Hosono; Louis Z. Sharp; și David W. Scheel de la UCSF; Hsin-Yi Chang, MD; Mayu Ogura; Ayaka Sato de la Universitatea Kyoto; și Mark Graham, dr., de la Isis Pharmaceuticals, Inc.

Graham este angajat și acționar al Isis Pharmaceuticals. Ceilalți autori nu declară interese financiare concurente.

Finanțare majoră pentru cercetare a fost asigurată de National Institutes of Health, UCSF Diabetes and Endocrinology Research Center, UCSF Liver Center, Pew Charitable Trust, Japan Science and Technology Agency, Larry L. Hillblom Foundation și Manpei Suzuki Fundația pentru diabet.

UC San Francisco (UCSF) este o universitate de vârf dedicată promovării sănătății la nivel mondial prin cercetări biomedicale avansate, educație la nivel de absolvent în științele vieții și profesii ale sănătății și excelență în îngrijirea pacienților. Acesta include școli absolvite de top din domeniul stomatologie, medicină, asistență medicală și farmacie, o divizie absolventă cu programe de renume național în științe de bază, biomedicale, translaționale și ale populației, precum și o întreprindere de cercetare biomedicală preeminentă și două spitale de top, UCSF Medical Center și UCSF Benioff Children's Hospital San Francisco.