EM Tazi

Departamentul de Oncologie Medicală, Institutul Național de Oncologie, Rabat, Maroc

oncologie

H Errihani

Departamentul de Oncologie Medicală, Institutul Național de Oncologie, Rabat, Maroc

Abstract

INTRODUCERE

Managementul cașexiei cancerului

Cel mai bun management al cașexiei cancerului este vindecarea cancerului, deoarece acest lucru va inversa complet sindromul cașexiei. Din păcate, aceasta rămâne o realizare rară la adulții cu tumori solide avansate. O a doua opțiune ar putea fi contracararea pierderii în greutate prin creșterea aportului nutrițional, dar din moment ce la majoritatea pacienților cachectici, anorexia doar într-o parte a problemei, nutriția ca terapie unimodală nu a fost complet capabilă să inverseze risipa asociată cu cașexia. Într-adevăr, un număr mare de studii randomizate controlate de intervenție nutrițională nu au arătat un beneficiu semnificativ în ceea ce privește schimbarea în greutate sau calitatea vieții. Aceste rezultate au condus la încercări de manipulare a procesului de cașexie cu o varietate de agenți farmacologici, cu scopul principal de a oferi îmbunătățiri simptomatice. Cu toate acestea, până în prezent, în ciuda eforturilor coordonate de câțiva ani în cercetarea de bază și clinică, lipsesc ghidurile de practică pentru prevenirea și tratamentul irosirii musculare legate de cancer, în principal din cauza patogeniei multifactoriale a sindromului. [3]

Tabelul 1 rezumă diferitele abordări terapeutice disponibile în prezent, medicamentele emergente și tendințele viitoare pentru tratamentul Anorexiei legate de cancer - Sindromul Cachexia (CACS).

tabelul 1

În prezent sunt disponibile diferite abordări terapeutice, medicamente emergente și tendințe viitoare pentru tratamentul sindromului anorexiei legate de cancer - sindromul cașexiei

Nivelul probelor
Droguri frecvent utilizate
Progestogeni: acetat de megestrol/acetat de Medroxiprogesteron1
Corticosteroizi1
Medicamente cu o justificare puternică care nu au reușit sau nu au prezentat rezultate univoce în studiile clinice
Acizi grași omega-3 - EPA1
Canabinoizi (dronabinol)1
Bortezomib3
Medicamente emergente cu unele rezultate eficiente, dar încă în evaluare clinică
Talidomida2
Grelina2
Inhibitori COX-22
Insulină2
BCAAN/A
Oxandrolon2
Tendințe viitoare
Antagoniștii melanocortineiN/A
β2 agoniști (formoterol)N/A
Pepticorp anti-miostatinăN/A
Anti-IL-6N/A
SARM-uriN/A

Tratamente eficiente

Progestogeni

Corticosteroizi

Dintre agenții orexigenici, corticosteroizii sunt utilizați pe scară largă. În studiile controlate randomizate, s-a dovedit că îmbunătățesc apetitul și calitatea vieții în comparație cu placebo. [13,14] MA și corticosteroizii par la fel de eficienți, deși pentru utilizarea pe termen lung, corticosteroizii au mai multe efecte secundare: [5] descompunerea proteinelor, rezistența la insulină, retenția de apă și supresia suprarenalei sunt cele mai grave efecte adverse ale tratamentului pe termen lung cu corticosteroizi. Prin urmare, corticosteroizii nu sunt adecvați pentru utilizarea pe termen lung și trebuie utilizați în timpul fazei pre-terminale a cașexiei.

Medicamente cu o justificare puternică care nu au reușit sau nu au prezentat rezultate univoce în studiile clinice până acum

Medicamente emergente cu unele rezultate eficiente, dar încă în evaluare clinică

Talidomida

Talidomida are multiple proprietăți imunomodulatoare și antiinflamatoare; efectul său inhibitor asupra producției de TNF-α și IL-6 poate fi responsabil pentru activitatea sa anticachectică aparentă. Astfel, talidomida a fost utilizată pentru tratamentul cașexiei asociate cu sindromul imunodeficienței dobândite, tuberculoza și cancerul. În literatura de specialitate actuală, există puține studii care au evaluat efectele anabolice ale talidomidei în cașexia cancerului gastro-intestinal. Gordon și colab., [22] au întreprins un studiu randomizat, controlat cu placebo, pentru a evalua siguranța și eficacitatea talidomidei în atenuarea pierderii în greutate la pacienții cu cașexie secundară cancerului pancreatic avansat și au concluzionat că talidomida a fost bine tolerată, dar a fost capabilă doar să atenueze scăderea în greutate și LBM la pacienții cu cașexie din cauza cancerului pancreatic avansat.

Inhibitori selectivi de COX-2

Cercetările pe modele experimentale pe animale au arătat că medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitorii ciclooxigenazei-2 (COX-2), pot palia cașexia prin suprimarea inflamației sistemice. Lai și colab., [23] au efectuat un studiu placebo-controlat cu celecoxib pe 11 pacienți cahectici cu cap și gât sau cancer gastro-intestinal. Pacienții cărora li sa administrat celecoxib au prezentat o creștere semnificativă statistic a greutății și a indicelui de masă corporală în comparație cu placebo. Rezultatele acestui studiu pilot sunt în concordanță cu experimentele anterioare pe animale și ar trebui să stimuleze studii clinice mai mari care investighează rolul inhibitorilor COX-2 în tratamentul cașexiei cancerului. Într-adevăr, sunt necesare mai multe studii pentru a confirma rezultatele acestui studiu pilot.

Grelina mimetică cu activitate orexigenică și anabolică

Recent, mult interes de cercetare sa concentrat pe grelină, o peptidă de 28 de aminoacizi produsă de celulele P/D1 ale stomacului. Nu numai că grelina stimulează secreția GH (prin receptorul GH secretagogue-1a (GHS-1a)), dar promovează și consumul de alimente (prin sistemul NPY orexigenic) și scade activitatea nervului simpatic. S-a demonstrat că grelina umană sintetică îmbunătățește risipa musculară și capacitatea funcțională la pacienții cu cașexie asociată cardiopulmonar și îmbunătățește aportul de energie la pacienții cu cancer anorexic. Pe baza studiilor pe animale și a studiilor pe termen scurt la om, pare a fi multă promisiune pentru studii ulterioare pentru a investiga utilizarea grelinei și a agoniștilor GHS-R pentru tratamentul cașexiei cauzate de mai multe afecțiuni subiacente. Cu toate acestea, rămân răspunsuri la întrebări semnificative înainte de utilizarea pe scară largă, cel mai important dacă câștigurile produse de agoniștii GHS R mențin siguranța și eficacitatea cu utilizarea pe termen lung în bolile umane. În mod clar, este nevoie de mai multă cercetare pe termen lung. [24]

Apariția grelinei ca tratament pentru sindromul cașexiei

de grelină la oameni cu cașexie nu a demonstrat nici o eficacitate univocă în creșterea aportului alimentar cu administrare intravenoasă cu doză unică. [25,26] Într-un studiu efectuat de Strasser și colab., [25] 21 de pacienți adulți au fost randomizați pentru a primi grelină în zile 1 și 8 și placebo în zilele 4 și 11 sau invers, administrate intravenos pe o perioadă de 60 de minute înainte de prânz: 10 au primit 2 mg kg/1 (doză mai mică) de grelină și 11 au primit 8 mg kg/1 (doză superioară) grelină. Aportul nutrițional și simptomele legate de alimentație, măsurate pentru a investiga eficacitatea preliminară, nu au diferit între grelină și placebo. Grelina este bine tolerată și sigură la pacienții cu cancer avansat. În ceea ce privește siguranța, toleranța și preferința pacientului pentru tratament, nu s-a observat nicio diferență între grupurile cu doză mică și cea superioară.

Insulină

Lundholm și colab., [28] au efectuat un studiu pentru a evalua dacă tratamentul zilnic cu insulină pentru pacienții cu cancer care slăbește atenuează progresia cașexiei cancerului și îmbunătățește metabolismul și funcționarea fizică în îngrijirea paliativă. O sută treizeci și opt de pacienți neselectați cu malignitate gastro-intestinală în principal avansată au fost randomizați pentru a primi insulină (0,11 ± 0,05 unități/kg/zi) plus cel mai bun suport paliativ disponibil [tratament antiinflamator (indometacin), prevenirea anemiei (eritropoietină recombinantă), și îngrijire nutrițională specializată (suplimente orale + nutriție parenterală la domiciliu)] în funcție de nevoile individuale. Pacienții de control au primit cel mai bun suport paliativ disponibil în conformitate cu aceleași principii. Tratamentul cu insulină a stimulat în mod semnificativ aportul de carbohidrați, scăderea acizilor grași fără ser și creșterea grăsimii corporale, în special în compartimentele trunchiului și picioarelor, în timp ce masa țesutului slab fără grăsimi nu a fost afectată. Tratamentul cu insulină a îmbunătățit eficiența metabolică în timpul efortului, dar nu a crescut capacitatea maximă de exercițiu și activitatea fizică spontană. Autorii au concluzionat că insulina este un tratament metabolic semnificativ în paliația multimodală a pacienților cu cancer care slăbesc.

Aminoacizi cu catenă ramificată

Aminoacizii cu lanț ramificat sunt aminoacizi neutri cu efecte metabolice interesante și relevante din punct de vedere clinic: interferează cu activitatea serotoninergică a creierului și inhibă supraexprimarea căilor proteolitice musculare critice. Rolul potențial al aminoacizilor cu lanț ramificat ca agenți antianorexici și anticachexia a fost propus cu mulți ani în urmă, dar numai studii experimentale recente și studii clinice și-au testat capacitatea de a stimula consumul de alimente și de a contracara risipa de mușchi la pacienții anorectici, care pierd greutate. [29 ] În modelele experimentale ale cașexiei cancerului, BCAA au reușit să inducă o supresie semnificativă în pierderea greutății corporale, producând o creștere semnificativă a greutății umede ale mușchilor scheletici [30], precum și a performanței musculare și a activității zilnice totale. [31]

Oxandrolon

Recent, un studiu prospectiv, randomizat, de fază III, care compara efectele oxandrolonei (10 mg bid) și MA (800 mg qd) asupra greutății, compoziției corporale și calității vieții (QOL) la 155 de pacienți adulți cu tumori solide și pierderea în greutate tratamentul cu chimioterapie a demonstrat că pacienții tratați cu oxandrolon au prezentat o creștere a LBM, o reducere a masei grase și reducerea simptomelor anorectice auto-raportate. [32]

Olanzapină

Olanzapina, un neuroleptic atipic cu fereastră terapeutică sigură pentru mai multe boli psihotice, induce creșteri semnificative în greutate și efecte metabolice pozitive. Datele preliminare dintr-un studiu pilot de fază I realizat de Braiteh și colab., [33] sugerează că dozele mai mici de OAZ sunt foarte bine tolerate cu o activitate clinică promițătoare privind greutatea, nutriția și funcția la pacienții cu cancer avansat cu cașexie. Procesul este în curs.

Abordare combinată

Tendințe viitoare

Noile tendințe actuale includ anticorpul monoclonal umanizat anti-IL-6 care, la modelele murine, pare să inhibe cașexia cancerului; -sobolanii care poartă [57] și, de asemenea, să aibă efecte anabolice musculare in vitro și irosirea musculară lentă la șobolanii cu cașexie de cancer. [58] Formoterolul, un agonist β2-adrenergic, este un agent foarte eficient care previne pierderea în greutate musculară la șobolanii purtători de tumori. [59] Recent, au fost dezvoltați câțiva analogi promițători ai androgenilor, ca potențiali modulatori selectivi ai receptorilor de androgen (SARM), care pretind că acționează preferențial asupra mușchilor scheletici. Se leagă de receptorul de androgen (AR) cu afinitate ridicată și exercită o activitate farmacologică puternică în țesuturile selective, deși mecanismul nu este bine înțeles. În modelele celulare și animale, AR activat cu androgen modulează proliferarea mioblastelor, promovează dezvoltarea musculară dimorfă sexuală și modifică tipul de fibre musculare. În contextul clinic, administrarea de androgeni anabolizanți poate reduce cașexia și poate accelera vindecarea rănilor.

Pe scurt, pe baza punctelor de vedere actuale asupra sindromului cașexiei la pacienții cu cancer, am prezentat următoarele recomandări:

Risipa este un eveniment previzibil la mulți pacienți cu cancer, diagnosticată cu ușurință prin evaluarea greutății, schimbarea poftei de mâncare și aportul de alimente. Adesea, acești pacienți vor avea, de asemenea, anemie și albumină scăzută, cu o creștere concomitentă a proteinei C-reactive. Evaluările simple de mai sus ar trebui să constituie o parte consecventă a evidenței tuturor pacienților cu cancer avansat.

Utilizați un ghid formal sistematic pentru a exclude cauzele secundare tratabile ale irosirii.

La debut și pe tot parcursul bolii, oferiți pacienților consiliere nutrițională (aceștia ar trebui să aibă acces la o echipă nutrițională cu un interes special în irosirea tulburărilor), încurajați-i să participe la un program de reabilitare adaptat nevoilor și abilităților lor și ia în considerare utilizarea unor intervenții nutriționale și farmacologice specifice. Vizitele de urmărire nu trebuie doar să noteze o evaluare atentă a terapiei antitumorale și a volumului tumorii, ci și o evaluare regulată a controlului simptomelor, greutății, apetitului și funcției.

Rețineți cu atenție profilul complet al medicamentelor pacienților care pierd. Acestea ar putea include medicamente care ar putea avea un efect benefic asupra cașexiei (agenți cardiaci precum statine, inhibitori ai ECA) și alți agenți care pot fi dăunători (de exemplu, medicamente pe bază de plante legate cu corticosteroizi).

Statutul de testosteron ar trebui stabilit la pacienții cu cancer cu sindrom de cașexie. Dacă este clar redusă, suplimentarea fiziologică cu testosteron trebuie luată în considerare după discuția cu pacientul.

Pacienții trebuie să fie asigurați de un aport rezonabil de aminoacizi. Sunt indicate alimentele care conțin proteine, iar sursele bogate de aminoacizi esențiali și neesențiali vor sprijini orice potențial anabolic.

Cercetătorii clinici ar trebui să fie mai conștienți de activitatea colegilor lor în medicina sportivă, SIDA și geriatrie. Învățând de la întreprinderile lor, ar trebui efectuate studii suplimentare asupra creatinei și a cantităților suprafiziologice de aminoacizi cu rol special în sinteza proteinelor. În mod similar, rolul dozelor suprafiziologice de agenți anabolizanți, în combinație cu substanțe nutritive și compuși care controlează proteoliza musculară, ar trebui să primească o prioritate ridicată.

Există puține încercări de exerciții negative, dacă este cazul. Pacienții trebuie încurajați să rămână activi sau să ia parte la programe de exerciții personalizate, iar studiile privind agenții nutriționali și farmacologici ar trebui să includă efectele aditive potențiale ale exercițiului.

Note de subsol

Sursa de asistență: Nil

Conflict de interese: Niciunul nu a declarat.