De la Departamentul de Medicină, Universitatea din California, San Francisco (R.C.M.)

Institutul de fiziologie al Academiei cehe de științe, Praga (M.P., J.Š.)

Institutul de fiziologie al Academiei cehe de științe, Praga (M.P., J.Š.)

Departamentul de Fiziologie, Colegiul de Medicină Osteopatică, Universitatea de Stat din Michigan, East Lansing (S.E.D.)

Corespondență cu Theodore W. Kurtz, Departamentul de Medicină de Laborator, Universitatea din California, 185 Berry St, Suite 290, San Francisco, CA 94107. E-mail

Departamentul de Medicină de Laborator, Universitatea din California, San Francisco (T.W.K.).

Abstract

Introducere

Recent, s-a propus că cantitatea de azotat anorganic prezent în mod natural în dietele bogate în legume cu frunze verzi și rădăcini poate fi un factor important care contribuie la efectele antihipertensive ale dietei Abordări dietetice pentru a opri hipertensiunea (DASH). 1-6 Efectele de scădere a tensiunii arteriale ale nitraților anorganici suplimentari și ale produselor vegetale bogate în nitrați, cum ar fi sucul de sfeclă roșie, au fost discutate și studiate pe scară largă. 2-4,7-11 De exemplu, în studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo la subiecți hipertensivi, Kapil și colab. 11 au constatat că administrarea acută și cronică a sucului de sfeclă roșie a redus semnificativ presiunea arterială sistolică și diastolică, în timp ce epuizarea nitraților sucul de sfeclă roșie nu. Un amplu corp de cercetări a demonstrat că azotatul dietetic poate fi transformat endogen în puternicul vasodilatator NO și, pe baza muncii multor experți în domeniu, se crede că efectele benefice ale azotatului dietetic suplimentar asupra tensiunii arteriale sunt mediate în mare măsură de crește activitatea NO. 7.10 Este important de menționat, totuși, că mecanismele care mediază tensiunea arterială - efectele scăderii nitratului alimentar sunt supuse unor investigații în curs de desfășurare.

În studiul DASH-Sodiu, efectul presor al creșterii aportului de sare cu 100 mmol/zi a fost substanțial mai scăzut la subiecții care consumă dieta DASH decât la subiecții care consumă o dietă de control în stil american. 12 Acest lucru ridică întrebarea: este cantitatea de nitrați suplimentari furnizată de dieta originală a studiului DASH suficientă pentru a explica în mare măsură capacitatea substanțială a acelei diete de a proteja împotriva creșterilor induse de sare a tensiunii arteriale? Conform unei analize realizate de Keller și colab., 6 dieta inițială a studiului DASH a crescut aportul de nitrați cu ± 1 mmol/zi peste nivelul de nitrați furnizat de o dietă tipică în stil american. Ar fi remarcabil și semnificativ din punct de vedere medical dacă o creștere de 1 mmol/zi a aportului alimentar al unui singur electrolit ar putea proteja în mod substanțial împotriva efectelor de presiune ale unei creșteri ≥100-mmol/zi a aportului de sare.

Studiile efectuate de Carlström și colab. 13 indică faptul că, într-un model indus chirurgical de sensibilitate la sare (șobolani Sprague Dawley nefrectomizați unilateral), un raport molar de azotat alimentar adăugat la sare adăugată de:1: 35 poate proteja împotriva efectelor hipertensinogene ale unui conținut ridicat de sare dietă. Cu toate acestea, nu se știe dacă rezistența semnificativă la efectele presorului unei diete bogate în sare poate fi conferită de raportul mult mai mic de azot adăugat la sare adăugată, așa cum este utilizat în studiul DASH-Sodium (≈1: 100) sau chiar mai mic. De asemenea, nu se știe dacă nitratul suplimentar poate proteja împotriva inițierii hipertensiunii induse de sare în formele spontane de sensibilitate la sare. Dacă da, acest lucru ar sugera noi abordări pentru reducerea riscului de hipertensiune arterială indusă de sare, care nu depind de modificări majore ale obiceiurilor alimentare, creșteri mari ale aportului de nitrați sau scăderi substanțiale ale conținutului de sare alimentară. În consecință, în cel mai larg studiat model de sensibilitate spontană la sare, șobolanul sensibil la sare Dahl, am investigat dacă efectele presorului unei creșteri mari a aportului de sare pot fi atenuate substanțial de o creștere relativ mică a aportului de nitrați.

Metode

Datele care susțin concluziile acestui studiu sunt disponibile în articol și în Suplimentul său de date numai online și de la autorul corespunzător, la cererea corespunzătoare.

Model animal

Șobolani masculi Dahl sensibili la sânge consangvinizați au fost obținuți ca înțărcați dintr-o colonie întreținută la Institutul de fiziologie al Academiei Cehe de Științe din Praga, Republica Cehă, care a fost inițial înființată cu perechi de reproducere de șobolani Dahl SS/Jr consangvinizați, cu amabilitatea Prof. John P. Rapp (denumit în continuare șobolani Dahl SS). Experimentele au fost efectuate în conformitate cu Legea privind protecția animalelor din Republica Cehă, Ghidul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator (ediția a opta) a Consiliului Național de Cercetare al SUA și au fost aprobate de Comitetul de etică al Institutului de fiziologie, Academia de Științe din Republica Cehă, Praga.

O discuție detaliată a proiectului studiului și a metodelor utilizate este disponibilă în Suplimentul de date numai online.

Analize statistice

figura 1. Efectele azotatului de sodiu suplimentar sau ale sfeclei roșii asupra creșterilor induse de sare ale tensiunii arteriale (TA). A, Cursul în timp al mediilor de 24 de ore ale presiunii arteriale sistolice. B, Cursul în timp al mediilor de 24 de ore ale presiunii arteriale diastolice. C, Modificări medii ale presiunii arteriale sistolice induse de încărcarea sării. D, Modificări medii ale presiunii arteriale diastolice induse de încărcarea sării. Modificările induse de sare ale presiunii arteriale au fost determinate prin scăderea rezultatelor medii din ultimele 3 zile în dieta cu conținut scăzut de sare din rezultatele medii din ultimele 3 zile în dieta bogată în sare. Analiza statistică a modificărilor induse de sare în TA a fost efectuată de ANOVA cu testarea Holm-Sidak pentru ajustarea pentru comparații multiple față de grupul de control. * Ajustat P

mici

Figura 2. Modificări ale mediilor de 24 de ore pentru presiunea arterială medie și ritmul cardiac induse de încărcarea sării. Top, Modificări ale presiunii arteriale medii induse de încărcarea sării. Fund, Modificări ale ritmului cardiac induse de încărcarea sării. Modificările induse de sare ale presiunii arteriale medii și ale ritmului cardiac au fost determinate prin scăderea rezultatelor medii din ultimele 3 zile din dieta cu conținut scăzut de sare din rezultatele medii din ultimele 3 zile din dieta bogată în sare. Semnificația statistică a fost determinată de ANOVA cu testarea Holm-Sidak pentru a se adapta pentru comparații multiple. Modificările induse de sare ale presiunii arteriale medii au fost de 15,7 ± 1,9 mm Hg în grupul martor, 9,5 ± 2,1 mm Hg în grupul azotat de sodiu și 7,6 ± 1,5 mm Hg în grupul sfeclă roșie. * Ajustat P

La șobolanii martor (fără tratament cu azotat de sodiu sau sfeclă roșie), încărcarea sării a indus mici reduceri ale ritmului cardiac mediate probabil de răspunsurile baroreflexului arterial la creșterile substanțiale ale tensiunii arteriale induse de sare. Mai exact, la șobolanii martor, scăderea indusă de sare a ritmului cardiac, -21 ± 4 bpm, a fost semnificativ mai mare decât la șobolanii tratați cu azotat de sodiu, -1 ± 5 bpm și la șobolanii tratați cu sfeclă roșie, -4 ± 5 Bpm (ambele P

Figura 3. Aporturile de sodiu și greutățile corporale înainte și după încărcarea sării. Top, Aporturile zilnice de sodiu au fost aproape identice în toate grupurile de-a lungul încărcării cu sare. Fund, Greutățile corporale înainte și după încărcarea sării au fost similare în rândul grupurilor. Tensiunea arterială mai mare la șobolanii martori încărcați cu sare nu a fost asociată cu un aport mai mare de sodiu sau cu o greutate corporală mai mare la șobolanii martori încărcați cu sare.

Pentru a testa efectele suplimentării cu azotat de sodiu asupra echilibrului de sodiu, am efectuat un studiu metabolic separat în care șobolanii tratați cu sare plus azotat de sodiu au fost comparați cu șobolanii tratați numai cu sare. Cantitatea de sodiu reținută de șobolanii cărora li s-a administrat sare plus nitrat de sodiu a fost semnificativ mai mare decât cea reținută de șobolanii cărora li s-a administrat sare singură (Figura S1 din Suplimentul de date numai online). Această observație sugerează că capacitatea nitraților de a atenua creșterea tensiunii arteriale indusă de sare nu necesită atenuarea creșterilor induse de sare a echilibrului de sodiu. Așa cum era de așteptat, excreția urinară de azotat a fost mai mare la șobolanii tratați cu azotat de sodiu și clorură de sodiu decât șobolanii martor tratați numai cu clorură de sodiu (Metode din Suplimentul de date numai online).

Discuţie

În cel mai larg studiat model animal de sensibilitate spontană la sare, am constatat că suplimentul de azotat de sodiu alimentar conferă o protecție semnificativă și substanțială împotriva efectelor presorului consumului crescut de sare atunci când raportul molar de azotat adăugat la sare adăugată este de numai ≈1: 170 Mai mult, furnizarea unui raport molar scăzut de azotat adăugat la sare adăugată de ≈1: 110 prin suplimentarea dietei cu sfeclă roșie și o cantitate mare de sare a conferit, de asemenea, o protecție semnificativă și substanțială împotriva creșterii induse de sare a tensiunii arteriale. Tratamentul cu sfeclă roșie a redus efectul încărcării de sare asupra presiunii arteriale medii cu 60%. Din câte știm, nu a fost identificat niciun alt ingredient alimentar care să ofere acest grad de protecție împotriva creșterii induse de sare a tensiunii arteriale atunci când este adăugat în dietă în cantități molare atât de scăzute față de cel al sării adăugate. Descoperirile prezente sugerează că cantitatea mai mare de nitrați furnizată în dieta originală DASH (~ 160 mg/zi) 6 comparativ cu cea furnizată într-o dietă tipică în stil american (~ 100 mg/zi), 14 o diferență de doar 1 mmol/zi, poate fi suficient pentru a ține seama în mod substanțial de capacitatea dietei DASH de a proteja împotriva efectelor presorului unei creșteri de 100 mmol a aportului de sare (de la 50 la 150 mmol/zi). 12

Pentru a pune în perspectivă constatările actuale, este instructiv să luăm în considerare capacitatea suplimentară de potasiu alimentar de a proteja împotriva efectelor presoare ale încărcării cu sare. În studiile clasice efectuate pe șobolani sensibili la sare> în urmă cu 40 de ani, Dahl și colab. 15 au constatat că un raport molar de potasiu adăugat în dietă adăugat de sare alimentară de ≈1: 1 a fost necesar pentru ca potasiul suplimentar să protejeze puternic împotriva efectelor creștere mare a aportului de sare. În studiul de față, am constatat că un raport molar mult mai scăzut de adaos de nitrat dietetic la sare alimentară adăugată în intervalul:1: 170 la 1: 110 oferă o protecție substanțială împotriva efectelor presorului unei creșteri mari a aportului de sare. Aceste constatări sugerează că, pe bază molară sau pe bază de greutate, azotatul din dietă poate fi cu aproximativ 100 de ori mai puternic decât potasiul din dietă în ceea ce privește asigurarea unei protecții substanțiale împotriva efectelor presorilor ale creșterii aportului de sare.

Prevenirea versus inversarea hipertensiunii

Limitări

Prezentele studii au investigat dacă un raport molar scăzut de nitrat alimentar adăugat la sare alimentară adăugată protejează împotriva efectelor presoare ale încărcării de sare pe termen scurt și nu a implicat testarea cu încărcare de sare pe termen lung. Cu toate acestea, studiile realizate de Carlström și colab 13 și Chen și colab 44 indică faptul că protecția prin azotat suplimentar sau arginină împotriva efectelor presorului încărcării de sare pe termen scurt este predictivă pentru protecția acestor agenți împotriva efectelor presorului încărcării pe termen lung a sării. În plus, studiile actuale s-au concentrat asupra testării efectelor antihipertensive ale unui raport scăzut de azotat adăugat la sare adăugată și nu au investigat efectele altor raporturi de azotat adăugat la sare. În studiile viitoare, ar fi de interes să se testeze efectele raporturilor suplimentare de azotat pe sare asupra modificărilor induse de sare ale tensiunii arteriale într-o varietate de modele animale de sensibilitate la sare și la oamenii sensibili la sare. Deși extrapolarea descoperirilor în modele animale la oameni ar trebui întotdeauna făcută cu precauție, trebuie remarcat faptul că șobolanul Dahl SS este considerat a fi un model excelent de sensibilitate la sare umană și prezintă răspunsuri la tensiunea arterială la intervențiile dietetice în concordanță cu observațiile făcute în studii. 15.45–47

Perspective și concluzii

În ultimele decenii, autoritățile medicale și guvernamentale din întreaga lume au solicitat eforturi extinse pentru a reduce aportul de sare la nivel de populație, cu speranța că astfel de eforturi ar reduce riscul de hipertensiune arterială indusă de sare și de boli cardiovasculare conexe. 50-54 În majoritatea țărilor, totuși, consumul mediu de sare a rămas cu mult peste obiectivele recomandate și, în unele subgrupuri de populație (de exemplu, subiecți hipertensivi în Statele Unite), consumul de sare pare să fi crescut. 43,53,55,56 În plus, oamenii de știință proeminenți continuă să pună întrebări cu privire la înțelepciunea încercărilor de a reduce aportul de sare în populația în ansamblu. 57–62 Astfel, noile abordări pentru reducerea riscului de hipertensiune indusă de sare prezintă un interes medical și științific considerabil.

Surse de finanțare

Acest studiu a fost susținut de Centrul Național pentru Resurse de Cercetare, M0 RR-00079, US Public Health Service; Institutele Naționale de Sănătate/Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui acordă RO1-HL64230; Premiul Praemium Academiae al Academiei Cehe de Științe pentru M. Pravenec; și cadouri de la Saw Island Foundation, Antel Foundation și Maier Family Foundation.