HLA-urile se găsesc pe suprafața celulelor din măduva osoasă și sunt recunoscute de sistemul imunitar al unui individ fie ca „sine”, fie ca „non-sine” (Kline, 2001).

antigenul

Termeni asociați:

  • Antigen
  • Anticorpi
  • Proteină
  • Transplantul
  • Leziunea pulmonară acută legată de transfuzie
  • Transfuzie
  • Boala celiaca
  • Ciroza biliară primară

Descărcați în format PDF

Despre această pagină

Reglare presinaptică de către liprine

K. Miller, D. Van Vactor, în Enciclopedia Neuroștiinței, 2009

Liprin-α și LAR

Liprin-α și Asamblarea Citomatrixului sinaptic ☆

Liprin-α și LAR

Membrii familiei LAR transduce semnale pentru remodelarea citoscheletală prin interacțiuni cu interacțiunea intracelulară, cum ar fi Abelson (Abl) kinaza și substratul acesteia Enabled (Ena), factorul de schimb guanină-nucleotidă Trio și GTPaza mică Rac1. În afară de aceste interacțiuni cu moleculele de semnalizare intracelulară, s-a observat că toate cele trei RPTP LAR vertebrate (LAR, PTPδ, PTPσ) se asociază cu Liprin-α1, iar LAR vertebrate interacționează cu Liprin-αs 1-4 (dar nu și cu Liprin-β). În plus, în celulele vertebrate, Liprin-α4 este necesară pentru activarea activității fosfatazei LAR ca răspuns la inducerea nichelului și, astfel, protejează împotriva efectelor citotoxicității nichelului. Având în vedere aceste interacțiuni ale RPTP-urilor din familia LAR cu proteinele de schelă Liprin-α, pare probabil că, pe lângă rolul lor în semnalizarea RPTP-urilor LAR, poate juca și un rol în organizarea rețelelor de proteine.

La muște, Liprin-α a fost identificat ca un partener obligatoriu al Drosophila LAR (Dlar) la sinapsa NMJ. În acest context, sa demonstrat că Liprin-α se localizează la NMJ și, la fel ca Dlar, este necesară pentru morfologia terminală sinaptică normală și neurotransmisia. Defectele dimensiunii și morfologiei AZ observate la muște la întreruperea liprinului-α sunt, de asemenea, similare cu cele ale mutanților Dlar. Aceste observații, combinate cu experimente genetice de epistază care arată că Liprin-α este necesară pentru funcția Dlar la sinapsă, indică faptul că Dlar și Liprin-α cooperează în morfogeneza sinapselor. Având în vedere diversele interacțiuni proteină - proteină ale Liprin-α, este tentant să speculăm că Liprin-α poate facilita interacțiunea dintre Dlar și o gamă largă de efectori din aval. Studii suplimentare pot descoperi interacțiunile mediate de Liprin-α ale Dlar cu molecule intracelulare cruciale.

În acest scop, o indicație deosebit de interesantă a unui rol pentru Liprin-α în remodelarea citoscheletală este interacțiunea Liprin-α 1 și 3 cu regulatorul de actină Diafan (mDia). mDia este o formină care nuclează filamente de actină neramificate în aval de Rho GTPază. Atât Liprin-α 1 cât și 3 interacționează fizic cu mDia cu celule de mamifere. Analiza trunchierii Liprin-α3 a arătat că acesta interacționează cu regiunile N-terminale ale mDia prin reziduuri din domeniul său spiralat. Când domeniul spiralat al bobinei Liprin-α3 este exprimat în celule, localizarea subcelulară a mDia se îndepărtează de membrana plasmatică, cu o scădere ulterioară a fibrelor de stres actin induse de mDia, indicând faptul că Liprin-α3 este un regulator negativ al mDia . Interesant este că s-a constatat că mDia este genetic epistatic pentru Dlar la Drosophila NMJ. Astfel, este interesant de luat în considerare posibilitatea ca Liprin-α să interacționeze nu numai cu Dlar, ci și cu efectori Dlar din aval, cum ar fi mDia, modulând astfel activitatea căii Dlar la mai multe niveluri la sinapsă. Mai mult, acest lucru este în concordanță cu posibilitatea ca Liprin-α să coopereze cu Dlar pentru a remodela citoscheletul de actină.

Narcolepsie

Antigeni de histocompatibilitate și narcolepsie umană

În 1984, o asociere între narcolepsie și antigenul leucocitar al histocompatibilității (HLA) DR2 a fost raportată în Japonia de Juji și colegii săi. 34 Această asociație a fost ulterior observată și în alte regiuni geografice ale lumii. 35,36 În consecință, a fost suspectat un mecanism imunologic în patogeneza narcolepsiei umane, dar acest lucru nu a fost stabilit. S-a demonstrat apoi că asocierea cu DR2 este doar secundară și că există o asociere mai puternică a narcolepsiei cu antigenele HLA DQ, în special DQB1 * 0602 și DQA1 * 0102, care sunt prezente la 95% până la 100% dintre pacienți, ca comparativ cu o prevalență de la 12% la 38% în populația generală. 37 Într-un studiu pe 525 de subiecți sănătoși, Mignot și colegii săi au demonstrat că pozitivitatea DQB1 * 0602 a fost legată de o latență REM mai scurtă, eficiența crescută a somnului și timpul scăzut petrecut în somnul NREM în stadiul 1. 38 Pelin și colegii săi au demonstrat că homozigoza pentru aceste două haplotipuri este asociată cu o creștere de două până la patru ori a probabilității de a dezvolta narcolepsie asupra heterozigoților, dar că prezența acestor antigeni nu influențează severitatea bolii. 39

Reactivi și colorare celulară pentru imunofenotipare prin citometrie în flux

J.D. Tario Jr., P.K. Wallace, în Patobiologia bolilor umane, 2014

Definiția grupului de diferențiere și diferența dintre epitop și antigen

Tehnologia MAb ne-a furnizat o gamă diversă de anticorpi specifici diferiților antigeni leucocitari. În primele zile ale dezvoltării mAb, anticorpii la același antigen, dar la epitopi diferiți pe acel antigen, au fost produși și au primit nume unice, ducând la un sistem complex de nomenclatură. Un atelier internațional și o conferință privind antigenii de diferențiere a leucocitelor umane (HLDA) au avut loc la Paris în 1982 pentru a defini o convenție de denumire standardizată și pentru a da tuturor mAb-urilor recunoscând același antigen un singur nume. Proteinele definite de acești anticorpi au primit denumiri de „grup de diferențiere” (CD), în care fiecare număr atribuit se referă la grupul sau grupul de anticorpi care definesc în mod colectiv o anumită proteină. Inițial, sistemul a fost destinat să clasifice moleculele exprimate numai pe leucocite, dar de atunci a fost extins pentru a include multe alte tipuri de celule. În prezent, au fost convocate nouă ateliere, rezultând în atribuirea a peste 360 ​​de denumiri unice de CD-uri.

Este important să ne amintim că fiecare denumire CD definește un antigen specific și că fiecare clonă distinctă de mAb poate recunoaște un epitop diferit pe acel antigen. Această caracteristică duce la o oarecare variabilitate în modelele de etichetare care pot fi obținute atunci când se utilizează diferite clone de anticorpi care sunt specifice aceluiași marker CD. Mai mult, unele epitopi pot fi mai puțin accesibile decât altele sau mai susceptibile la denaturare sau distrugere prin manipulări obișnuite, cum ar fi fixarea cu formaldehidă. În consecință, unele clone de anticorpi pot fi mai eficiente decât altele atunci când sunt utilizate pentru măsurarea markerilor CD în aceste condiții.

Dispozitive de transplant cardiac și suport circulator

Michael A. Mathier, Srinivas Murali, în Cardiovascular Therapeutics (Ediția a treia), 2007

Sensibilizare imunologică

Deși rareori este o excludere pentru transplantul cardiac de la sine, sensibilizarea imunologică (prezența anticorpilor specifici donatorului de antigen leucocitar antiuman [HLA]) a potențialilor destinatari de transplant poate reprezenta o provocare semnificativă. Toți potențialii beneficiari sunt supuși unei evaluări imunologice, de obicei printr-o analiză de citotoxicitate dependentă de complement (anticorpi cu panouri reactive sau PRA). Deoarece această tehnică este relativ insensibilă, pot fi preferabile metode mai noi, cum ar fi citometria în flux pentru screeningul anticorpilor. 17 Candidații foarte sensibilizați au de obicei un istoric de sarcini multiple sau transfuzii anterioare și necesită o selecție atentă a donatorilor și un control imunologic perioperator, așa cum este descris ulterior.

Miopatii dobândite

Anthony A. Amato MD, Daniel Dumitru MD, Ph.D., și Medicină Elextrodiagnostică (ediția a doua), 2002

Patogenie.

Caracteristicile histologice și imunologice observate pe biopsiile musculare sugerează că polimiozita este rezultatul unei Răspuns autoimun mediat de celule limitat de HLA, specific antigenului îndreptate împotriva fibrelor musculare. 16, 20, 186a Declanșatorul acestui răspuns autoimun nu este cunoscut. Unii au speculat o etiologie virală, deși antigenele și genomurile virale nu au fost identificate în țesutul muscular. 180, 229, 444, 795 Infecția virală ar putea declanșa indirect un răspuns autoimun secundar reactivității încrucișate cu antigeni specifici mușchilor, modificând expresia autoantigenelor pe fibrele musculare sau prin pierderea fiziologică a autotoleranței. 229

Celulele T citotoxice par să inducă moartea celulelor prin calea perforinei. Celulele T autoinvazive din PM conțin granule de perforină, care sunt orientate către suprafața fibrelor musculare. 282 Când sunt eliberate prin exocitoză, aceste granule induc formațiuni de pori pe sarcolemă și duc la osmoliza fibrelor musculare. 282 Deși fibrele musculare regenerante și degenerante exprimă ligand Fas și Fas (un complex proapoptotic), 71, 266 nu există dovezi că apoptoza joacă un rol în distrugerea fibrelor musculare. 670 Este posibil ca expresia crescută a Bcl-2, o proteină antiapoptotică, să protejeze împotriva potențialului efect apoptotic al ligandului Fas/Fas. 71

Metaloproteinazele matriciale (MMP-1, MMP-2, MMP-9) sunt exprimate pe celule T, celule endoteliale și fibre musculare care pot facilita migrarea celulelor inflamatorii prin pereții vaselor și matricea extracelulară către fibrele musculare. 145a, 186a, 389a Celulele T citotoxice invadatoare exprimă interleukina-2 (IL-2), IL-4, IL-5 și interferon-γ (IF-γ) în timp ce macrofagele eliberează IL-1, IL-6 și factor de necroză tumorală-α (TNF-α). 186a Aceste citokine pot exercita efecte toxice directe sau indirecte asupra fibrelor musculare.

Complicațiile pulmonare ale bolilor hematologice

Patogenie

Au fost prezentate două ipoteze principale pentru a explica mecanismele care stau la baza patogeniei TRALI. O teorie propune că antigenele leucocitelor transfuzate interacționează cu anticorpii pentru a provoca activarea granulocitelor și leziuni pulmonare. O ipoteză alternativă „cu două lovituri” presupune că substanțele active se acumulează pe măsură ce produsul din sânge este stocat și sunt transferate la o gazdă susceptibilă, amorsând granulocite care apoi produc în mod secundar leziuni pulmonare în cadrul inflamației sistemice de la o altă insultă, cum ar fi sepsisul.

Ipoteza anticorpilor antileucocitari are sprijin din mai multe linii de dovezi. Anticorpii antileucocitari se găsesc la donatori sau beneficiari după episoade clinice de TRALI, iar perfuzia de anticorpi antileucocitari la animale determină o formă similară de leziuni pulmonare. 212.213 În trei rapoarte de caz, TRALI a fost produs la voluntari sănătoși prin infuzii de plasmă care conțin anticorpi puternici leucocitari. 214 Anticorpi împotriva antigenelor HLA clasa I și II și a antigenelor HNA-3a se găsesc și la pacienții cu TRALI. 215

Cealaltă ipoteză „cu două lovituri” este, de asemenea, susținută de mai multe studii. Vârsta sângelui transfuzat a fost raportată ca un factor de risc pentru eșecul multiorgan la pacienții cu traume. 216 Prezența lipidelor bioactive implicate în patogeneza leziunii pulmonare, cum ar fi lizofosfatidil colina, este mai mare în produsele din sânge administrate pacienților care dezvoltă TRALI. 202.208 ligand CD40, care induce leziuni ale celulelor endoteliale microvasculare activate, se acumulează în produsele sanguine stocate și s-au găsit niveluri semnificativ mai ridicate în produsele sanguine administrate pacienților care dezvoltă TRALI. 217

Dezvoltarea celulelor T

Fenotipuri de celule T și receptori de antigen

Dezvoltarea celulelor T în timusul uman începe la aproximativ 7 săptămâni de gestație, 2 cu intrarea precursorilor cu antigenele leucocitare CD7 și CD45 pe suprafața lor. Aceste celule se maturizează pentru a exprima mai întâi molecula costimulatoare CD2 și apoi, la aproximativ 8,5 săptămâni de gestație, CD3. Până la 9,5 săptămâni, 32% din celulele CD3 + au lanțul β al receptorului de celule T (TCR) în citoplasmă, iar la 10 săptămâni, multe dintre celule au și lanțul α în citoplasmă. Proporția de celule care exprimă lanțul of al γδ TCR este cea mai mare la 9,5 săptămâni de gestație (11%) și se diminuează rapid (la 4% la 10 săptămâni și 1% la 12 săptămâni). CD1a, CD4 și CD8 apar pe limfocite în timus până la 10 săptămâni de gestație, iar fenotipul CD3 cu densitate mare (asociat cu expresia receptorului de antigen matur) apare pe aceste celule la aproximativ 12 săptămâni. O populație de celule CD7 + imature cu potențial de căi de diferențiere multiple este prezentă în sângele din cordonul ombilical. 3 Celulele T - receptorul antigenului αβ heterodimer are o masă moleculară de aproximativ 90 kDa. Heterodimerul αβ sau γδ complet este exprimat pe suprafața celulei T în asociere cu cinci lanțuri invariante, care constituie complexul CD3.

O estimare a timpului și a ratei exportului de celule T din timusul fetal uman provine din măsurarea celulelor T din sânge și splină. Celulele CD3 + ocazionale sunt prezente în sânge de la sfârșitul săptămânii 12 de gestație, proporția lor crescând de la 20% la 30% la 14 săptămâni la 50% sau mai mult cu 22 de săptămâni. Studiile sugerează că gama de recombinații ale segmentelor genetice variabile, de îmbinare și diversitate (VJD) care apar înainte de 14 săptămâni de gestație este limitată. 4 Mecanismul pentru diversitatea limitată în timpul vieții fetale poate fi legat de o utilizare limitată a diversificării regiunii N, secundară nivelurilor scăzute ale enzimei TdT din timus. Este interesant faptul că diversitatea repertoriului de celule B fetale este, de asemenea, limitată, deși o explicație în acest caz pare a fi o preferință selectivă pentru anumite gene VH. 5 Deoarece diversitatea celulelor T este limitată, fătul poate avea o capacitate mult mai mică de a răspunde la antigeni (sau de a respinge grefele străine) decât s-ar putea prezice din prezența celulelor CD3 în sânge. Rămân multe de învățat despre gama de recombinații ale genelor TCR care pot fi făcute la diferite vârste gestaționale. 6

Din celulele CD3 + fetale din sânge și splină, 90% până la 96% utilizează heterodimeri αβ, iar proporția celulelor pozitive pentru receptorul γδ este cuprinsă între 2% și 8% la 20 până la 40 de săptămâni de gestație; această distribuție subunitară este similară cu cea întâlnită la adulți. 7 Celulele T fetale seamănă cu limfocitele adulte în exprimarea fie a CD4, fie a CD8, dar nu și a ambelor. Celulele T apar și în epiteliul intestinal și lamina propria până la 14 săptămâni de gestație. 8 Celulele purtătoare de γ TCR populează epiteliul mai lent decât în ​​celulele αβ TCR + și pot apărea parțial prin diferențiere locală, mai degrabă decât exclusiv din surse timice. Limfocitele γδ asociate intestinului cresc rapid la nou-născutul hrănit, 9 sugerând că stimularea antigenică locală poate fi responsabilă pentru extinderea acestei populații.

Prin analogie cu studiile efectuate pe animale, se pare că celulele T se acumulează în sânge și în ganglionii limfatici ai fătului în a doua jumătate a gestației, în principal ca urmare a emigrării timice. Această viziune este susținută de studii asupra izoformelor CD45, care disting între celulele T naive și de memorie. Mai mult de 99% din limfocitele din sângele cordonului nou-născuților exprimă izoforme cu greutate moleculară ridicată ale CD45 (CD45RA + și CD45RB +) 10 în asociere cu niveluri scăzute de LFA-1 (CD11a/CD18) și alte integrine; acest model de expresie este caracteristic fenotipului naiv de celule T. Atunci când sunt stimulate, celulele naive ale nou-născuților trec la exprimarea CD45R0 - izoforma CD45. Această izoformă este prezentă pe suprafața celulelor T care circulă la adulți și care răspund la amintirea antigenelor. Numărul scăzut de celule CD45R0 din sângele nou-născuților cu termen sănătos sugerează că o mică expansiune a celulelor T determinată de antigen are loc înainte de naștere.

Boli reumatice

Introducere

Boli ale imunității

Complexul major de histocompatibilitate și Asociația bolilor

MHC influențează acceptarea sau respingerea transplantului, reacția imunitară și patogeneza mai multor boli. MHC reprezintă un complex de gene care codifică molecule specializate implicate în prezentarea antigenului și astfel reglează răspunsurile imune.

Mai multe informații despre acest subiect sunt disponibile la www.expertconsult.com .

E-Tabel 5-2. Histocompatibilitate majoră Polimorfisme complexe legate de rezistență sau sensibilitate la boli

MHCAlleles Polimorfisme legate de rezistența sau sensibilitatea la boli
ANTIGEN LEUCOCIT BOVIN (BOLA)
Clasa IAw-7, Aw-12, Aw-8
A * 6		Infecția cu virusul leucozei bovine
Dezvoltarea mastitei
Clasa IIDRB3
DRB * 3.2 * 23
DR		Infecția cu virusul leucozei bovine
Mastita coliformă
Dermatofil
ANTIGEN LEUCOCIT OVIN (OVLA)
Clasa ISY1Trichostrongylus
Scrapie
Limfadenită cazeoasă
ANTIGEN LEUCOCIT CAPRIN (CLA)
Clasa IBe7, Be1 și Be14Virusul artritei-encefalitei caprine
ANTIGEN LEUCOCIT EQUIN (ELA)
Clasa IAw-7
A3, A15
A9		Hipersensibilitate culicoidă
Sarcoizi
Uveită recurentă
Clasa IIDw13Sarcoizi
ANTIGEN LEUCOCITAR PORCIN (SLA)
Clasa IVariatTrichinella spiralis
ANTIGEN LEUCOCIT CÂINE (DLA)
Clasa IA3, A7
A10, B4
A1, A7, B5		Diabetul zaharat
Atopy
Lupus eritematos sistemic
Clasa IIDRB1Leishmanioza viscerală

MHC, complex major de histocompatibilitate.

Deși există o serie de ipoteze care să justifice rolul moleculelor MHC în sensibilitatea bolii, mecanismele reale rămân evazive. Mecanismul cel mai adesea ipotezat este atribuit rolului alelelor MHC în determinarea capacității de reacție sau non-reacție la un anumit agent patogen. Pe de o parte, prin prezentarea antigenului și activarea limfocitelor citotoxice sau T, determină dacă un răspuns imun protector este generat unui anumit agent patogen. Pe de altă parte, anumite alele MHC pot codifica molecule care sunt utilizate de agenți infecțioși, ca în cazul receptorilor pentru viruși sau toxine bacteriene, și le facilitează infectivitatea sau patogenitatea.