Cabergolina este un agonist al dopaminei nonergot care poate fi administrat o dată sau de două ori pe săptămână și are mai puține efecte secundare decât bromocriptina.27

generală

Termeni asociați:

  • Agoniștii dopaminei
  • Dopamin Agonist
  • Pergolida
  • Prolactina
  • Bromocriptina
  • Prolactinom
  • Agonist
  • Dopamina
  • L-DOPA
  • Boala Parkinson

Descărcați în format PDF

Despre această pagină

Cabergoline

Informatii generale

Cabergolina este un derivat al ergolinei care a fost utilizat la pacienții cu hiperprolactinemie [1], dar este utilizat acum la pacienții cu boala Parkinson. Reacțiile adverse includ greață, hipotensiune, cefalee, dureri gastrice, amețeli și slăbiciune, care de regulă se rezolvă în timp.

Este aproape universal acceptat faptul că agoniștii receptorilor de dopamină cu acțiune directă au o eficacitate mai mică decât levodopa, deși motivele nu sunt clare. Neurologii din Londra au încercat să pună la îndoială această ipoteză utilizând cabergolină (n = 11) și pergolidă (n = 7) la doze considerabil mai mari decât cele recomandate [2]. Dozele medii reale au fost de 8,8 și 9,4 mg/zi, comparativ cu maximele recomandate de 6 și respectiv 5 mg/zi. Dozele mari au fost tolerate de pacienți timp de 2,3-2,5 ani; singurele efecte adverse raportate au fost discineziile ușoare (n = 7), edemul gleznei (n = 3) și halucinațiile (n = 1). Autorii au ajuns la concluzia că fereastra terapeutică pentru aceste medicamente este aparent mult mai mare decât se acceptă în general și că se pot administra doze mai mari în condiții de siguranță cu o eficacitate potențial îmbunătățită.

Neuroendocrinologie clinică

S.J.C.M.M. Neggers, A.J. van der Lely, în Handbook of Clinical Neurology, 2014

Eficacitate

Cabergolina pare a fi superioară bromocriptinei în scăderea nivelului seric al prolactinei (Verhelst și colab., 1999). Se poate aștepta normalizarea nivelurilor de prolactină cu o rată de eficacitate de 80-90%. O rată de eficacitate mai mare> 95% a fost observată la pacienții tratați cu doze mari de cabergolină, până la 12 mg pe săptămână (Ono și colab., 2008).

Chinagolida are mai mult sau mai puțin aceeași eficacitate ca și cabergolina, deși câteva studii sugerează superioritatea cabergolinei (Barlier și Jaquet, 2006). Marele avantaj este natura nonergotică a medicamentului. Acest lucru ar implica absența riscului crescut raportat de dezvoltare a bolilor cardiace valvulare, care poate fi observat în timpul tratamentului cu doze mari de derivat de ergot.

Terapie pentru acromegalie ☆

Cabergolină și terapie combinată pegvisomantă

Terapia combinată Cabergoline - pegvisomant a fost utilizată pentru a trata pacienții la care monoterapia cu Cabergoline nu a reușit să atingă niveluri serice adecvate de GH/IGF-I, dar sunt disponibile puține date. Într-un studiu transversal observațional retrospectiv pe 14 pacienți cu acromegalie care se aflau în monoterapie pegvisomantă pentru rezistență parțială la SA, nivelul IGF-I a fost normal la patru pacienți (28%) la 18 luni după adjunctia cu cabergolină (Bernabeu și colab., 2013 ).), dar toți pacienții al căror nivel seric de IGF-I normalizat până la sfârșitul studiului au primit radioterapie. Un răspuns mai bun la terapia combinată a fost asociat cu un nivel de bază inferior IGF-I, un nivel mai ridicat de PRL, sex feminin și greutate corporală mai mică (Bernabeu și colab., 2013). Într-un studiu prospectiv pe 24 de pacienți acromegalici, Higham și colab. a constatat că combinația cabergolină - pegvisomantă a fost mai eficientă decât oricare dintre medicamentele folosite singure (Higham și colab., 2012). Astfel, adăugarea cabergolinei poate fi de interes atunci când pegvisomantul singur nu atinge un nivel normal de IGF-I la un pacient cu IGF-I seric moderat crescut.

Tratamentul medical al bolii Cushing

S. Hopkins MD, M. Fleseriu MD, în Boala Cushing, 2017

2.1.2 Cabergoline

Cabergolina este un agonist al dopaminei utilizat în mod obișnuit în tratamentul medical al prolactinoamelor. S-a sugerat că cabergolina poate juca un rol în tratamentul bolii Cushing [25]. Analiza specimenelor de patologie sugerează că expresia receptorului de dopamină D2 poate fi prezentă în până la 80% din adenoamele hipofizare ale bolii Cushing [27]. Mai mult, studiile in vitro și in vivo demonstrează că expresia receptorului D2 poate ajuta la prezicerea răspunsului la tratament la cabergolină, măsurată atât prin scăderea nivelului de cortizol, cât și a nivelului de ACTH [27,28] .

Într-un studiu pe 20 de pacienți cu boală persistentă după o intervenție chirurgicală hipofizară, cabergolina utilizată la doze de 1-7 mg/săptămână a dus la un răspuns pe termen scurt (definit ca o reducere> 25% a UFC) la 75% dintre pacienți la 3 luni. iar la 40% dintre pacienți la 2 ani. Hiperprolactinemia ușoară a fost prezentă la 45% dintre pacienți și a fost foarte predictivă a răspunsului lor la tratamentul cu cabergolină la 3 luni, dar nu la 2 ani. Ameliorări clinice au fost, de asemenea, observate la 2 ani, incluzând o scădere cu 25% a ratei de prevalență a supraponderabilității sau obezității, o scădere cu 50% a prevalenței hipertensiunii arteriale și o scădere cu 17,5% a prevalenței afectării glicemiei sau a diabetului la jeun. Contracția tumorală de peste 25% a fost observată la patru (50%) dintre pacienții receptivi [29] .

Într-un alt studiu efectuat pe 30 de pacienți cu boala Cushing (27 post-chirurgie și 3 tratament naiv), un răspuns pe termen scurt cu doze de cabergolină de 1-6 mg/săptămână a fost observat la doar 50% dintre pacienți la 3 luni, 36,6% demonstrând normalizare . din UFC. Cu toate acestea, 30% au demonstrat răspunsuri susținute la o medie de 36 de luni. În acest studiu, nu a existat nicio corelație între hiperprolactinemie și răspunsul la tratament. De fapt, cei trei pacienți cu hiperprolactinemie inițială nu au avut niciun răspuns la tratamentul cu cabergolină [30] .

Cabergolina a fost în general bine tolerată în studiile menționate anterior. Hipotensiunea și astenia severă, care au condus la întreruperea studiului, au fost observate la 2 din 20 de pacienți în primul studiu și nu au fost observate în al doilea studiu. În special, niciunul dintre studii nu a demonstrat efecte semnificative ale valvei cardiace, un singur pacient demonstrând o ușoară agravare a insuficienței mitrale ușoare.

Deși pacienții cu boală Cushing necesită doze de cabergolină considerabil mai mari decât pacienții cu prolactinom, dozele rămân destul de modeste în comparație cu dozele și expunerea pe termen lung a agoniștilor dopaminergici utilizați în tratamentul bolii Parkinson. Această diferență în expunerea totală poate explica absența efectelor valvei cardiace observate în asociere cu utilizarea cabergolinei în boala Cushing în comparație cu ratele observate la pacienții cu boala Parkinson [29,30] .

Eficacitatea cabergolinei în boala Cushing s-a dovedit recent a fi mai mică decât se credea inițial într-un studiu prospectiv de 6 luni [29-31]. Cabergolina a fost administrată în doze crescânde de 0,5-5 mg/săptămână în decurs de 6 săptămâni la 20 de pacienți (19 intervenții chirurgicale naive și 1 recurentă). Doza mediană de cabergolină la sfârșitul studiului a fost de 5 mg (interval 2,5-5 mg/săptămână). În timpul tratamentului, hipercortizolismul a variat, dar nu au fost observate reduceri treptate și dependente de doză ale UFC. Un total de cinci pacienți au avut o scădere cu 50% sau mai mult a UFC, dar trei au avut o creștere cu 50% sau mai mult a UFC. Nivelurile de prolactină au fost suprimate la toți pacienții, ceea ce a confirmat conformitatea cu studiul medicamentos.

În prezent, cabergolina nu este aprobată de FDA pentru utilizare în tratamentul bolii Cushing; studiile, inclusiv monoterapia și terapia combinată cu cabergolină, sunt în curs de desfășurare. Monitorizarea ar trebui să includă examinări cardiace periodice și ecocardiograme, mai ales dacă sunt necesare doze mari [32] .

Volumul I

Cabergoline

Într-un studiu cuprinzând 37 de pacienți noi, cabergolina a normalizat nivelurile PRL în 88% din 26 de microprolactinoame și în 100% din 11 macroprolactinoame. Menstruația regulată a fost restabilită la 7 din 10 macroprolactinoame și la toți pacienții oligomenoreici cu microadenom; nivelurile serice de testosteron s-au normalizat la 2 din 3 bărbați hipogonadali. Efectele secundare s-au dezvoltat în doar trei cazuri. 182 Un alt studiu cu cabergolină (0,5 până la 3 mg/săptămână) administrat o dată pe săptămână a fost realizat la 15 pacienți (8 femei) cu macroprolactinoame. Nivelurile normale de PRL au fost atinse în 73% din cazuri. Funcția gonadică a fost restabilită la toți bărbații hipogonadali și la 75% dintre femeile aflate în premenopauză cu amenoree. Efectele secundare au fost minime. 183 Un studiu care a abordat tratamentul pe termen lung cu cabergolină la bărbați a arătat că după 24 de luni de terapie, nivelurile PRL s-au normalizat la 31 de pacienți cu macroprolactinom (75,6%) și la 8 cu microprolactinom (80%). Galactoreea a dispărut la toți pacienții, iar volumul și numărul de spermatozoizi s-a normalizat la toți pacienții care au normalizat nivelul de testosteron, în timp ce motilitatea s-a normalizat la peste 80%. 184

Unele studii au subliniat menținerea normoprolactinemiei la 23% dintre pacienți după întreruperea cabergolinei timp de 12 luni, în medie. 181,182 Un studiu prospectiv pe termen lung, care a inclus 200 de pacienți hiperprolactinemici, a arătat că, după 2 până la 5 ani de la întreruperea cabergolinei, normoprolactinemia persistă încă la 76% dintre pacienții cu hiperprolactinemie „nontumorală”, la 70% dintre pacienții cu microprolactinoame și la 65% dintre pacienți cu macroprolactinoame. Aceste rezultate sugerează că cabergolina se compară favorabil cu bromocriptina și în ceea ce privește menținerea nivelurilor normale de PRL după retragerea medicamentului. 150 Cu toate acestea, un studiu recent care se referă doar la microprolactinoame nu a arătat o diferență în ratele de remisie între subiecții tratați cu cabergolină și bromocriptină. 151

Mai mult, o meta-analiză recentă care cuprinde 19 studii a indicat 21% din normoprolactinemia după întreruperea agonistului dopaminei. Ratele mai mari de succes au fost obținute în hiperprolactinemia idiopatică și la pacienții cu o durată de tratament mai mare de 2 ani, cu o tendință de efect mai bun cu cabergolina (vezi Tabelul 7-6). 193

O preocupare cu privire la tratamentul DA este legată de un risc potențial de valvopatie cardiacă, ridicat de două studii care indică o prevalență ridicată a disfuncției valvei cardiace, comparativ cu populația generală, la pacienții tratați pentru boala Parkinson cu cabergolină și, de asemenea, cu pergolidă, dar nu cu alte medicamente agoniste ale dopaminei. 194,195 Mecanismul presupus este legat de un efect agonist asupra receptorului 5HT2B, ducând la stimularea mitogenă necorespunzătoare a valvelor și chordae tendineae. 196 Riscul de insuficiență valvulară pare a fi cel mai mare la pacienții care au primit cel puțin 3 mg/zi de cabergolină. Deși această doză este mult mai mare decât cea utilizată pentru prolactinoame, doza cumulativă derivată din utilizarea potențială pe termen lung a cabergolinei de către pacienții care dețin prolactinoame a adus îngrijorări cu privire la efectele nocive ale valvei cardiace ale acestui medicament și în această boală.

Recent, Auriemma și colegii săi 197 au analizat 15 studii independente care au evaluat boala valvulară relevantă clinic la pacienții hiperprolactinemici cu DA. Riscul de boală valvulară semnificativă clinic (insuficiență tricuspidă moderată) a fost observat doar într-un singur studiu, cu doză medie cumulativă de cabergolină ridicată. 198 O prevalență mai mare a insuficienței valvare fără relevanță clinică, în special în valva tricuspidă, a fost observată în patru studii. 199-202 Modificări ale structurii valvare au fost observate în două studii: fibroza 203 și calcificare. 204 Ghidul de practică clinică al Societății endocrine privind tratamentul cu hiperprolactinemie recomandă supravegherea ecocardiogramei transtoracice numai pentru pacienții cu doze de cabergolină mai mari de 2 mg/săptămână. 205 Cu toate acestea, politica noastră este de a efectua o ecocardiogramă transtoracică înainte și anual în timpul tratamentului DA, indiferent de doza utilizată.

Terapia medicală pare a fi prima opțiune pentru terapia cu prolactinom, fiind mai eficientă decât intervenția chirurgicală, în special pentru macroprolactinoame. 206 Până în prezent, cabergolina pare a fi medicamentul de primă alegere pentru tratamentul prolactinomului, având în vedere toleranța și capacitatea sa remarcabilă de a normaliza nivelurile serice de PRL, de a reduce dimensiunea tumorii și de a induce rate ridicate de persistență a normoprolactinemiei după retragerea medicamentului.