Până în prezent, datele de siguranță ale inhibitorilor punctului de control imun la pacienții cu o boală autoimună de bază sunt rare. Doar rapoartele de caz ale pacienților sunt disponibile cu rezultate diferite.

colită

Ce adaugă acest studiu?

Acest raport oferă informații despre utilizarea inhibitorilor punctelor de control imune în practica clinică din lumea reală, de exemplu la pacienții cu tulburări autoimune. Deși pacientul nostru a prezentat o colită imuno-legată de gradul 4, a fost observat un răspuns complet după două perfuzii de ipilimumab.

Cum ar putea avea acest impact asupra practicii clinice?

Bolile autoimune nu pot fi o contraindicație absolută pentru inhibitorii punctelor de control imun la acei pacienți care pot beneficia de acestea. Fiecare pacient trebuie evaluat individual în funcție de opțiunile terapeutice disponibile și de starea stării autoimune de bază.

Introducere

Ipilimumab, un anticorp pe deplin uman împotriva CTLA-4 (antigenul citotoxic al limfocitelor T 4), este un inhibitor al receptorilor de control imunitar aprobat pentru tratamentul melanomului metastatic. Ca urmare a mecanismului său de acțiune și a activării ulterioare a sistemului imunitar, ipilimumab este asociat cu evenimente adverse legate de imunitate (irAE), fiind dermatita și colita cele mai frecvent raportate.1 Studiile clinice cu ipilimumab și alți inhibitori ai punctului de control imun au avut a exclus pacienții cu boli autoimune subiacente din cauza îngrijorării activării sistemului imunitar și a posibilității de inducere sau exacerbare a bolii și chiar a dezvoltării efectelor secundare adverse legate de ipilimumab.

Fibrocolonoscopia efectuată în octombrie 2014 a arătat ulcere multiple pe mucoasa colonică.

Scanarea computerizată arată un răspuns radiologic complet. (A) a fost luat la 2 septembrie 2014 și (B) a fost luat la 12 săptămâni după prima doză de ipilimumab, la 5 noiembrie 2014.

Examinări cutanate anterioare și în săptămâna 12 după inițierea ipilimumab. Putem observa regresia în numărul și dimensiunea multiplelor metastaze cutanate pe membrul stâng și mai puțină umflare.

Raportăm cazul unui pacient cu un melanom metastatic mutant BRAF și cu antecedente medicale de poliartrită reumatoidă (RA). Ipilimumab a indus un răspuns complet, fără exacerbarea RA, dar pacientul a dezvoltat o colită cu diaree care pune viața în pericol.

Raport de caz

O femeie de 51 de ani a prezentat în august 2010 dureri și umflături ale articulațiilor mici ale mâinilor și picioarelor și rigiditate matinală. Testele de sânge au arătat reactanți cu fază acută crescută, un factor reumatoid negativ și un anticorp peptidic citrullinat anticiclic extrem de pozitiv. A fost diagnosticată cu RA seropozitivă. A început tratamentul cu prednison cu doze mici (10 mg/zi) și metotrexat, cu o creștere rapidă la 20 mg pe cale orală de metotrexat o dată pe săptămână. Pacientul a persistat cu activitate crescută a bolii și 8 luni mai târziu a fost inițiată terapia biologică cu rituximab (un anticorp monoclonal anti-CD20). Pacientul a prezentat un răspuns bun la rituximab (cicluri de 2 doze de 1000 mg separate prin 2 săptămâni, la fiecare 6 luni), obținând o remisie clinică susținută din aprilie 2012.

Aproape simultan cu diagnosticul de RA, a fost diagnosticată cu un melanom cu răspândire superficială pe membrul inferior stâng, Breslow 1,57 mm, nivel IV Clark, în iulie 2010. A suferit o intervenție chirurgicală extinsă largă și disecție selectivă a ganglionului santinelă cu dovezi de micrometastaze în doi ganglioni limfatici biopsiati. Limfadenectomia inghinală stângă a fost indicată cu dovezi ale unui total de cinci noduri afectate (AJCC stadiul IIIA, pT2aN2a). Interferonul α a fost discutat, dar a fost în cele din urmă exclus ca opțiune adjuvantă din cauza RA subiacentă. Pacientul a continuat urmărirea clinică. Doi ani mai târziu, ea a experimentat mai multe recidive locoregionale non-chirurgicale la nivelul membrului inferior stâng. Aceste metastaze cutanate au fost tratate inițial cu imiquimod subiect. După 3 luni, a inițiat interleukina-2 intralezională (9 milioane de unități internaționale (MIU) săptămânal) din cauza nodulilor progresivi ai pielii, până în ianuarie 2013, când au apărut metastaze cutanate multiple care implică majoritatea membrului inferior stâng. Ulterior, a suferit o perfuzie hipertermică izolată a piciorului stâng cu melfalan (100 mg, 41 ° C) și factor de necroză tumorală (TNF) (2 mg) fără niciun beneficiu.

Deoarece analiza moleculară a demonstrat o mutație BRAF V600, ea a început tratamentul sistemic cu vemurafenib (960 mg pe cale orală de două ori pe zi) plus cobimetinib/placebo (60 mg o dată pe zi timp de 21 de zile, urmat de 7 zile libere) în contextul unui studiu clinic din septembrie 2013. S-a obținut un răspuns parțial radiologic. Nouă luni mai târziu, terapia cu inhibitori BRAF a fost oprită din cauza progresiei bolii cu apariția metastazelor hepatice prin scanare CT.

Au fost luate în considerare opțiunile limitate de tratament și controlul simptomatic adecvat al RA, fără a fi nevoie de tratament în cursul anului precedent (adică rituximabul a fost reținut din cauza remisiunii persistente a bolii). După luarea în considerare a riscurilor potențiale legate de tulburarea autoimună subiacentă sau dezvoltarea de irAE severe ipilimumab (3 mg/kg la fiecare 3 săptămâni, planificat pentru un total de 4 doze) a fost inițiat pe 3 octombrie.

La 25 octombrie 2014, pacientul a fost internat în spital după două doze de ipilimumab din cauza diareei de gradul 4 și a șocului hipovolemic din cauza pierderilor gastro-intestinale. Ea a început tratamentul cu metilprednisolon 1 mg/kg IV (intravenos), piperacilină empirică/tazobactam și înlocuirea lichidului parenteral fără îmbunătățirea diareei de gradul 3. O colonoscopie completă a arătat mucoasa eritematoasă, pierderea tiparului vascular normal și ulcere multiple (figura 1). Culturile microbiologice de sânge și scaun și detectarea toxinei Clostridium difficile au fost negative. Infecția cu citomegalovirus a fost, de asemenea, exclusă în biopsia colonului. Datorită lipsei de răspuns la steroizi, a fost inițiat tratamentul cu infliximab (5 mg/kg IV). După 7 zile de diaree ameliorată, pacientul a tolerat dieta orală și a fost în cele din urmă externat 1 lună mai târziu, cu reducerea prednisonului oral 1 mg/kg. Nu s-a observat nici o reactivare a RA, în ciuda terapiilor imunosupresoare care vizează controlul irAE descris.

În timpul internării, o scanare CT efectuată în săptămâna 12 post-ipilimumab a arătat un răspuns complet al bolii hepatice metastatice (figura 2). Mai mult, o examinare a pielii a relevat leziuni plate cu pigment albastru pe membrul stâng (figura 3) care au fost biopsiate, confirmând o regresie completă a melanomului cu prezența melanofagelor în derm.

La două săptămâni după externare, pacientul a fost readmis cu o exacerbare a simptomelor colitei, cu diaree de gradul 3, când era încă în tratament cu prednison oral 30 mg pe zi. S-a inițiat imediat metilprednisolon (1 mg/kg/zi IV). Culturile repetate de scaun au fost negative pentru creșterea bacteriană și testul de toxină pentru C. difficile a fost pozitiv. De asemenea, a început tratamentul cu vancomicină orală (250 mg la fiecare 6 ore) cu rezolvarea parțială a simptomelor. După negarea toxinei cu cel puțin două teste de confirmare, a fost administrată o a doua doză de infliximab 5 mg/kg cu ameliorarea treptată a diareei. În timpul spitalizării, o a doua colonoscopie a sugerat colita cronică mediată de ipilimumab cu numeroase celule T infiltrante. Pacientul a continuat tratamentul cu steroizi conici orali și a fost externat în cele din urmă la 3 săptămâni după a doua admitere.

Până în iunie 2015, după 9 luni de la prima doză de ipilimumab, pacientul rămâne cu un răspuns complet, menținând o stare de performanță ECOG de 0, iar RA rămâne în remisie clinică.

Discuţie

Prezentăm cazul unui pacient cu o boală autoimună și melanom metastatic BRAF-mutant, care a obținut un răspuns remarcabil cu ipilimumab fără reactivarea RA, deși a prezentat o enterocolită imun-mediată care pune viața în pericol. După progresul pe mai multe terapii, inclusiv inhibitori BRAF, am luat în considerare și am discutat pe larg cu pacientul administrarea ipilimumab din cauza lipsei de alternative și a terapiilor eficiente la acel moment și a stabilității activității clinice a RA ei.

Rolul CTLA-4 în evaziunea celulelor tumorale din sistemul imunitar a fost condus cu atenție. CTLA-4 este un coreceptor de suprafață celulară puternic asociat cu atenuarea activării celulelor T și este o componentă esențială a sistemelor de reglementare implicate în toleranța imunitară periferică. Mai mult, celulele T s-au dovedit a avea un rol relevant în RA. Legarea CTLA-4 la CD80/CD86 oferă un semnal de control care suprimă activarea continuă a celulelor T. Pe baza acestui rațional a fost dezvoltat un CTLA4-Ig, abatacept, pentru tratamentul RA. Eficacitatea și siguranța sa au fost demonstrate în mai multe studii și este aprobată în prezent pentru tratamentul RA moderată până la severă după eșecul metotrexatului sau a altor medicamente antireumatice care modifică boala, inclusiv anti-TNF.2

Bolile autoimune afectează aproximativ 5% din populație. Studiile clinice care implică imunoterapii pentru tratamentul cancerului sunt excluse în mod sistematic pacienții cu aceste tulburări, deoarece medicamentele care vizează molecule care afectează mecanismele de autotoleranță ar putea duce la dezvoltarea simptomelor bolii autoimune. Cu toate acestea, progresele în imunobiologie au presupus încorporarea imunoterapiilor, cum ar fi anticorpii anti-CTLA4 și anti-PD1, în activitatea zilnică a oncologilor într-un tip larg de tipuri de cancer și experiența în managementul și procesul de luare a deciziilor pentru pacienții cu boli autoimune. îi lipsește. Cazul prezentat aici arată cum acești pacienți pot beneficia de tratamente imunooncologice fără a agrava boala autoimună de bază.

Din câte știm, sunt disponibile doar rapoarte de caz ale pacienților afectați de tulburări autoimune. Aceste boli autoimune cuprind RA (un caz), scleroza multiplă (un caz), colita ulcerativă (UC) (două cazuri) și boala Behcet (un caz). 3-5 Deși majoritatea acestor pacienți păreau să beneficieze de imunoterapii, numai în unul dintre cazurile raportate, autorii au descris o colită severă refractară la steroizi la un pacient cu UC, fiind incapabilă să facă distincția între o agravare a UC sau un irAE. În cazul RA, pacientul a menținut tratamentul cu metotrexat săptămânal 15 mg și doză mică de prednison prin cursul ipilimumab și nu a experimentat nici o reactivare a bolii (doar o ușoară creștere a durerii bilaterale la genunchi, care a fost în concordanță cu osteoartroza cunoscută, mai degrabă decât cu RA și a fost efectiv tratat cu celecoxib). Cu toate acestea, pacientul nostru a prezentat enterocolită de înaltă calitate fără a se agrava RA. Deși efectele adverse gastrointestinale, cum ar fi diareea și colita, sunt printre cele mai frecvente irAE descrise în literatura de specialitate pentru ipilimumab și acest eveniment poate fi complet independent de diagnosticul de bază al RA, nu putem exclude o predispoziție bazată pe imunitate.

Până când studiile specifice și imunobiologia cancerului și a bolilor autoimune aruncă lumină asupra rolului inhibitorilor punctului de control imunitar în ambele situații, clinicienii ar trebui să fie precauți. Între timp, ar trebui luată în considerare experiența clinică a cazurilor individuale, iar bolile autoimune nu pot fi considerate o contraindicație absolută, ci o afecțiune specială în care riscurile și beneficiile trebuie evaluate cu atenție.