Ivan E de Araujo

1 Laboratorul John B Pierce, New Haven CT, SUA

2 Departamentul de Psihiatrie, Școala de Medicină a Universității Yale, New Haven CT, SUA

Jozélia G Ferreira

1 Laboratorul John B Pierce, New Haven CT, SUA

2 Departamentul de Psihiatrie, Școala de Medicină a Universității Yale, New Haven CT, SUA

Luis A Tellez

1 Laboratorul John B Pierce, New Haven CT, SUA

2 Departamentul de Psihiatrie, Școala de Medicină a Universității Yale, New Haven CT, SUA

Xueying Ren

1 Laboratorul John B Pierce, New Haven CT, SUA

2 Departamentul de Psihiatrie, Școala de Medicină a Universității Yale, New Haven CT, SUA

Catherine W Yeckel

1 Laboratorul John B Pierce, New Haven CT, SUA

3 Epidemiologie și sănătate publică, Școala de Medicină a Universității Yale, New Haven CT, SUA

Abstract

Rolul dopaminei cerebrale în întărirea post-ingestivă

Dovezi ample demonstrează că substanțele nutritive activează căi fiziologice care nu depind de senzația orală pentru a stimula consumul de alimente. Pe de o parte, infuziile de nutrienți intestinali efectuate concomitent cu ingestia orală a unei arome distincte produc preferințe de lungă durată pentru acea aromă specială, în așa-numitele paradigme de „condiționare a aromei-nutrienți” [1, 2]. Relevanța fiziologică asociată cu învățarea preferințelor de aromă este demonstrată de capacitatea semnalelor post-ingestive de a influența preferințele alimentare la om [2, 3]. Chiar și șoarecii vârstnici mutanți lipsiți de canalul ionic gust TRPM5 sunt capabili să dobândească preferințe pentru pozițiile sipper asociate cu aportul de nutrienți [4] până la punctul în care nivelurile de aport de zahăr devin, în câteva ore, comparabile cu cele observate la șoarecii de tip sălbatic sensibili la dulci [ 5].

O astfel de stimulare a aportului independent de aromă trebuie în cele din urmă să fie reglată de circuitele cerebrale implicate în controlul comportamentului ingestiv, iar efortul de cercetare a fost pus pe determinarea identității acestor circuite [6]. Transmițătorul central de catecolamină dopamină este un exemplu candidat având în vedere rolul său critic în stimularea aportului, demonstrat atât de afagia profundă afișată de șoarecii cu deficit de dopamină [7], cât și de efluenții robusti de dopamină observați în timpul alimentării active [8, 9]. De fapt, în timp ce proprietățile orosenzoriale ale alimentelor plăcute sunt suficiente pentru a stimula eliberarea de dopamină cerebrală [10, 11], se observă un eflux semnificativ în timpul aportului de zahăr la animalele vârstnice menționate mai sus [4]. În concordanță cu rolul central pentru semnalizarea dopaminei în recompensa post-ingestivă, antagoniștii receptorilor dopaminei (D1) injectați în nucleul accumbens, amigdala, cortexul prefrontal medial sau hipotalamusul lateral blochează sau atenuează condiționarea aromelor-nutrienților prin infuzii de glucoză intestinală [6]. În general, dovezile actuale indică, prin urmare, un rol predominant pentru semnalizarea dopaminei în medierea efectelor satisfăcătoare ale semnalelor post-ingestive derivate din nutrienți.

Infuziile intestinale de nutrienți reglează eliberarea de dopamină

Rezultatele menționate mai sus obținute cu utilizarea șoarecilor ageusici sugerează că semnalele de orosensare și post-ingerare sunt capabile, prin căi dedicate, să crească nivelurile de dopamină în circuitele de recompensare a creierului. Dovezi directe că eliberarea de dopamină este stimulată de livrarea de nutrienți în intestin au fost date prin experimente care demonstrează că infuziile intragastrice (adică, ocolind complet cavitatea bucală) de glucoză produc efecte diferite asupra eliberării de dopamină în comparație cu perfuzii similare de aminoacid liber L - serină [5]. Mai precis, perfuziile intragastrice de glucoză au stimulat niveluri semnificativ mai mari de eliberare de dopamină în nucleul accumbens al striatului ventral, comparativ cu perfuziile izocalorice de L-serină. De fapt, și destul de interesant, perfuziile cu L-serină au dus, de fapt, la scăderi echivalente ale nivelurilor de dopamină accumbală. Mai mult, s-au efectuat măsurători similare pe aspectul dorsal al striatului. În timp ce nu s-au detectat scăderi semnificative ale nivelurilor de dopamină în timpul perfuziilor cu L-serină, rezultatul efluxului semnificativ de dopamină a rezultat din perfuziile de glucoză. Aceste măsurători de microdializă au furnizat prima dovadă directă că efluxul dopaminic specific nutrienților este produs la stimularea directă a tractului gastro-intestinal [5].

Eliberarea extracelulară de dopamină reflectă densitatea calorică a infuzelor intestinale

Mai recent, am explorat în continuare sensibilitatea circuitelor de dopamină la infuziile intra-gastrice de nutrienți [12]. Am constatat mai întâi că, în anumite limite, șoarecii sunt capabili să regleze aportul de calorii, chiar dacă li se refuză perceperea indicilor de aromă - în special, prin activarea perfuziilor intra-gastrice la linsul unui sipper uscat. Cu toate acestea, această capacitate de reglementare a fost limitată la sarcini calorice care depășesc anumite valori prag, infuziile cu conținut scăzut de calorii exercitând influențe relativ slabe asupra comportamentului animalului. În orice caz și cel mai relevant pentru discuția de față, măsurătorile de microdializă luate concomitent cu comportamentele de lins uscat au arătat că nivelurile de dopamină extracelulară a striatului dorsal au crescut proporțional cu densitatea calorică a perfuzatelor. În plus, și destul de remarcabil, în timp ce efluxul de dopamină în striatul dorsal a fost asociat liniar cu cantitățile de calorii auto-infuzate, acest lucru nu a fost valabil pentru numărul de răspunsuri motorii (adică linge uscate) produse pentru a obține infuziile calorice intra-gastrice. Cu alte cuvinte, nivelurile extracelulare de dopamină au fost mai strâns asociate cu cantitățile de calorii consumate pe calea gastrică decât cu comportamentele motorii asociate cu inițierea perfuziilor.

Acum, dacă nivelurile de dopamină extracelulară codifică efectiv densitatea calorică, ne-am aștepta ca inhibarea semnalizării receptorilor de dopamină să mărească aportul unei emulsii foarte calorice, ca și cum densitatea calorică a emulsiei ar fi fost diluată. De fapt, pretratarea cu haloperidol, blocant al receptorilor dopaminei, a condus la o creștere semnificativă a numărului de linguri uscate necesare pentru a perfuza emulsii puternic calorice - un răspuns analog cu cele observate atunci când sunt utilizate emulsiile mai puțin calorice [12]. Aceste efecte sunt în totalitate în concordanță cu creșterea dependenței de calorii a efluxului de dopamină, deoarece întreruperea semnalizării normale a receptorilor de dopamină a determinat animalul să trateze perfuziile ca fiind mai puțin calorice decât erau de fapt. La un nivel mai general de analiză, rezultatele noastre ne determină să speculăm că sensibilitatea dopaminergică la încărcătura calorică poate fi un factor important care contribuie la rolul critic al semnalizării dopaminei striatale în consolidarea alimentelor [14].

În ceea ce privește cele de mai sus, este important de reținut că nu există dovezi definitive care să excludă posibilitatea ca eliberarea de dopamină dependentă de calorii să fie implicată în medierea efectelor de saturație produse de perfuziile intra-gastrice, adică independent de valoarea lor de întărire presupusă [vezi 15]. Cu toate acestea, corpul actual de dovezi favorizează un rol pentru eliberarea de dopamină dependentă de calorii în întărirea alimentelor, independent de satietate în sine. În primul rând, propriile noastre studii comportamentale anterioare arată că șoarecii au capacitatea de a dezvolta preferințe condiționate pentru pozițiile de sipper uscat asociate cu mai multe infuzii calorice, preferințele fiind testate în timpul sesiunilor de dispariție (infuzie simulată) [12]. Acest lucru sugerează că eliberarea de dopamină dependentă de calorii produce efecte de condiționare, independent de suprimarea aportului de dependență de calorii. În al doilea rând, inhibarea semnalizării receptorilor de dopamină în diferite ținte dopaminergice [6] elimină expresia preferințelor aromatice condiționate de nutrienți, indicând în plus că eliberarea de dopamină stimulată de intestin este implicată în comportamentele legate de recompensare, independent de saturație.

Rolul semnalizării dopaminergice a striatului dorsal în comportamentul de hrănire

Rolul semnalelor pre-absorbtive în eliberarea de dopamină stimulată în intestin

În cele din urmă, un mecanism legat de gastric ar fi, de asemenea, în concordanță cu rolul stabilit al colecistokininei peptidei intestinale în încetinirea golirii gastrice [36], în special având în vedere că acest hormon este eliberat direct proporțional cu cantitățile de lipide ingerate [37]. În schimb, semnalizarea deficitară a colecistochininei implică o mecanodetecție gastrică afectată [38]. Deoarece încetinirea mediată de calorii în golirea gastrică este în general dependentă de transmiterea vagală, va fi important să se determine în viitorul apropiat dacă efluxurile semnificative în eliberarea de dopamină sunt abolite/atenuate de vagotomii subdiafragmatice. În orice caz, există deci posibilitatea ca semnalele derivate din duoden, precum colecistochinina [36, 38] sau amidele acizilor grași [39] să regleze eliberarea de dopamină prin efectele lor asupra golirii/distensiei gastrice. Cele de mai sus subliniază faptul că efluxul de dopamină dependent de calorii poate fi sub controlul simultan al mai multor regiuni diferite ale tractului gastro-intestinal.

În cele din urmă, se remarcă faptul că expresia receptorului gustativ a fost detectată în locuri extraorale, inclusiv tractul gastro-intestinal [44-46], pancreasul [47] și creierul [48]. Mai exact, expresia intestinală a proteinelor gustative ar putea constitui un posibil semnal pre-absorbtiv care transmite informații despre compoziția chimică a conținutului luminal către circuitele de dopamină cerebrală. De fapt, s-a demonstrat că nivelul receptorilor de gust intestinal răspunde la modificările compoziției microbiotei intestinale [49] și reglează eliberarea peptidelor intestinale [44]. Cu toate acestea, două descoperiri anterioare indică faptul că semnalizarea receptorilor pentru gustul intestinal poate să nu fie implicată în detectarea efectelor satisfăcătoare post-ingerente ale zaharurilor sau în inducerea eliberării de dopamină stimulată gastro-intestinal. Astfel, șoarecii lipsiți de TRPM5, un canal ionic potențial al receptorului tranzitoriu necesar pentru senzația dulce [50], nu numai că dobândesc preferințe de zahăr, dar prezintă și eliberare robustă de dopamină la zaharoză, dar nu îndulcitor artificial, [4]. În plus, șoarecii lipsiți de T1R3, o subunitate obligatorie pentru heterodimerul receptorului gustului dulce T1R2/T1R3 [51], arată preferințe normale pentru aromele arbitrare asociate cu perfuzii intra-gastrice de glucoză [52].

Rolul semnalelor postabsorbtive în eliberarea de dopamină stimulată în intestin

Acum, ar trebui să ne așteptăm ca efectele inhibitoare ale 2-DG asupra eliberării de dopamină să fie cel puțin parțial inversate atunci când glucoza - acționând acum ca un concurent 2-DG care promovează metabolismul - este administrată după injectarea 2-DG. De fapt, perfuziile intravenoase de glucoză ulterioare perfuziilor cu 2-DG au dus la inversarea parțială a efectelor supresive ale 2-DG asupra eliberării de dopamină, în măsura în care concentrația globală de dopamină atinge aproximativ nivelurile inițiale în termen de 30 de minute de perfuziile de glucoză. Atunci când comparația a fost făcută direct în perioada următoare perfuziilor cu 2-DG, infuziile de glucoză s-au dovedit de fapt a produce creșteri solide ale nivelurilor de dopamină striatală [5]. Prin urmare, ar trebui să concluzionăm că metabolismul celular al glucozei - probabil în celulele creierului, dar cu siguranță independent de tractul oral-gastrointestinal - este necesar pentru tonusul normal de dopamină în striatul dorsal [53].

În ceea ce privește experimentele descrise mai sus, ar trebui să menționăm că influența modulatoare a 2-DG asupra eliberării de dopamină ar putea să aibă originea în siturile periferice postintestinale, cum ar fi pancreasul, ficatul sau glandele suprarenale, unde inhibarea utilizării glucozei celulare poate fi declanșează căi de contrareglare în încercarea de a apăra organismul împotriva glucoprivării [54]. Alternativ, glucoprivarea poate fi detectată direct de neuroni dopaminici înșiși, care, în acest caz, ar funcționa ca glucosenzori, adică capabili să moduleze potențialele membranei ca răspuns direct la disponibilitatea glucozei intracelulare. În timp ce mecanismele reale care leagă ratele de utilizare a glucozei cu eliberarea de dopamină rămân a fi identificate, aceste descoperiri indică cu tărie că indicii post-absorbante acționează pentru a modula activitatea dopaminei în căile nigrostriatale [53].

Diferite linii de dovezi susțin noțiunea că semnalele post-absorbante pot afecta direct activitatea celulelor dopaminergice. În primul rând, lucrările anterioare realizate de Figlewicz și colegi au dezvăluit expresia formelor funcționale ale receptorilor insulinei și leptinei - și ale substraturilor lor din aval - în neuroni dopaminergici situați atât în ​​Substantia Nigra (pars compacta), cât și în zona tegmentală ventrală [55, 56]. . În plus, s-a dovedit că receptorii leptinei exprimați în neuronii dopaminergici ai creierului mediu sunt funcționali și influențează eliberarea dopaminei [57]. Prin urmare, se pare că atât căile de semnalizare a insulinei, cât și a leptinei acționează ca mediatori critici ai influenței semnalelor fiziologice (post-absorbante) asupra eliberării dopaminei.

Cu toate acestea, există dovezi pentru a contesta un rol dominant pentru oricare dintre acești hormoni în reglarea eliberării de dopamină. În primul rând, rolul preponderent al insulinei ca semnal de întărire post-orală - acționând astfel ca stimulator de eliberare a dopaminei - a fost exclus prin constatarea faptului că șobolanii hiperglicemici, hipoinsulinemici, prezintă preferințe normale pentru aromele asociate cu infuzii intra-gastrice de nutrienți [58]. Acest lucru ar sugera că nivelurile mai mici de insulină nu exclud capacitatea nutrienților intra-gastrici de a stimula eliberarea de dopamină. În al doilea rând, șoarecii knock-out condiționali lipsiți în mod selectiv de expresia funcțională a receptorilor de leptină în neuronii dopaminici au demonstrat recent că prezintă greutate corporală normală și modele de hrănire neafectate [59]. În mod curios, acești șoareci knock-out condiționat au prezentat fenotipuri asemănătoare anxiogenului care au fost parțial inversate prin antagonizarea transmiterii dopaminei receptorului D1 în amigdala centrală. Cu alte cuvinte, în timp ce receptorii de leptină exprimați în neuroni dopaminergici par să regleze răspunsurile anxiogene dependente de amigdala, nu apar ca mediatori importanți ai aportului alimentar și al creșterii în greutate corporală.

O ipoteză alternativă afirmă că celulele dopaminergice ale creierului mediu pot fi sub influența directă a disponibilității intracelulare a glucozei pentru metabolism, adică moleculele intracelulare simt disponibilitatea nutrienților pentru a regla sinteza și eliberarea neurotransmițătorilor. Mai mulți senzori intracelulari de nutrienți apar ca candidați relevanți, inclusiv proteina kinază activată cu 5'-adenozină monofosfat [AMPK, 60], o moleculă care prezintă capacitatea de a detecta și iniția căi de semnalizare care reacționează la epuizarea intracelulară a nutrienților, așa cum este indicat de creșterea Raporturile AMP: ATP [așa cum sa demonstrat că este cazul în creierul posterior, 61]. De fapt, detectarea intracelulară a nutrienților în neuronii dopaminergici este o ipoteză conformă cu constatările anterioare care relevă sensibilitatea neuronilor dopaminergici ai substanței Nigra la contactul direct cu fluxul de glucoză prin microdializă inversă aplicată local [62].

Circuitele cerebrale non-dopaminergice prin proiecțiile lor către creierul mediu pot acționa, de asemenea, pentru a lega detectarea nutrienților celulari la efluxul de dopamină. De fapt, circuitele cerebrale posterioare care conțin grupuri de celule catecolaminergice sunt cunoscute pentru a detecta deficitele de glucoză [63-65] și sunt necesare pentru exprimarea atât a fazelor consumative, cât și a fazelor apetitive ale hrănirii glucoprivice [66]. Prin urmare, este de mare interes să ne întrebăm dacă neuronii din creierul posterior care proiectează midbrain mediază efectele supresive produse de 2-DG asupra eliberării dopaminei. Posibilitatea ca celulele dopaminice să acționeze asupra comportamentului din aval pentru a determina glucosensibilizarea catecolaminergică a creierului posterior este un subiect promițător pentru cercetările viitoare. În cele din urmă, este, de asemenea, relevant să menționăm un rol la fel de important pentru neuronii hipotalamici sensibili la nutrienți [67] care trimit fibre eferente în celulele dopaminei din creierul mijlociu [68].

Semnalele pre și postabsorbtoare pot interacționa pentru a stimula eliberarea dopaminei

Concluzie

intestinală-cervicală

Repere

Vom analiza dovezile recente care susțin noțiunea că stimularea directă a tractului gastrointestinal cu substanțe nutritive induce eliberarea neurotransmițătorului dopamină în circuitele cerebrale care controlează consumul de alimente;

Creșterile nivelurilor de dopamină extracelulară produse prin stimularea directă a tractului gastro-intestinal reflectă încărcătura calorică a perfuzatelor, sugerând că semnalizarea dopaminei poate funcționa ca un senzor caloric central;

Dovezile actuale indică contribuții paralele prin căi pre și postabsorbive pentru a stimula eliberarea dopaminei la stimularea gastrointestinală cu substanțe nutritive, indicând faptul că sistemele dopaminice constituie un loc de convergență prin care semnale fiziologice distincte pot exercita controlul asupra comportamentelor ingestive.

Mulțumiri

Susținut de acordarea NIH DC009997 către IEA.

Note de subsol

Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris neditat care a fost acceptat spre publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri, oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, compunerii și revizuirii dovezilor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală citabilă. Vă rugăm să rețineți că, în timpul procesului de producție, pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și că toate responsabilitățile legale care se aplică jurnalului se referă.