Abstract

fundal

S-a demonstrat că excesul de fier induce diabetul la modelele animale. Cu toate acestea, rezultatele studiilor epidemiologice la om care leagă depozitele de fier din organism și aportul de fier la riscul de diabet zaharat de tip 2 (T2DM) sunt contradictorii. În acest studiu, ne-am propus să evaluăm sistematic dovezile disponibile pentru asocierile dintre aportul de fier, depozitele de fier corporal și riscul de T2DM.

Metode

A fost efectuată o căutare sistematică a bazelor de date PubMed/MEDLINE și EMBASE până la sfârșitul zilei de 22 aprilie 2012, iar listele de referință ale articolelor recuperate au fost examinate. Doi recenzori au evaluat în mod independent eligibilitatea includerii și au extras datele. Riscurile relative combinate (RR) și intervalele de încredere (IC) de 95% au fost calculate utilizând modele cu efecte aleatorii.

Rezultate

Am analizat 449 de articole potențial relevante și 11 studii prospective au fost incluse în analiză. O meta-analiză a cinci studii a dat un RR cumulat pentru T2DM de 1,33 (95% CI 1,19 la 1,48; P

fundal

Fierul este un nutrient esențial pentru oameni și are funcții metabolice importante ca cofactor pentru mai multe enzime și o componentă majoră a transportorilor de oxigen din organism. Cu toate acestea, ca metal de tranziție activ redox, fierul este potențial periculos atunci când este prezent în cantități excesive, deoarece catalizează mai multe reacții celulare care duc la producerea de specii reactive de oxigen [1, 2]. Celulele beta pancreatice sunt deosebit de sensibile la stresul oxidativ din cauza apărării lor antioxidante slabe [3]. Studiile anterioare au arătat că fierul administrat parenteral este capabil să inducă diabetul la animale [4]. Mai mult, s-a demonstrat că restricția de fier din dietă sau chelarea fierului protejează împotriva diabetului în curs de dezvoltare sau atenuează modificările patologice ale modelelor diabetice [5, 6].

Asocierea dintre tulburările de supraîncărcare a fierului moștenite și riscul de diabet zaharat de tip 2 (T2DM) a fost recunoscută mult timp la om, pe baza observației că T2DM „secundar” este frecvent (25-60%) complicat la pacienții cu hemocromatoză ereditară (HH), care se caracterizează prin acumularea progresivă de fier în inimă, ficat, pancreas și alte organe și prin niveluri extrem de ridicate de feritină circulantă (de obicei 1000 până la 10.000 ng/ml) [2]. Mai multe studii recente au indicat faptul că creșterile moderate ale depozitelor de fier sub nivelurile constatate la pacienții cu HH au fost asociate cu creșteri semnificative ale glicemiei și ale nivelului de insulină [7, 8]. Mai mult, s-a constatat că depozitele de fier corporal moderat crescute la momentul inițial s-au asociat semnificativ cu un risc crescut de T2DM viitor atât la bărbați [9], cât și la femei [10] în două studii prospective de cohortă. Cu toate acestea, rezultate mixte au fost raportate la alte populații [11-19]. De exemplu, un studiu prospectiv mai recent nu a constatat nicio asociere între nivelurile de feritină și riscul de T2DM în modelele multivariate ajustate [15].

Pentru majoritatea oamenilor, fierul se obține în principal din surse dietetice și apoi este depozitat în organism [2]. Un studiu transversal a raportat o asociere semnificativă între aportul total de fier din dietă și T2DM prevalent [18], dar nu a fost găsită o astfel de asociere pozitivă în alte câteva studii [20-23]. În plus, dovezile disponibile sugerează că asocierea dintre aportul de fier de hem și riscul de T2DM poate fi distinctă de asocierea dintre aportul de fier non-hem și riscul de T2DM [20, 24].

În acest studiu, ne-am propus să evaluăm în mod sistematic dovezile disponibile pentru asociațiile dintre aportul de fier, depozitele de fier corporal și riscul de T2DM în studii prospective și să rezumăm cantitativ datele într-o meta-analiză. Am inclus doar studii prospective, având în vedere probabilitatea de cauzalitate inversă (posibilele efecte ale T2DM prevalente asupra aporturilor de fier sau măsurilor depozitelor de fier din corp) în studii transversale sau de caz-control.

Metode

Am respectat orientările metaanalizei studiilor observaționale în epidemiologie (MOOSE) [25] atunci când am întreprins acest studiu.

Căutarea literaturii și extragerea datelor

Am identificat articole relevante printr-o căutare sistematică a bazelor de date MEDLINE/PubMed și EMBASE până la sfârșitul zilei de 22 aprilie 2012, utilizând o combinație de text gratuit și subpoziții din termenii MeSH sau EMTREE. Următorii termeni au fost utilizați pentru căutarea MEDLINE: „Diabetes Mellitus/epidemiology” [Mesh] sau „Hiperglicemia/epidemiology” [Mesh] sau „Diabetes Mellitus, Type 2” [Mesh] sau type 2 diabet * [tiab] sau non - diabet insulino-dependent * [tiab]) și (consumul de fier sau consumul de fier sau hemul de fier [tiab] sau depozitul de fier * [tiab] sau starea fierului [tiab] sau „Feritine” [Mesh] sau feritină [tiab]) nu (revizuire [pt] sau editorial [pt]). Termeni de căutare similari au fost folosiți pentru baza de date EMBASE. În plus, au fost examinate referințele enumerate în orice lucrări originale relevante și articole de recenzie. Nu s-a aplicat nicio restricție de limbă pentru căutare sau includere în studiu.

Doi anchetatori (BM și YR) au evaluat independent eligibilitatea tuturor studiilor recuperate și au extras toate datele relevante folosind un formular standardizat de extragere a datelor. Orice discrepanțe au fost reconciliate prin consens. A fost inclus un articol publicat dacă: 1) a avut un proiect de cohortă prospectiv, 2) a evaluat asocierea dintre aportul de fier sau depozitele de fier corporal și riscul de T2DM și 3) a raportat estimările riscului și intervalele de încredere (IC) corespunzătoare de 95% sau erori standard. Procesul de selecție a studiului este descris în Figura 1.

dietetic

Organigramă pentru selecția studiului (până la 22 aprilie 2012).

În timpul etapelor de screening, au fost excluse mai multe tipuri de articole: revizuirea articolelor, editoriale sau protocoale; studii pe animale sau linii celulare; studii care nu au raportat aportul de fier sau depozitele de fier corporal ca expunere; și studii care nu au inclus T2DM ca rezultat. În plus, au fost excluse studiile care nu au raportat estimări de risc sau 95% IC pentru relațiile dintre aportul de fier sau depozitele de fier corporal și riscul de T2DM. Un studiu a fost exclus în continuare, deoarece datele nu au fost raportate separat pentru T2DM [12].

Pentru fiecare articol inclus, am extras următoarele date: informații de bază (titlu, autor, anul publicării, numele revistei), caracteristicile studiului (numele studiului, proiectarea studiului, țara, durata urmăririi), caracteristicile participanților (dimensiunea eșantionului, număr de cazuri T2DM, vârstă, sex, rasă/etnie), evaluarea aporturilor de fier și a depozitelor de fier corporal, constatarea T2DM, metodele statistice utilizate pentru analiză, comparație, estimări ale riscului și IC 95% și orice covariante care au fost potrivite sau ajustat pentru în analiza multivariată.

Dacă au fost raportate estimări de risc în mai multe modele multivariate ajustate în studiile originale, cel raportat în modelul cel mai complet ajustat (de exemplu, pentru studii care utilizează aportul de fier ca expunere, am selectat modelul, incluzând alți factori dietetici ca covariabile). au fost extrase. Deoarece feritina circulantă poate fi influențată de inflamație [26], am folosit o abordare ușor diferită pentru studiile care au folosit feritina ca indicator al depozitelor de fier din corp; am extras separat estimările de risc din cele mai complet ajustate modele, cu excepția celorlalți biomarkeri, și din modelele cu ajustare suplimentară pentru markerii inflamației (cum ar fi proteina C reactivă, interleukina-6 sau fibrinogenul). Dacă sunt disponibile, am extras, de asemenea, estimări de risc din modelele care s-au ajustat și pentru alți biomarkeri metabolici (cum ar fi colesterolul lipoproteic cu densitate ridicată, trigliceridele, glucoza plasmatică în repaus alimentar, insulina plasmatică în repaus alimentar, hemoglobina glicată, evaluarea modelului de homeostazie a rezistenței la insulină, alanina aminotransferaza, γ-glutamiltransferaza și adiponectina).

analize statistice

Riscul relativ (RR), odds ratio (OR) și hazard hazard (HR) au fost raportate ca măsuri de asociere în studiile incluse. Deoarece incidența T2DM a fost suficient de scăzută pentru ipoteza bolii rare (statistica Q a lui Cochran bazată pe 2 (Metrică P 2 (Eu 2 valori de 25%, 50% și 75% au fost considerate heterogenitate scăzută, medie și, respectiv, ridicată) [30]. Parcele de pâlnie au fost folosite pentru a evalua efectele de studiu mic. Posibilitatea prejudecății publicării a fost evaluată utilizând testul de asimetrie de regresie Egger [31]. Pentru analiza sensibilității, am folosit și modelul cu efecte fixe pentru toate analizele de mai sus. Au fost efectuate analize suplimentare de sensibilitate prin omiterea unui studiu la un moment dat și calcularea unei estimări combinate pentru restul studiilor pentru a evalua dacă rezultatele au fost afectate semnificativ de un singur studiu.

Toate analizele statistice au fost efectuate utilizând software-ul Stata (versiunea 11.2; Stata Corp, College Station, TX, SUA). Toate P-valorile prezentate sunt cu două cozi cu un nivel de semnificație de 0,05, cu excepția statisticii Q a lui Cochran în testul de eterogenitate, în care nivelul de semnificație a fost 0,10 [30].

Rezultate

Caracteristicile studiilor incluse în meta-analiză

Am identificat 449 de articole potențial relevante din bazele de date PubMed/MEDLINE și EMBASE, dintre care 11 studii prospective [9-11, 15-17, 20, 21, 23, 24, 32] care îndeplineau criteriile noastre de includere au fost în cele din urmă incluse în acest studiu. Cinci studii au examinat aportul de fier și riscul de T2DM, în timp ce celelalte șase au evaluat depozitele de fier corporal și riscul de T2DM.

Dintre cele cinci studii care au evaluat aportul de fier și riscul de T2DM [20, 21, 23, 24, 32], patru au fost realizate în SUA și unul în China. Participanții au fost femei doar în trei studii, bărbați doar într-un studiu și atât femei, cât și bărbați într-un singur studiu. Pentru evaluarea aportului de fier, au fost utilizate chestionare validate anterior privind frecvența alimentelor în patru studii, iar în studiul rămas a fost utilizată o metodă de înregistrare a alimentelor cântărite pe 3 zile. Constatarea T2DM sa bazat pe auto-raportare, măsurători ale glucozei plasmatice sau o combinație a celor două (Tabelul 1).

Dintre cele șase studii care au examinat asocierea dintre depozitele de fier corporal și riscul de T2DM [9-11, 15-17], patru au fost întreprinse în SUA, unul în Marea Britanie și unul în Finlanda. Una a fost efectuată numai cu femei, una doar cu bărbați și patru cu ambele. Indicatorul pentru depozitele de fier din corp a fost feritina în cinci studii, receptorul de transferină solubil (sTfR) într-un studiu și raportul dintre sTfR și feritină în două studii. T2DM a fost constatat folosind măsurători ale glucozei plasmatice într-un studiu și o combinație de informații auto-raportate și măsurători ale glucozei plasmatice în restul de cinci studii (Tabelul 1).

Aportul de fier și riscul de diabet de tip 2

Asocieri între aporturile dietetice de fier total, fier hemic și fier nonhem și risc de T2DM au fost raportate în trei studii [20, 21, 23], cinci studii [20, 21, 23, 24, 32] și un studiu [ 24], respectiv (Tabelul 2). În studiul pentru sănătatea femeilor din Iowa [24], aportul total de fier din dietă reflectă în mare măsură aportul de fier non-hem (r = 0,995) și nu a fost analizat în continuare, astfel am obținut RR pentru asocierea dintre aportul total de fier din dietă și riscul de T2DM combinarea RR a aportului de fier non-hem și a aportului de fier hem în acest studiu.

O meta-analiză a cinci studii a arătat că aportul mai mare de fier hem este asociat cu un risc semnificativ mai mare de T2DM. RR cumulat (IC 95%) la indivizii cu cel mai ridicat nivel de aport de fier hem în comparație cu cei cu cel mai scăzut nivel a fost de 1,33 (1,19-1,48, P2 = 27%; aportul total de fier din dietă: P = 0,68 (statistica Q), Eu 2 = 0%) sau prejudecată de publicare (aport de fier hem, P = 0,08 (test Egger); aportul total de fier din dietă, P = 0,06 (test Egger)) în toate studiile incluse (a se vedea fișierul suplimentar 1, Figura S1).

Asocieri între fierul total din dietă, aportul de fier hemic și riscul de diabet zaharat de tip 2 (T2DM) în studiile incluse, comparând cea mai înaltă categorie cu cea mai mică. Estimarea riscului aportului total de fier din dietă pentru riscul de T2DM în studiul de sănătate al femeilor din Iowa (Lee și colab [24]) nu a fost raportat direct și, prin urmare, acest lucru a fost combinat din rezultatele aportului dietetic de fier non-hem și al aportului de fier hem în acest studiu. M, bărbați; V, femei.

În analizele doză-răspuns (Figura 3), valorile RR ale T2DM au fost de 1,16 (1,09 până la 1,23, P 2 = 36%, P = 0,21) și 1,01 (0,99 până la 1,03) pentru fiecare creștere de 5 mg/zi a aportului total de fier din dietă, fără dovezi de eterogenitate (I 2 = 0%, P = 0,90).

Analize doză-răspuns ale aporturilor alimentare de fier total și fier hem în raport cu riscul de diabet zaharat de tip 2 (T2DM) în studiile incluse. Estimarea riscului aportului total de fier din dietă pentru riscul de T2DM în studiul de sănătate al femeilor din Iowa (Lee și colab [24])) nu a fost raportat direct și, prin urmare, acest lucru a fost combinat din rezultatele aportului dietetic de fier non-hem și al aportului de fier hem în acest studiu. V, femei.

Analizele de sensibilitate folosind un model cu efecte fixe au dat rezultate similare și omiterea unui studiu la un moment dat nu a modificat substanțial rezultatele combinate. În plus, două studii au raportat asocieri între aportul suplimentar de fier și riscul de T2DM [21, 24], iar un studiu a raportat o asociere între suma aportului de fier din dietă și aportul suplimentar de fier și riscul de T2DM [21]. Cu toate acestea, niciunul dintre aceste studii nu a găsit o asociere semnificativă între fierul suplimentar sau aportul total de fier și riscul de T2DM.

Depozite de fier pentru corp și risc de diabet de tip 2

O asociere semnificativă între depozitele de fier corporal și riscul de T2DM a fost văzută în trei [10, 11, 16] din cele cinci studii care au folosit feritina ca indicator și în toate studiile care au folosit sTfR: feritina atio [9, 10] sau sTfR [17] singur ca indicator (Tabelul 3).

Pentru meta-analiza studiilor folosind feritină ca indicator, RR cumulat (IC 95%) pentru T2DM a fost 1,70 (1,27 o 2,27, P 2 = 50%), ceea ce nu este surprinzător având în vedere diferențele substanțiale dintre populațiile și metodele studiate. Nu a fost găsită nicio dovadă a prejudecății publicării (a se vedea fișierul suplimentar 1, Figura S2A, P = 0,49 (test Egger)). Analizele de sensibilitate folosind modelul cu efect fix sau omiterea unui studiu la un moment dat nu au modificat substanțial rezultatele combinate.

Asociațiile dintre nivelurile de feritină circulante și riscul de diabet zaharat de tip 2 (T2DM) în studiile incluse. M indică bărbați și W pentru femei. Datele din studiul EPIC-Norfolk [11] au fost rezultatele unui a hoc analiza de către autorii originali, care a folosit cvintile de niveluri de feritină ca expunere și raportate separat pentru bărbați și femei. M, bărbați; V, femei.

Deoarece măsurarea nivelurilor de feritină circulante poate fi confundată cu inflamația [26], am efectuat meta-analiză suplimentară a studiilor care au raportat RR în modele multivariate ajustate, cu ajustare suplimentară pentru markerii inflamatori. RR cumulat (95% CI) pentru T2DM a fost de 1,63 (1,03 până la 2,56), P = 0,04) comparând indivizii cu categoriile extreme (Figura 3). Eterogenitatea între studii a fost ridicată (P = 0,01 (statistica Q), Eu 2 = 69%), ceea ce ar putea fi explicat prin includerea altor markeri metabolici care ar putea fi intermediari biologici în modelele multivariate ale mai multor studii [15, 17]. O analiză de stratificare a arătat că RR-urile combinate (95% CI) pentru T2DM au fost de 2,24 (1,63 până la 3,09) și 1,07 (0,56 până la 2,05) pentru studii fără și cu alți markeri metabolici în modele, respectiv. Nu s-a văzut nicio dovadă a prejudecății publicării (P = 0,93 (test Egger) (a se vedea fișierul suplimentar 1, figura S2B)). Analizele de sensibilitate folosind un model cu efecte fixe au dat rezultate similare și omiterea unui studiu la un moment dat nu a modificat substanțial magnitudinea asociației, cu excepția omiterii studiului de către Jehn și colab. [15] (RR combinat (IC 95%) din studiile rămase a fost de 2,06 (1,55 până la 2,74)).

Discuţie

Rezumatul principalelor constatări

În acest studiu, am constatat că aportul de fier hemic și depozitele de fier corporal au fost asociate pozitiv cu un risc crescut de T2DM, după ajustarea pentru potențialii confundători cunoscuți. Deși aportul total de fier din dietă a fost asociat cu T2DM prevalent într-un studiu transversal [18], metaanaliza noastră a studiilor prospective nu a găsit nicio asociere semnificativă a aporturilor dietetice ale aportului total de fier, non-hem și fier suplimentar cu riscul de T2DM. Asocierea pozitivă pe care am găsit-o între fierul hem și T2DM a fost în concordanță cu rezultatele anterioare din studiile prospective care au evaluat relațiile dintre carnea roșie (sursa majoră a fierului hem) și riscul de T2DM [33, 34]. Deoarece aportul de fier hem este asociat cu depozite mai mari de fier din corp în studiile anterioare [35, 36], rezultatele noastre sugerează că nivelurile ridicate de depozite de fier din corp pot media asocierea unui risc crescut de T2DM cu un aport cronic de fier hem.

Interpretare

Puncte tari și limitări

Concluzii

În concluzie, aportul mai mare de fier hemic și depozitele mai mari de fier din corp au fost semnificativ asociate cu un risc mai mare de T2DM în această meta-analiză a studiilor prospective. Prin urmare, poate fi necesar să se reconsidere valorile dietetice de referință pentru fier [40], în special în țările în care cea mai mare parte a populației ingeră suficient fier și/sau sunt expuse riscului de supraîncărcare a fierului. Fierul total dietetic, fierul non-hemic sau aporturile suplimentare de fier nu au fost semnificativ asociate cu riscul de T2DM. Nivelurile moderat crescute de feritină pot fi utile pentru identificarea clinică și de sănătate publică a grupurilor cu risc ridicat pentru T2DM; cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare.