intestinală

1. Departamentul de Gastroenterologie, Facultatea de Medicină, Universitatea din Chile, Santiago, Chile
2. Spitalul San Juan de Dios, Santiago, Chile
3. Unitatea de boli inflamatorii intestinale, Departamentul de Gastroenterologie, Facultatea de Medicină, Universitatea din Chile, Santiago, Chile
4. Departamentul de Pediatrie, Facultatea de Medicină, Universitatea Pontifică Catolică din Chile, Santiago, Chile
5. Unitatea de Hepatologie, Departamentul de Gastroenterologie, Facultatea de Medicină, Universitatea din Chile, Santiago, Chile
6. Programul de boli inflamatorii intestinale, Departamentul de Gastroenterologie, Clínica Las Condes, Santiago, Chile
* Corespondență la [email protected]

Autorii nu au declarat conflicte de interese.

Primit: 19.02.20 Acceptat: 18.03.20 Citare

Fiecare articol este pus la dispoziție în condițiile licenței Creative Commons Attribution-Non Commercial 4.0 License.

Abstract

Testele hepatice anormale sunt frecvente la pacienții cu boli inflamatorii intestinale. Acestea pot apărea în momentul diagnosticului sau pe tot parcursul bolii. Există etiologii multiple, cum ar fi bolile concomitente și manifestările extraintestinale ale aceleiași boli, colangita sclerozantă primară fiind cea mai caracteristică. Alte etiologii includ reacții adverse la medicamentele utilizate în tratamentul acestor pacienți. Această revizuire va evalua diferitele cauze ale anomaliilor testelor hepatice.

INTRODUCERE

Bolile hepatobiliare constituie unele dintre cele mai frecvente probleme extraintestinale ale bolilor inflamatorii intestinale (IBD) raportate în colita ulcerativă (UC) și boala Crohn (CD). Aproximativ 50% dintre pacienții cu IBD vor prezenta o creștere tranzitorie a testelor hepatice în timpul urmăririi pe termen lung. 1 Boala ficatului gras nealcoolic (NAFLD) este cea mai frecventă cauză a testelor hepatice afectate. Colangita sclerozantă primară (PSC) este o boală hepatică asociată mai specific cu IBD, în principal CU. 2,3 Alte boli conexe sunt hepatita autoimună, colangita biliară primară (PBC), coledocolitiaza, amiloidoza hepatică, tromboza venei portale și leziunile hepatice induse de medicamente (DILI), printre altele. 4 Clinicienii trebuie să efectueze o evaluare completă pentru a determina etiologia testelor hepatice anormale, posibila asociere cu o boală legată de IBD și relevanța lor clinică. Obiectivul principal al acestei revizuiri a fost de a descrie principalele manifestări hepatobiliare legate de IBD.

Modificarea testului funcției hepatice

Creșterea tranzitorie sau persistentă a testelor hepatice este frecventă în IBD. Într-un studiu recent efectuat pe 306 de pacienți cu IBD, 19,6% au prezentat rezultate anormale ale testelor hepatice. 5 Până la 60,0% dintre pacienți, modificările au fost ușoare și au revenit spontan la valorile normale. Cea mai frecventă cauză a alterării tranzitorii la testele hepatice este secundară DILI (34,1%), în timp ce ficatul gras este cea mai frecventă cauză a alterării persistente a transaminazelor și chiar a bolilor hepatice cronice (65,4%). 1

COLANGITĂ DE SCLEROZARE PRIMARĂ

PSC se caracterizează prin inflamație cronică care afectează căile biliare intra și/sau extrahepatice. PSC poate provoca stenoza segmentară, dilatații saculare, diferite grade de fibroză și, în stadii avansate, chiar ciroză hepatică. 6

Epidemiologie

Incidența PSC este estimată la 0,9 și 0,5 la 100.000 de locuitori pe an pentru America de Nord și, respectiv, Europa. 7 Apare de obicei la bărbați, cu o vârstă mediană de diagnostic de 41 de ani. 8 Aproximativ 50-80% dintre pacienții cu PSC au IBD concomitent, cel mai adesea UC. Cu toate acestea, doar 5% dintre pacienții cu IBD dezvoltă PSC. Incidența variază dacă diagnosticul este radiologic sau histopatologic. Într-un studiu care a inclus 255 de pacienți cu IBD care au suferit o intervenție chirurgicală abdominală și biopsie hepatică, 12,8% au prezentat rezultate compatibile cu PSC. Dintre aceștia, doar 24,1% au prezentat modificări ale testelor funcției hepatice. 9 Într-un alt studiu efectuat pe 756 de pacienți cu IBD, 24 de pacienți (7,5%) au avut leziuni compatibile cu PSC în colangiografia prin rezonanță magnetică (MRCP). Doar șapte (2,2%) dintre aceștia au avut un diagnostic PSC anterior prin constatări clinice și/sau teste hepatice afectate. Aceste date sugerează că prevalența poate fi subestimată, deoarece până la două treimi dintre pacienți pot
fii asimptomatic. 10

Constatări clinice, diagnostic și complicații

Pacienții pot fi asimptomatici sau pot prezenta multiple simptome care pot fi intermitente, precum oboseală, prurit, febră, transpirații nocturne și durere în cadranul superior drept. Constatarea în laborator a unui model colestatic (creșterea fosfatazei alcaline și a γ-glutamil transferazei) este caracteristică. Studiul ales este MRCP, dat fiind că este un examen neinvaziv cu sensibilitate și specificitate ridicate. 11,12 Descoperirile tipice ale PSC includ stenoza segmentară multifocală cu dilatații saculare, care produc un aspect clasic cunoscut sub numele de „margele de sfoară”. Consensul Organizației Europene pentru Crohn și Colită (ECCO) recomandă restricționarea utilizării colangiopancreatografiei endoscopice retrograde numai în cazurile în care este nevoie de intervenție ca indicație pentru dilatarea din cauza rezultatelor citologice imagistice și/sau diagnostice. 13

Colangita sclerozantă primară și cancerul de colon

Pacienții cu IBD prezintă un risc semnificativ crescut de a dezvolta CRC, în principal din cauza efectului pro-neoplazic secundar inflamației intestinale cronice. Riscul este mai mare dacă există o asociere cu PSC. 20 La 77 de pacienți cu PSC-IBD, CRC a fost detectată la 7,8% față de 2,3% (p = 0,016) în grupul de control (UC fără PSC). 13 Interesant, în PSC-UC, toate tumorile colorectale au fost localizate proximal de flexia splenică. În UC fără PSC, localizarea tumorii a fost predominant în colonul stâng
(100% versus 40%).

Factorii de risc suplimentari pentru dezvoltarea CRC includ durata bolii și gradul de IBD (pancolită). Într-un studiu comparativ, 46 din 273 de pacienți cu PSC (223 cu UC și 50 cu DC), s-a stabilit că pacienții cu UC aveau un risc cu 56% mai mare de a dezvolta CRC comparativ cu CD. 21

Colangită sclerozantă primară și colangiocarcinom

Posibilitatea dezvoltării CCA la pacienții cu PSC este de 10%. Riscul este de 400-1.400 de ori mai mare decât cel al populației generale, 12.22 și este chiar mai mare dacă PSC se asociază cu IBD. 23 CCA este în principal asociată cu PSC intra și extrahepatic, cu unele cazuri raportate în PSC pentru conducte mici. 24.25 Peste jumătate dintre pacienții cu PSC și CCA sunt diagnosticați într-un stadiu avansat, în parte din cauza provocărilor de a obține un diagnostic precoce. Prin urmare, diagnosticul de CCA la pacienții cu PSC necesită un indice ridicat de suspiciune și supraveghere activă. 12

Tratament

Nu s-a demonstrat nicio terapie care să prevină transplantul de ficat, CCA sau moartea. 8 Utilizarea acidului ursodeoxicolic (15-20 mg/kg/zi) este asociată cu o îmbunătățire a tiparului colestatic. Nu s-a demonstrat că previne progresia bolii: motivul pentru care Academia Americană pentru Studiul Bolilor hepatice (AASLD) nu o recomandă. 24

Transplantul hepatic este singura terapie care poate vindeca PSC. Pacienții cu PSC și boală hepatică în stadiu final sau simptome invalidante (prurit intratabil sau colangită repetată) trebuie luați în considerare pentru transplantul hepatic. 13.17

Urmare

Datorită riscului mai mare de cancer colorectal, ghidurile ECCO 12 recomandă supravegherea colonoscopiei la pacienții cu PSC și IBD la diagnostic și la fiecare 1 până la 2 ani după aceea. Cromoendoscopia cu biopsii vizate este strategia de supraveghere la alegere. La pacienții cu PSC fără dovezi de IBD, colonoscopia este recomandată la fiecare 5 ani. Screeningul pacienților PSC pentru CCA este o abordare rațională, datorită riscului crescut al acestei neoplazii. Evaluarea cu ultrasunete a arborelui biliar (sensibilitate: 57%; specificitate: 94%) sau RMN/MRCP (sensibilitate: 89%; specificitate: 75%) în combinație cu CA 19-9 la fiecare 6-12 luni, pare a fi abordare corectă. Experții recomandă RMN pentru supravegherea CCA, deoarece are o sensibilitate mai mare decât ultrasunetele. ERCP nu trebuie luat în considerare pentru supraveghere. 26,27

ALTE MANIFESTĂȚII HEPATICE LA PACIENȚII CU BOLĂ INTESTINALĂ A COPILULUI

Boală hepatică grasă nealcoolică

NAFLD este o afecțiune hepatică cronică, caracterizată prin prezența steatozei la> 5% din hepatocite. Datele actuale sugerează o creștere a prevalenței NAFLD la pacienții cu IBD și este acum una dintre cele mai frecvente manifestări hepatice în IBD. Prevalența NAFLD este de 6,7-35,5% la pacienții cu UC și de 7,8-9,5% la CD. 28 Gama de incidență depinde de metoda de diagnostic utilizată. Un studiu controlat a analizat 928 de pacienți cu IBD, 7,2% aveau NAFLD diagnosticat cu imagistică abdominală. IMC și prevalența sindromului metabolic au fost mai mari la NAFLD decât la pacienții fără NAFLD. Factorii de risc pentru NAFLD în IBD au inclus intervenția chirurgicală a intestinului subțire (raportul cotei [OR]: 3,7; interval de încredere 95% [CI]: 1,5-9,3; p = 0,005), hipertensiune arterială (OR: 3,5; IC 95%: 1,5-8,1; p = 0,004), obezitate (OR: 2,1; IC 95%: 1,05-4,00; p = 0,035) și utilizarea steroizilor (OR: 3,7; IC 95%: 1,5-9,3; p = 0,005). 29

În plus față de sindromul metabolic, patogeneza NAFLD la populația cu IBD poate fi mai complexă și implică factori de risc specifici pentru boală, cum ar fi inflamația cronică, hepatotoxicitatea indusă de medicamente, expunerea la steroizi, malnutriția și disbioza intestinală. Au fost stabilite 30 de orientări nespecifice pentru evaluarea NAFLD în IBD. Ecografia este frecvent utilizată pentru screening și evaluare la pacienții suspectați de NAFLD. Scorurile biomarkerului seric neinvaziv, cum ar fi calculatorul Fibrozei-4 și scorul fibrozei NAFLD, au fost validate pentru evaluarea fibrozei. Există, de asemenea, mai multe informații despre utilizarea elastografiei tranzitorii (TE), care poate evalua prezența fibrozei avansate. 31 Nu a fost evaluat un tratament specific pentru populația IBD. Abordarea actuală a terapiei NAFLD este modificarea stilului de viață și a dietei, cu scopul de a reduce greutatea de cel puțin 7%, care a fost asociată cu o îmbunătățire biochimică și histologică la pacienții cu NAFLD. Terapia farmacologică trebuie evaluată de la caz la caz.

Leziuni hepatice induse de droguri

Anti-TNF au fost asociate cu patru tipuri de modificări ale testelor hepatice: 1) perfuzie de hepatită, care apare după două până la cinci perfuzii, pentru care alterarea este de obicei tranzitorie și, în general, asimptomatică; 2) colestatic, care poate apărea ulterior; 3) hepatită autoimună de novo, cu un model hepatocelular și prezența anticorpilor antinucleari și a altor autoanticorpi; și 4) reactivarea hepatitei cronice B, fiind necesară testarea acesteia înainte de începerea terapiei biologice. 5.38 Vedolizumab este un anti-integrină specific intestinului care leagă α4-β7 de MAdCAM1. Într-o analiză sistematică s-a arătat că modificările testelor hepatice nu au fost semnificativ comparate cu placebo. 39 Moleculele mici sunt un tratament eficient în UC moderat până la sever, imun-refractar sau anti-TNF. Nu au fost raportate modificări semnificative ale testelor hepatice cu privire la acestea. 39 Tabelul 1 prezintă diferitele tipare de leziuni hepatice asociate cu medicamentele utilizate în tratamentul pacienților cu IBD.

Tabelul 1: Modele de afectare hepatică asociate medicamentelor pentru boala intestinului.

Colangita biliară primară

PBC este o colangită distructivă cronică non-supurativă. Majoritatea pacienților sunt asimptomatici sau au simptome nespecifice, cum ar fi oboseala sau pruritul și nu este de obicei asociat cu IBD. Liberal și colab. 40 au descris o serie de șase pacienți cu PBC-IBD în care majoritatea erau femei fără diferențe între UC sau CD. 40

Hepatita autoimună

Hepatita autoimună (AIH) este o boală hepatică cronică caracterizată prin alterarea transaminazelor, hipergammaglobulinemie și hepatită periportală în biopsia hepatică. Prevalența la pacienții cu IBD este scăzută. A fost raportat în principal la copiii cu UC ajungând până la 0,77%. La pacienții cu PSC, prevalența este mai mare, unde suprapunerea AIH a fost observată în 10% din cazuri. 41.42 Răspunsul la tratamentul AIH nu este afectat de prezența IBD.

Abces hepatic piogen

Pacienții cu IBD prezintă un risc mai mare de abces hepatic piogen decât populația generală. Într-un studiu de cohortă, incidența a fost mai mare la pacienții cu IBD (6,72 IBD comparativ cu 4,06 la 10.000 de persoane-an la non-IBD). 43 Abcesele sunt adesea multiple ca număr și sunt localizate mai frecvent în lobul hepatic drept. Clinic prezintă dureri abdominale, icter, febră, diaree și, în unele cazuri, hepatomegalie. Acestea sunt asociate în principal cu CD datorită inflamației transmurale și pot fi secundare extinderii directe a abcesului intraabdominal, a pileflebitelor sau secundare bolii fistulizante. Factorii de risc suplimentari sunt diabetul și manipularea căilor biliare. 44 Tratamentul nu diferă de tratament în alte contexte clinice. O antibioterapie ghidată trebuie administrată în funcție de culturi sau rezultatele drenajului, dimensiunea și evoluția. 30

Amiloidoza hepatică

Amiloidoza hepatică secundară este o complicație rară care a fost raportată la 0,90% dintre pacienții cu BC. Este descris în principal în cazurile de CD severă cu complicații infecțioase și rezecție intestinală și la 0,07% dintre pacienții cu UC. 45 Activitatea inflamatorie cronică la nivelul intestinului contribuie la depunerea amiloidului în vase și sinusoide din aproape orice organ, inclusiv ficatul, ceea ce duce la hepatomegalie asimptomatică. Tratamentul este de a reduce activitatea IBD.

Hepatita granulomatoasă

Hepatita granulomatoasă este o complicație rară a IBD, cu o prevalență mai mică de 1%, care este mai frecventă dacă este asociată cu CD. Poate fi indus de medicamente utilizate în tratamentul IBD, cum ar fi mesalamina și sulfasalazina, și, de asemenea, cu alte patologii autoimune concomitente, cum ar fi PBC și AIH. Prezența granuloamelor necalcificate o caracterizează, ocazional cu celule multinucleate, care sunt situate atât în ​​spațiul portal, cât și în lobuli. Pacienții sunt de obicei asimptomatici, deci ar trebui să apară suspiciuni în prezența unui model colestatic. 46

Tromboza venei porte

Pacienții cu IBD prezintă un risc cunoscut de boală tromboembolică crescută, iar vena portală este un loc comun de tromboză. Au fost descrise riscuri majore în perioada postoperatorie a IBD și în timpul exacerbărilor, deși poate apărea la pacienții în remisie. Într-un studiu retrospectiv spaniol, 40% dintre pacienții care au prezentat episoade trombotice au prezentat și un factor genetic protrombotic dovedit, cel mai frecvent fiind hiperhomocisteinemia. 47 Prin urmare, orientările ECCO recomandă o evaluare adecvată atât pentru condițiile protrombotice dobândite subiacente (legate de IBD), cât și pentru trombofilia ereditară. 12 Tratamentul cu anticoagulante este recomandat în conformitate cu liniile directoare generale.

CONCLUZIE

Creșterea enzimelor hepatice este frecventă la pacienții cu IBD. Cauzele sunt variate, iar modificările variază de la creșteri ușoare la boli grave progresive cu prognostic slab. Prin urmare, la pacienții cu IBD, testele hepatice trebuie monitorizate în mod obișnuit și trebuie efectuat un diagnostic complet dacă acestea sunt modificate (Figura 1). Diagnosticul diferențial trebuie să includă întotdeauna DILI.

Figura 1: Ce ar trebui să facem cu testul hepatic anormal în boala inflamatorie a intestinului? O abordare în etape pentru pacienții cu test hepatic anormal în IBD.

AIH: hepatită autoimună; ANA: anticorp antinuclear; ASMA: anticorp muscular anti-neted; LKM1: anticorp microsom renal hepatic; AMA: anticorp antimitocondrial; PBC: colangită biliară primară; DILI: leziuni hepatice induse de medicamente; HAV: virusul hepatitei A; VHC: virusul hepatitei C; HEV: virusul hepatitei E; IBD: boală inflamatorie a intestinului; MRCP: colangiografie prin rezonanță magnetică; NASH: steatohepatită nealcoolică; PSC: colangită sclerozantă primară; tTG: transglutaminază tisulară; SUA: ultrasunete.