ABSTRACT

INTRODUCERE

Atât boala hepatică grasă alcoolică (AFL), cât și boala hepatică grasă nealcoolică (NAFLD) sunt rezultatul unei acumulări excesive de grăsimi în ficat. În timp ce AFL este asociat cu un consum pe termen lung și abuz de alcool, dezvoltarea NAFLD este produsă în absența unui istoric de consum excesiv de alcool. Cu toate acestea, atât AFL cât și NAFLD pot evolua către afecțiuni hepatice mai severe, inclusiv steatohepatită, fibroză sau ciroză.

conjugare

NAFLD a arătat în mod constant o creștere dramatică a prevalenței în ultimele decenii în țările occidentale, atingând rata de prevalență de 20-40% și devenind o problemă importantă de sănătate (Farrell și Larter, 2006). Mai multe studii au raportat că NAFLD este strâns legată de sindromul metabolic (Bugianesi și colab., 2005; Chavez-Tapia și colab., 2006) și este un factor de risc asociat cu obezitatea, diabetul zaharat de tip II, rezistența la insulină, hipertensiunea și hipertrigliceridemia (Marchesini și colab., 2003). Având în vedere că patogeneza NAFLD nu este încă pe deplin elucidată, modelele animale pot oferi un complement important pentru o mai bună înțelegere a acestei boli. Ca urmare a asocierii puternice dintre obezitate și NAFLD, modelele animale de obezitate sunt potrivite pentru a studia evoluția și evoluția NAFLD. De exemplu, șobolanul Zucker obez este un model de obezitate genetică cauzată de o mutație spontană a receptorului de leptină care prezintă hiperfagie, hiperinsulinemie, hipertrigliceridemie și dezvoltarea ficatului gras la maturitate.

Deși nu există terapii farmacologice pentru inversarea și prevenirea NAFLD, mai multe molecule sintetice și naturale derivate din acizi grași care au fost identificate ca potențiale medicamente anti-obezitate pot reprezenta un instrument farmacologic interesant. Acești compuși lipidici acționează în principal prin două tipuri de receptori legați de reglarea poftei de mâncare și/sau de homeostazia energetică, receptorul canabinoid de tip 1 (CB1) și receptorul activat al proliferatorului peroxizomului α (PPAR-α).

Numeroase studii sugerează implicarea activării CB1 în dezvoltarea ficatului gras asociat cu obezitatea. De exemplu, un studiu care utilizează un model in vitro al steatozei a demonstrat o reglare descendentă a CB1 (De Gottardi și colab., 2010). Alte studii asupra ficatului au raportat că activarea CB1 crește expresia genelor lipogene și inhibă oxidarea acizilor grași, în timp ce pretratarea cu un antagonist CB1 împiedică acest efect (Jourdan și colab., 2010; Osei-Hyiaman și colab., 2005, 2008). De fapt, antagoniștii CB1 au demonstrat activitate hepatoprotectoare, iar tratamentul cu rimonabant inversează și previne ficatul gras la șobolanii obezi Zucker (Gary-Bobo și colab., 2007) și reduce grăsimea ficatului la subiecții obezi abdominali (Despres și colab., 2009). ).

IMPACT TRADUCȚIONAL

Problemă clinică

Boala hepatică grasă nealcoolică (NAFLD) este o tulburare frecventă care este cauzată de acumularea excesivă de grăsimi în ficat în absența unui istoric de abuz de alcool. Deși a fost considerată o afecțiune benignă de mult timp, poate evolua către o steatohepatită non-alcoolică mai severă sau ciroză. În prezent, nu există terapii farmacologice sigure și eficiente pentru NAFLD și se depun eforturi majore pentru identificarea de noi ținte și strategii pentru inversarea și prevenirea NAFLD. Având în vedere că NAFLD este una dintre consecințele asociate cu obezitatea, noile medicamente anti-obezitate ar putea reprezenta un instrument farmacologic interesant. Dovezi substanțiale sugerează că blocarea receptorului canabinoid de tip 1 (CB1) și/sau activarea receptorului activat proliferator al peroxizomului α (PPAR-α) au efecte anti-obezitate și, prin urmare, ar putea reprezenta o abordare fezabilă pentru tratamentul NAFLD.

Rezultate

În acest studiu, autorii au arătat că o nouă conjugare a acidului oleic cu un derivat de amfetamină (OLHHA) este eficientă pentru tratamentul NAFLD. S-a raportat anterior că acest compus are afinitate atât pentru CB1, cât și pentru PPAR-α și prezintă proprietăți anti-obezitate. Administrarea cronică de OLHHA la șobolanii obezi Zucker a redus atât acumularea de lipide hepatice, cât și nivelul de trigliceride circulante. Aceste animale au prezentat, de asemenea, o îmbunătățire generală a profilului parametrilor plasmatici legați de afectarea ficatului. Acest efect a fost asociat cu o activitate anti-apoptotică și cu o reglare descendentă a expresiei enzimelor implicate în biosinteza lipidelor din ficat, reducând astfel producția de lipide. În plus, studiile de toxicitate au arătat că OLHHA este un medicament cu profil farmacologic sigur.

Implicații și direcții viitoare

Acest studiu oferă dovezi că acest medicament anti-obezitate nou are un efect hepatoprotector și proprietăți antioxidante puternice, sugerând potențialul său tratament terapeutic pentru tratamentul NAFLD. Deși sa raportat că OLHHA are afinitate atât pentru CB1, cât și pentru PPAR-α, au fost necesare studii suplimentare pentru a stabili mecanismul specific de acțiune al acestui medicament. Profilul farmacologic sigur pe canalul genei inerente legate de eterul uman (hERG) (sensibil la legarea medicamentului și poate declanșa un sindrom QT lung indus de medicament) și citocromii hepatici sugerează acest medicament ca un candidat adecvat pentru a progresa spre studii clinice pentru NAFLD.

PPAR-α este implicat în controlul mai multor aspecte ale echilibrului energetic, jucând un rol esențial în controlul transcrierii genelor implicate în metabolismul lipidelor (Rosen, 2003). Dintre câțiva liganzi endogeni propuși pentru PPAR-α, N-oleoiletanolamina (OEA) acționează ca un mediator lipidic al sațietății reglementat prin hrănire (Rodríguez de Fonseca și colab., 2001). Pe lângă inducerea sațietății, OEA este, de asemenea, implicat în controlul cheltuielilor de energie și al utilizării grăsimilor. În ficat, efectele OEA mediate de PPARα au fost investigate temeinic (Thabuis și colab., 2008). Studiile anterioare au demonstrat că OEA este capabilă să prevină afectarea ficatului, reducând conținutul de lipide hepatice (Fu și colab., 2005; Guzman și colab., 2004; Serrano și colab., 2008b).

În acest context, s-a descris că o terapie combinațională cu blocante CB1 și activatori PPAR-α îmbunătățește efectul individual al fiecărui medicament la șobolanii obezi Zucker, rezultând o scădere a aportului de alimente, creșterea în greutate corporală și depozitele de grăsime hepatică și o îmbunătățire funcției hepatice (Pavón și colab., 2008; Serrano și colab., 2008a). În consecință, dezvoltarea de noi medicamente cu activitate dublă ca liganzi pentru CB1 și PPAR-α a fost raportată în ultimii ani (Alvarado și colab., 2008; Pérez-Fernández și colab., 2011). Recent, am sintetizat și caracterizat o serie de compuși derivați din acizi grași conjugați cu metaboliți 3,4-metilendioximetamfetamină ca medicamente anti-obezitate (Almeida și colab., 2010). Dintre aceste molecule noi, N- [1- (3,4-dihidroxifenil) propan-2-il] oleamida (OLHHA) are efecte inhibitoare asupra comportamentului alimentar și produce efecte antioxidante, acționând ca un inhibitor puternic al oxidării lipoproteinelor cu densitate mică., așa cum este dezvăluit în cererea internațională de brevet nr. WO 2011076966 A1 (De la Torre și colab., 2011). Având în vedere că OLHHA a fost raportat că are afinitate atât pentru CB1, cât și pentru PPAR-α în domeniul nanomolar, aceste efecte descrise pot fi mediate de o interacțiune între CB1 și PPAR-α.

Având în vedere că OLHHA reprezintă o nouă abordare farmacologică a tratamentului obezității, acest medicament poate fi utilizat pentru tulburări conexe, inclusiv NAFLD. Pentru a efectua caracterizarea OLHHA, prezentul studiu se concentrează pe toxicitatea și efectele tratamentului timp de 15 zile cu OLHHA asupra ficatului gras al șobolanilor obezi Zucker. Rezultatele noastre arată că: (1) OLHHA are un profil farmacologic sigur și reduce atât nivelul trigliceridelor plasmatice, cât și acumularea de lipide hepatice la șobolanii obezi; (2) OLHHA induce modificări ale expresiei ARNm și proteine ​​a enzimelor legate de metabolismul lipidic în ficat; și (3) OLHHA are un efect anti-apoptotic în ficat. Aceste rezultate sugerează că OLHHA poate fi un medicament nou, cu o potențială aplicație terapeutică pentru tratamentul NAFLD.

REZULTATE

Efectele OLHHA asupra activității citocromului P450

Nu am găsit nicio interferență asupra fluorescenței și stingerii de către OLHHA. Valoarea IC50 a acestui medicament a fost mai mare decât valorile prezentate de inhibitorii martor (material suplimentar Tabelul S1). Aceste rezultate sugerează că OLHHA ar putea acționa ca un inhibitor CYP moderat/slab. În consecință, este puțin probabil ca OLHHA să inducă interacțiuni medicamentoase care ar putea produce reacții adverse sau toxicitate.

Efectele OLHHA asupra hERG

Valoarea IC50 (> 150 μM) a acestui medicament a fost mai mare decât valorile inhibitorilor de control standard (valoarea IC50: amiodaronă, 1,7 μM; bepridil, 2,2 μM; haloperidol, 1,9 μM; terfenadină, 1,0 μM). Astfel, nu am observat nicio activitate inhibitoare a OLHHA pe hERG, ceea ce sugerează că acest medicament prezintă un profil de siguranță.

Efectele OLHHA asupra greutății corporale și a consumului de alimente

Efectele OLHHA asupra greutății corporale, aportului alimentar și grăsimilor hepatice la șobolanii Zucker. Creșterea totală în greutate corporală (A, C), aportul cumulativ de alimente (B, D) și grăsimea totală hepatică (E) au fost evaluate la șobolanii slabi și obezi după o expunere de 15 zile la vehicul sau OLHHA (5 mg kg -1, zilnic, ip). Barele și punctele sunt mijloacele ± s.e.m. (n = 8 șobolani pe grup). Datele au fost analizate folosind ANOVA bidirecțional (tratament și timp/genotip) și un test post hoc pentru comparații multiple. * P ### P Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up
  • Descărcați PowerPoint

Parametri biochimici metabolici în plasmă de șobolani Zucker tratați cu OLHHA