Departamentul de Medicină (H7), Institutul Karolinska, Spitalul Universitar Karolinska, Stockholm, Suedia

adipoase

P.A., A.K. și M.R. a contribuit în mod egal la lucrare. Căutați mai multe lucrări ale acestui autor

Departamentul de Medicină (H7), Institutul Karolinska, Spitalul Universitar Karolinska, Stockholm, Suedia

P.A., A.K. și M.R. a contribuit în mod egal la lucrare. Căutați mai multe lucrări ale acestui autor

NovaTarg Therapeutics Inc, Research Triangle Park, Carolina de Nord

Departamentul de Medicină (H7), Institutul Karolinska, Spitalul Universitar Karolinska, Stockholm, Suedia

NovaTarg Therapeutics Inc, Research Triangle Park, Carolina de Nord

Departamentul de Medicină (H7), Institutul Karolinska, Spitalul Universitar Karolinska, Stockholm, Suedia

P.A., A.K. și M.R. a contribuit în mod egal la muncă.

Corespondenţă

MD Mikael Rydén, Spitalul Universitar Karolinska, Huddinge, 141 86 Stockholm, Suedia.

Departamentul de Medicină (H7), Institutul Karolinska, Spitalul Universitar Karolinska, Stockholm, Suedia

P.A., A.K. și M.R. a contribuit în mod egal la lucrare. Căutați mai multe lucrări ale acestui autor

Departamentul de Medicină (H7), Institutul Karolinska, Spitalul Universitar Karolinska, Stockholm, Suedia

P.A., A.K. și M.R. a contribuit în mod egal la lucrare. Căutați mai multe lucrări ale acestui autor

NovaTarg Therapeutics Inc, Research Triangle Park, Carolina de Nord

Departamentul de Medicină (H7), Institutul Karolinska, Spitalul Universitar Karolinska, Stockholm, Suedia

NovaTarg Therapeutics Inc, Research Triangle Park, Carolina de Nord

Departamentul de Medicină (H7), Institutul Karolinska, Spitalul Universitar Karolinska, Stockholm, Suedia

P.A., A.K. și M.R. a contribuit în mod egal la muncă.

Corespondenţă

MD Mikael Rydén, Spitalul Universitar Karolinska, Huddinge, 141 86 Stockholm, Suedia.

Autentificare instituțională
Conectați-vă la Biblioteca online Wiley

Dacă ați obținut anterior acces cu contul dvs. personal, vă rugăm să vă autentificați.

Achiziționați acces instant
  • Vizualizați articolul PDF și toate suplimentele și cifrele asociate pentru o perioadă de 48 de ore.
  • Articolul nu poate fi tipărit.
  • Articolul nu poate fi descărcat.
  • Articolul nu poate fi redistribuit.
  • Vizualizare nelimitată a articolului PDF și a suplimentelor și cifrelor asociate.
  • Articolul nu poate fi tipărit.
  • Articolul nu poate fi descărcat.
  • Articolul nu poate fi redistribuit.
  • Vizualizare nelimitată a articolului/capitolului PDF și a suplimentelor și cifrelor asociate.
  • Articolul/capitolul poate fi tipărit.
  • Articolul/capitolul poate fi descărcat.
  • Articolul/capitolul nu poate fi redistribuit.

Abstract

Pentru a examina transportorii de membrană celulară implicați în medierea efectului antilipolitic al biguanidelor în celulele adipoase umane.

Materiale și metode

Expresia genică a transportorilor de biguanide a fost cartografiată în țesutul adipos subcutanat uman și în adipocite înainte și după diferențiere. Cele exprimate în celulele grase mature au fost doborâte de interferența ARN (ARNi) și au fost examinate efectele antilipolitice ale metforminei și două biguanide noi, foarte puternice, NT1014 și NT1044.

Rezultate

Analiza afinității transportorului biguanidelor în celulele HEK293 care supraexprimă transportorii individuali a arătat că NT1014 și NT1044 au o afinitate de> 10 ori mai mare decât metformina. Studiile la animale au arătat că NT1014 a fost> de 5 ori mai puternic decât metformina în scăderea glucozei plasmatice la șoareci. În celulele adipoase umane, noile biguanide au prezentat activarea proteinei kinazei activată cu AMP mai mare și eficacitate antilipolitică decât metformina. Cinci transportoare, transportor de cationi organici (OCT) 1SLC22A1), transportor de cationi organici roman tip 1 (OCTN1; SLC22A4), OCT3 (SLC22A3), transportor de monoamină cu membrană plasmatică (PMAT; SLC29A4) și transportor de extrudare multidrog și toxină (MATE1; SLC47A1), au fost detectabile în celulele adipoase, dar numai OCT3, PMAT și MATE1 au crescut în timpul adipogenezei in vitro și au fost îmbogățite în celulele adipoase comparativ cu alte tipuri de celule adipoase. Knockdown-ul genei de către ARNi a arătat că reducerea MATE1 și PMAT atenuează efectul antilipolitic al metforminei, dar numai knockdown-ul PMAT a scăzut efectul tuturor celor trei biguanide.

Concluzii

În timp ce celulele adipoase umane exprimă în principal trei transportori de biguanide, datele noastre sugerează că PMAT este ținta principală pentru dezvoltarea biguanidelor antilipolitice specifice celulelor adipoase cu sensibilitate și potență ridicate.

Figura S1. Teste de toleranță la glucoză la șoareci. Șoarecilor li s-a administrat vehiculul sau compușii indicați, urmate de teste de toleranță la glucoză. A, P - glucoza a fost măsurată la momentele indicate. B, Zona sub curba (ASC) a panoului A. † = Diferență semnificativăP