Aris Liakos

Unitatea de cercetare clinică și medicină bazată pe dovezi, al doilea departament medical, Universitatea Aristotel Salonic, Salonic, Grecia

eficacitatea

Thomas Karagiannis

Unitatea de cercetare clinică și medicină bazată pe dovezi, al doilea departament medical, Universitatea Aristotel Salonic, Salonic, Grecia

Eleni Bekiari

Unitatea de cercetare clinică și medicină bazată pe dovezi, al doilea departament medical, Universitatea Aristotel Salonic, Salonic, Grecia

Panagiota Boura

Al doilea departament medical, Universitatea Aristotel Salonic, Salonic, Grecia

Apostolos Tsapas

Profesor asociat de medicină, unitatea de cercetare clinică și medicină bazată pe dovezi, al doilea departament medical, Universitatea Aristotel Salonic, Spitalul general Hippokratio, strada Konstantinoupoleos 49, 54642, Salonic, Grecia

Abstract

Introducere

Diabetul zaharat de tip 2 (T2DM) a atins proporții epidemice care afectează 56 de milioane de oameni din Europa, reprezentând 8,5% din populația adultă. Prevalența T2DM este de așteptat să crească în următorii ani, cu proiecții care sugerează că 69 de milioane de europeni vor fi afectați până în 2035 (10,3% din populația adultă) [Federația Internațională pentru Diabet, 2013]. Fiziopatologia T2DM se caracterizează prin rezistența la insulină și pierderea progresivă a funcției celulelor β. Tratamentul se bazează pe utilizarea agenților terapeutici care abordează aceste probleme. Cu toate acestea, opțiunile terapeutice disponibile au, de asemenea, limitări semnificative, cum ar fi riscul crescut de hipoglicemie cu sulfoniluree și insulină. Mai mult, gestionarea comorbidităților, inclusiv obezitatea și hipertensiunea, prezintă provocări unice.

Eficacitate glicemică

Monoterapie

Ghidurile actuale pledează pentru utilizarea metforminei ca tratament de primă linie, în timp ce alte medicamente hipoglicemiante sunt indicate numai atunci când metformina este considerată inadecvată din cauza intoleranței [Inzucchi și colab. 2012; Garber și colab. 2013]. Când a fost utilizat ca monoterapie, tratamentul cu dapagliflozin 10 mg timp de 12 săptămâni a fost la fel de eficient cu metformina în reducerea hemoglobinei A1c (HbA1c) (diferență medie 0,12% (95% interval de încredere (IC): -0,41 până la 0,17)) [List și colab. 2009]. Cu toate acestea, există puține studii clinice care au comparat dapagliflozin cu alți agenți antidiabetici ca tratament de primă linie.

Tratamentul de linia a doua

Pentru pacienții deja tratați cu metformină de fond utilizarea de dapagliflozin, HbA1c redus în comparație cu glipizidă (diferență medie -0,30%; IC 95% -0,51 până la -0,09) pe parcursul a 4 ani de tratament [Langkilde și colab. 2013]. În mod similar, ca supliment la pioglitazonă, dapagliflozina a asigurat un control glicemic susținut în comparație cu placebo pe parcursul a 48 de săptămâni de tratament (diferență față de placebo în HbA1c -0,67%; 95% CI -0,88 până la -0,46) [Rosenstock și colab. 2012].

Din păcate, nu există studii cap la cap care să compare în mod direct dapagliflozin cu inhibitori de dipeptidil peptidază-4 (DPP4) sau analogi ai peptidei 1 (GLP1) ca glucagon ca terapie suplimentară. Cu toate acestea, unele inferențe indirecte pot fi trase pe baza constatărilor din metaanalizele rețelei bayesiene. Ca adjuvant la metformină, diferența medie în HbA1c pentru inhibitorii de dapagliflozină față de inhibitorii DPP4 a fost de -0,08% [95% interval credibil (CrI) -0,25 până la 0,10] [Goring și colab. 2014], în timp ce la pacienții tratați cu sulfoniluree în monoterapie, în plus față de dapagliflozin, au oferit o eficacitate glicemică similară cu analogii GLP1 (diferență medie în HbA1c 0,11%; 95% CrI -0,18 la 0,40) [Orme și colab. 2014].

Tratamentul de linia a treia

Când s-a utilizat dapagliflozin pe lângă metformină plus sitagliptin, s-a observat o reducere susținută a HbA1c de 0,6% (IÎ 95% -0,8 până la -0,4) comparativ cu placebo după 48 săptămâni de tratament [Jabbour și colab. 2014]. Mai mult, la pacienții tratați cu insulină bazală la o doză de cel puțin 30 de unități internaționale (UI)/zi și până la alți doi agenți antidiabetici, în plus față de dapagliflozin, 10 mg au redus efectiv HbA1c în comparație cu placebo pe parcursul a 2 ani de tratament -0,35% IC 95% -0,55 până la -0,15) [Wilding și colab. 2013].

Reducerea greutății corporale

Ca monoterapie, dapagliflozin a fost la fel de eficient cu metformina în reducerea greutății corporale (-1,1%; IC 95% -2,04 până la 0,04) [List și colab. 2009]. La pacienții deja tratați cu metformină, utilizarea dapagliflozinului a fost asociată cu o pierdere semnificativă în greutate de -5,07 kg (95% CI -6,21 până la -3,93) comparativ cu glipizida [Langkilde și colab. 2013]. Rezultate similare au fost observate pentru utilizarea dapagliflozinului ca supliment la pioglitazonă timp de 48 de săptămâni (-2,30 kg; 95% CI -3,37 până la -1,23 comparativ cu placebo) [Rosenstock și colab. 2012]. De remarcat, pe baza rezultatelor unei meta-analize de rețea, tratamentul cu dapagliflozin la pacienții controlați necorespunzător numai cu sulfoniluree a dus la o reducere semnificativă a greutății corporale, comparativ cu placebo (-1,54 kg; 95% CrI -2,16 până la -0,92), în contrast la analogii GLP1 (-0,65 kg; 95% CrI -1,37 la 0,07) și inhibitori DPP4 (0,57 kg; 95% CrI 0,09 la 1,06) [Orme și colab. 2014]. În cele din urmă, atunci când este utilizat ca terapie de linia a treia ca adjuvant la metformină și sitagliptin, dapagliflozinul a dus la o pierdere semnificativă în greutate comparativ cu placebo (-2,1 kg; IC 95% -3,2 până la -1,0) [Jabbour și colab. 2014].

Într-un studiu care utilizează absorptiometria cu raze X cu energie duală, Bolinder și colegii săi au explorat dacă pierderea în greutate este cauzată de modificările componentelor grase sau fluide. Aproape două treimi din reducerea greutății corporale observate cu dapagliflozin a fost atribuită pierderii de masă grasă, care este probabil legată de pierderea calorică indusă de glucozurie [Bolinder și colab. 2012].

Reducerea tensiunii arteriale

O meta-analiză recentă a investigat efectele inhibitorilor SGLT2 asupra tensiunii arteriale [Baker și colab. 2014]. Dapagliflozin a fost asociat cu o reducere a tensiunii arteriale sistolice de 3,78 mm Hg (IÎ 95% -4,49 până la -3,07). În mod similar, tensiunea arterială diastolică a fost, de asemenea, redusă cu 1,41 mm Hg (95% CI -1,80 până la -0,96). Aceste efecte sunt atribuite diurezei osmotice asociate cu utilizarea dapagliflozinului și au fost coroborate în 2 studii folosind monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale 24 de ore [Iqbal și colab. 2014]. Modificări ale tensiunii arteriale au fost observate încă la 12 săptămâni după inițierea tratamentului cu dapagliflozin și au fost similare cu cele induse de hidroclorotiazidă [Lambers Heerspink și colab. 2013].

Hipoglicemie

Pe baza rezultatelor combinate din 3 studii, dapagliflozin nu a crescut incidența hipoglicemiei comparativ cu alți agenți antidiabetici [odds ratio (OR) 0,49; 95% CI 0,18 la 1,39] [Vasilakou și colab. 2013]. Incidența hipoglicemiei a fost de aproximativ 10 ori mai mică cu dapagliflozin față de glipizidă [Langkilde și colab. 2013]. De remarcat, poate fi necesară o doză mai mică de insulină sau un secretagog de insulină pentru a reduce riscul de hipoglicemie atunci când acestea sunt utilizate în asociere cu dapagliflozin [Agenția Europeană pentru Medicamente, 2014a].

Infecții urinare și ale tractului genital

Tratamentul cu dapagliflozin 10 mg a fost asociat cu o incidență crescută a infecțiilor tractului urinar (ITU) (OR 1,43; IÎ 95% 1,05-1,94) pe baza datelor colectate din 12 studii controlate cu placebo [Vasilakou și colab. 2013]. Aceste evenimente au fost ușoare până la moderate ca intensitate și au fost mai frecvente la femei decât la bărbați, în timp ce pielonefrita a fost mai puțin frecventă și cu o rată de incidență similară (0,1%) ca la pacienții tratați cu placebo [US Food and Drug Administration, 2011]. Ratele de întrerupere datorate ITU au fost în general scăzute (0,3% pentru subiecții tratați cu dapagliflozină și 0,1% pentru subiecții tratați cu placebo). Evenimentele sugestive de ITU au fost evaluate prin intermediul unei culturi de urină la 39-50% dintre pacienții alocați dapagliflozinului și la 50% dintre pacienții tratați cu placebo. Aproximativ două treimi din aceste culturi de urină s-au dovedit pozitive pentru agenții patogeni comuni identificați la pacienții cu T2DM și UTI [Johnsson și colab. 2013].

Mai mult, tratamentul cu dapagliflozin a fost asociat cu o creștere marcată a infecțiilor tractului genital (OR versus placebo 3,48; 95% CI 2,33-5,20) [Vasilakou și colab. 2013]. Cele mai frecvente evenimente raportate au fost infecțiile micotice vulvovaginale la femei și balanita la bărbați; cu toate acestea, niciuna dintre ele nu a fost clasificată ca fiind gravă [Agenția Europeană pentru Medicamente, 2012].

Siguranța cardiovasculară

O meta-analiză a evenimentelor cardiovasculare prezentată de sponsor Agenției Europene pentru Medicamente a inclus date de siguranță colectate în programul de dezvoltare clinică a dapagliflozin până la 15 iulie 2011. Pe baza unui total de 145 de evenimente, dapagliflozin nu a crescut raportul de risc (0,82; IC 95% 0,58-1,15) pentru obiectivul cardiovascular compozit (definit ca timp până la primul eveniment de deces cardiovascular, infarct miocardic, accident vascular cerebral sau spitalizare pentru angina instabilă) comparativ cu brațele de control [Agenția Europeană pentru Medicamente, 2012]. Rezultate similare au fost raportate într-o meta-analiză a 14 studii (OR 0,73; 95% CI 0,46 până la 1,16) [Vasilakou și colab. 2013]. Cu toate acestea, efectul pe termen lung al dapagliflozinei asupra rezultatelor cardiovasculare va fi elucidat după finalizarea unui studiu în curs controlat cu placebo, care se așteaptă să înroleze peste 17.000 de pacienți cu T2DM cu risc crescut de evenimente cardiovasculare. Rezultatul principal al acestui studiu pivot este un obiectiv cardiovascular compozit, incluzând moartea cardiovasculară, infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral ischemic. Spitalizarea pentru angină pectorală instabilă sau insuficiență cardiacă, precum și mortalitatea din toate cauzele vor fi, de asemenea, investigate. Se așteaptă ca procesul să fie finalizat până în 2019 [identificator ClinicalTrials.gov:> NCT01730534].

Neoplasme

O incidență mai mare a cancerului de sân a fost observată la pacienții tratați cu dapagliflozin (nouă femei, n = 5501 spre deosebire de un pacient din grupul de control, n = 3148). Cu toate acestea, ziua de studiu a diagnosticului a variat între ziua 6 și ziua 334 [Agenția Europeană pentru Medicamente, 2012]. Astfel, acest interval relativ scurt între expunerea la medicamentul de studiu și diagnosticul cancerului mamar atenuează împotriva unei relații cauzale.

Pe baza ultimelor date transmise de către sponsorii medicamentului către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente, 10 cazuri (0,17%) de cancer al vezicii urinare au fost identificate la subiecții tratați cu dapagliflozin (n = 6045) comparativ cu 1 caz (0,03%) în grupurile de comparare (n = 3512). Diagnosticul de cancer al vezicii urinare a fost determinat în principal de hematurie. Mai mult, factorii de risc care ar putea contribui la dezvoltarea cancerului vezicii urinare au fost echilibrați între brațele de tratament [US Food and Drug Administration, 2013]. Deși o relație de cauzalitate nu poate fi exclusă definitiv, acest dezechilibru poate fi atribuit unor prejudecăți de detectare cauzate de frecvente analize de urină la pacienții tratați cu dapagliflozin care se confruntă cu infecții ale tractului urinar. Ca măsură de precauție, administrarea concomitentă de dapagliflozin cu pioglitazonă nu este recomandată în prezent în Europa [Agenția Europeană pentru Medicamente, 2014a].

Dapagliflozin la populații speciale

Insuficiență renală

Dapagliflozin nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă [rata estimată de filtrare glomerulară (eGFR) 2]. Un studiu aleatoriu dedicat, controlat cu placebo, al dapagliflozinei la pacienții cu boli renale cronice (în principal stadiul 3, cu un eGFR ⩾30 și 2) a arătat o lipsă de eficacitate glicemică (diferență corectată placebo în HbA1c -0.11%, p = 0.435 dapagliflozin 10 mg) și un dezechilibru în incidența fracturilor osoase în cele două grupuri (13 pacienți tratați cu dapagliflozin, n = 168 față de zero evenimente în grupul placebo, n = 84) după doi ani de tratament [Kohan și colab. 2014].

Pacienți vârstnici

Eficacitatea glicemică a dapagliflozinei la subiecți vârstnici a fost explorată într-o analiză combinată a 12 studii de fază IIb/III. Efectul dapagliflozinului asupra HbA1c a fost ușor atenuat la pacienții cu vârsta de 65 de ani în comparație cu cei Aris Liakos, Unitatea de cercetare clinică și medicină bazată pe dovezi, Secția a doua medicală, Universitatea Aristotel Salonic, Salonic, Grecia.

Thomas Karagiannis, Unitatea de cercetare clinică și medicină bazată pe dovezi, al doilea departament medical, Universitatea Aristotel Salonic, Salonic, Grecia.

Eleni Bekiari, Unitatea de cercetare clinică și medicină bazată pe dovezi, al doilea departament medical, Universitatea Aristotel Salonic, Salonic, Grecia.

Panagiota Boura, al doilea departament medical, Universitatea Aristotel Salonic, Salonic, Grecia.

Apostolos Tsapas, profesor asociat de medicină, unitatea de cercetare clinică și medicină bazată pe dovezi, al doilea departament medical, Universitatea Aristotel Salonic, Spitalul general Hippokratio, strada Konstantinoupoleos 49, 54642, Salonic, Grecia.