Ewa Marcinowska-Suchowierska

1 Departamentul de geriatrie, Centrul medical pentru învățământul postuniversitar, Varșovia, Polonia

perspectivă

Małgorzata Kupisz-Urbańska

1 Departamentul de geriatrie, Centrul medical pentru învățământul postuniversitar, Varșovia, Polonia

Jacek Łukaszkiewicz

2 Departamentul de Biochimie și Chimie Clinică, Universitatea de Medicină din Varșovia, Varșovia, Polonia

Paweł Płudowski

3 Departamentul de Biochimie, Radioimunologie și Medicină Experimentală, Institutul de Sănătate Memorial al Copiilor, Varșovia, Polonia

Glenville Jones

4 Departamentul de Științe Biomedicale și Moleculare, Universitatea Queen's, Kingston, ON, Canada

Abstract

Introducere

Vitamina D este un prohormon important care joacă un rol vital în menținerea sănătății oaselor și a nivelului de calciu. Deficitul de vitamina D duce la hipocalcemie și la defecte ale mineralizării osoase. Deficitul de vitamina D, așa cum sugerează multe publicații, este, de asemenea, asociat cu riscuri crescute de complicații extrascheletice, cum ar fi boli autoimune, boli pulmonare obstructive cronice, cancer și sindrom metabolic. Deficitul de vitamina D (25-hidroxivitamină D [25 (OH) D] concentrație 150 ng/ml) însoțit de hipercalcemie severă și hipercalciurie și de activitate foarte scăzută sau nedetectabilă a hormonului paratiroidian (PTH) (4). Hipercalciuria și hipercalcemia sunt primele manifestări măsurabile ale VDT. Concentrația 1,2 (OH) 2D la pacienții cu VDT poate fi în intervalul de referință, ușor crescută sau scăzută (mai rar) atunci când un nivel crescut de calciu în ser suprimă activitatea PTH. 1,25 (OH) 2D este reglementat în jos atât prin inhibarea activității 1α-hidroxilazei, cât și prin intensificarea activității 24-hidroxilazei (3).

VDT exogen se poate dezvolta la pacienții care iau cantități excesive de 1α, 25 (OH) 2D sau alți analogi 1α-hidroxilați ai vitaminei D [1α (OH) D], cum ar fi paricalcitol și doxercalciferol, utilizați pentru tratarea tulburărilor hipocalcemice, inclusiv hipoparatiroidism, pseudohipoparatiroidism, osteomalacie și insuficiență renală în stadiul final. În aceste cazuri, hipercalcemia este un efect advers al tratamentului cu utilizarea unui agent farmacologic de vitamina D, care nu are legătură cu concentrația de 25 (OH) D, iar valoarea concentrației 1,25 (OH) 2D este crescută (3, 5).

Prevalența VDT este necunoscută. Ca urmare a aportului crescut de suplimente care conțin vitamina D și a informațiilor recente cu privire la prevalența mutației CYP24A1 (8-10) în populația generală (estimată să apară la 1 din 33.000 de nașteri) (11), incidența VDT poate crește.

În trecut, VDT exogen a fost considerat un efect advers rar asociat în primul rând cu fortificarea alimentelor. Din anii 1930 până în anii 1950, oficialii din domeniul sănătății publice din Statele Unite și Regatul Unit au recomandat întărirea de rutină a laptelui și a altor alimente cu vitamina D (4). Această politică a fost implementată inițial ca o strategie eficientă de sănătate publică pentru prevenirea rahitismului la copii și apoi ca o intervenție pentru îmbunătățirea stării generale de sănătate a populației (4).

În anii 1940, dozele masive de vitamina D (200.000-300.000 UI/zi) au fost considerate o strategie eficientă de tratament pentru bolile cronice la fel de diverse precum tuberculoza și artrita reumatoidă. Deoarece hipercalcemia a fost observată la unii pacienți astfel tratați, medicii individuali au întrerupt dozele masive și simptomele VDT au dispărut după câteva luni (4, 12). Cu toate acestea, aceste observații clinice au alertat medicii cu privire la posibilitatea VDT, iar practica administrării de doze masive de vitamina D a fost ulterior întreruptă la nivel național. Aceste observații, cu toate acestea, nu au influențat fortificarea alimentelor și a altor produse cu vitamina D, care au persistat până în anii 1950 (4). În anii 1950, mai multe cazuri de sugari cu anomalii faciale, stenoză aortică supravalvulară, întârziere mintală și hipercalcemie au fost raportate în principal în Regatul Unit. Aceasta a fost urmată de rapoarte suplimentare de hipercalcemie la unii sugari din Regatul Unit, precum și în alte țări europene (13).

Procesul VDT acut

VDT rezultat din utilizarea excesivă a vitaminei D se caracterizează prin hipercalciurie, hipercalcemie, 25 (OH) D crescut> 150 ng/ml (> 375 nmol/l) și, de obicei, concentrația normală sau ușor crescută de 1,25 (OH) 2D.

În urmă cu zece ani, Jones (18) a sugerat trei ipoteze majore despre mecanismul VDT. Toate cele trei implică concentrații crescute ale unui metabolit al vitaminei D care ajung la receptorul vitaminei D (VDR) din nucleul celulelor țintă și provoacă expresia genică exagerată. Cele trei ipoteze pentru a explica VDT sunt următoarele:

Toxicitatea este mediată de concentrațiile serice crescute ale formei hormonale active, 1,25 (OH) 2D, care duc la creșterea concentrației intracelulare. Această ipoteză nu este puternic susținută. Un singur studiu, Selby și colab. (19) au raportat valori ale concentrației 2D crescute de 1,25 (OH) la VDT. Multe alte studii au relevat că concentrațiile 2D de 1,25 (OH) au fost normale sau doar ușor crescute.

1,25 (OH) 2D are o afinitate scăzută pentru proteina de legare a vitaminei D (VDBP) (20) și o afinitate ridicată pentru VDR, făcându-l un ligand important cu acces la mașinile de transducție a semnalului transcripțional. În hipervitaminoza D, concentrațiile diferiților metaboliți ai vitaminei D, în special 25 (OH) D, sunt semnificativ crescute, saturând capacitatea de legare a VDBP și, la rândul lor, permitând altor metaboliți ai vitaminei D să intre în nucleul celular. Dintre diferiții metaboliți ai vitaminei D, 25 (OH) D în concentrații mai mari (un efect dependent de doză) are cea mai puternică afinitate pentru VDR, astfel încât un anumit metabolit la concentrațiile sale serice ridicate stimulează transcrierea de la sine (20, 21).

Aportul de vitamina D crește concentrația de vitamina D în sine și crește concentrațiile multor alți metaboliți ai vitaminei D, în special 25 (OH) D. În hipervitaminoza D, concentrațiile de metaboliți ai vitaminei D, cum ar fi vitamina D, 25 (OH) D, 24,25 (OH) 2D, 25,26 (OH) 2D și 25 (OH) D-26,23-lactonă, cresc semnificativ (22) . Concentrațiile crescute anormal de metaboliți ai vitaminei D depășesc capacitatea de legare a VDBP și provoacă o eliberare de 1,25 (OH) 2D liber; cel din urmă metabolit activ intră în celulele țintă prin difuzie și acționează prin VDR.

Dintre aceste trei ipoteze, concentrațiile anormal de mari de 25 (OH) D și concentrațiile libere de 1,25 (OH) 2D sunt cele mai credibile, deși chiar și acest concept rămâne nedovedit (18, 20).

Pe baza diferitelor studii in vitro și in vivo folosind modele animale, mecanismul VDT sugerat în ipoteza 3 pare puțin probabil. De exemplu, într-un studiu, un șoarece knockout CYP27B1 lipsit de 1α-hidroxilază și incapabil să sintetizeze 1,25 (OH) 2D încă suferea de VDT atunci când era expus la doze de vitamina D similare cu cele date pentru controalele de tip sălbatic (23). Astfel, literatura susține conceptul că VDT implică mecanismul 2 și, în consecință, că concentrația serică de 25 (OH) D reprezintă un biomarker precis al riscului de VDT (24).

Semne și simptome ale VDT

Manifestările clinice ale VDT sunt variate, dar sunt legate în primul rând de hipercalcemie (3, 5).

Simptomele VDT pot fi similare cu cele ale altor stări hipercalcemice și includ manifestări neuropsihiatrice, cum ar fi dificultăți de concentrare, confuzie, apatie, somnolență, depresie, psihoză și, în cazuri extreme, stupoare și comă. Simptomele gastro-intestinale ale VDT includ vărsături recurente, dureri abdominale, polidipsie, anorexie, constipație, ulcere peptice și pancreatită. Manifestările cardiovasculare ale VDT includ hipertensiune, interval QT scurtat, creșterea segmentului ST și bradiaritmii cu bloc cardiac de gradul I pe electrocardiogramă. Simptomele renale includ hipercalciuria ca prim semn, poliuria, polidipsia, deshidratarea, nefrocalcinoza și insuficiența renală. Alte simptome ale VDT cauzate de hipercalcemie includ keratopatia de bandă, pierderea auzului și calcinoza periarticulară dureroasă (25, 26).

Diagnosticul VDT

Diagnosticul VDT poate fi determinat clinic. Un diagnostic precoce al VDT necesită un istoric clinic și medicamentos detaliat. VDT la majoritatea pacienților este rezultatul unor doze excesive sau a unor intervale de dozare prea frecvente ale vitaminei D administrate pentru osteoporoză, hipoparatiroidism, hipofosfatemie, osteomalacie sau osteodistrofie renală. Datorită popularității actuale a vitaminei D ca agent de tratament pentru multe boli, suplimentarea cu vitamina D (inclusiv utilizarea dozelor terapeutice) a devenit predominantă la persoanele altfel sănătoase. Medicii generaliști ar trebui să fie atenți la simptomele VDT la pacienții care au suplimentat cu doze terapeutice de vitamina D sau cu metaboliții săi. Când se dezvoltă hipercalcemia, pacienții cu boli granulomatoase sau limfom au o boală activă omniprezentă. În aceste cazuri, diagnosticul VDT este evident la examinare (3, 5).

Rezultatele de laborator (altele decât hipercalcemia) la pacienții internați cu VDT exogen simptomatic legat de supradozajul vitaminei D sau 25 (OH) D prezintă PTH suprimată (intactă), concentrația 25 (OH) D> 150 ng/ml (> 375 nmol/l), și valori normale sau crescute ale concentrației 2D de 1,25 (OH).

VDT exogen, ca rezultat advers al terapiei cu utilizarea metabolitului activ al vitaminei D [atât 1,25 (OH) 2D, cât și 1α-OHD], se caracterizează prin constatări de laborator ale PTH suprimat (intact), concentrație crescută de 1,25 (OH) 2D, și valori ale concentrației de 25 (OH) D scăzute sau normale.

Intoxicația endogenă a metabolitului activ din cauza bolilor granulomatoase coexistente sau a limfomului poate fi caracterizată prin suprimarea PTH (intactă), concentrația scăzută sau normală de 25 (OH) D și creșterea 1,25 (OH) 2D.

La un pacient hipercalcemic, hiperfosfatemia sugerează VDT, în timp ce hipofosfatemia sugerează hiperparatiroidismul primar. Această din urmă afecțiune se caracterizează în continuare prin creșterea activității PTH și concentrația crescută de 1,25 (OH) 2D, dar concentrația normală de 25 (OH) D (3, 23).

Tratamentul VDT acut

Oricare dintre cele trei forme ale vitaminei D [vitamina D, 25 (OH) D sau 1,25 (OH) 2D] poate duce la VDT. Toxicitatea din vitamina D2 sau D3 este mai dificil de gestionat decât toxicitatea datorată metaboliților vitaminei D [25 (OH) D sau 1,25 (OH) 2D]. Acest lucru se datorează parțial perioadei de înjumătățire lungă a corpului, datorită solubilității lipidice ridicate a vitaminei D în ficat, mușchi și țesuturilor grase și a capacității de stocare corespunzătoare (18-22).

Astfel, hipercalcemia datorată unui supradozaj cu vitamina D teoretic poate dura până la 18 luni după întreruperea administrării vitaminei D. Acest lucru se datorează eliberării lente a vitaminei D stocate din depozitele de grăsime. Cu toate acestea, timpul de înjumătățire plasmatică de 25 (OH) D și 1,25 (OH) 2D în organism este mult mai scurt, la 15 zile și, respectiv, la 15 ore. Prin urmare, o supradoză de 25 (OH) D poate persista săptămâni întregi, în timp ce cea legată de 1,25 (OH) 2D durează doar câteva zile (18, 22).

Tratamentul VDT constă în strategii de tratament de primă și a doua linie (3, 25, 27). Tratamentul de primă linie include următoarele:

1. Întreruperea suplimentării cu vitamina D și reducerea aportului alimentar de calciu. Pacienților cu boli granulomatoase, limfom și IIH li se recomandă să evite expunerea la lumina soarelui și la alte surse de lumină ultravioletă-B.

2. Se recomandă administrarea soluției izotonice de clorură de sodiu pentru corectarea deshidratării și restabilirea funcției rinichilor. Diureticele de buclă pot fi adăugate odată ce volumul este restabilit și menținut. În cazurile de clorură de sodiu prelungită și terapie diuretică cu buclă, înlocuirea sodiului, potasiului și clorurii pierdute este importantă.

3. Terapia cu glucocorticoizi (GS) va scădea nivelul plasmatic de calciu prin reducerea absorbției intestinale de calciu prin scăderea proceselor de transport activ transcelular și creșterea excreției urinare de calciu. Mai mult, terapia GS modifică metabolismul hepatic al vitaminei D pentru a favoriza sintetizarea metaboliților inactivi. Deși tratamentul este eficient (nivelurile de calciu seric revin de obicei la normal în câteva zile cu GS la doze de 100 mg/zi de hidrocortizon sau echivalent), utilizarea cronică a terapiei GS sistemice (orale sau parenterale) este din păcate asociată cu evenimente adverse frecvente. inclusiv osteoporoză secundară, osteonecroză și slăbiciune musculară.

4. Terapia antiresorptivă cu utilizarea calcitoninei (CT), a bifosfonaților (BS) sau a ambelor poate fi utilă în cazurile severe în care hipercalcemia este rezultatul creșterii resorbției osoase osteoclastice datorită efectului direct 1,25 (OH) 2D asupra țesutului osos. Răspunsul la CT și BS este foarte diferit. CT funcționează rapid, dar tahifilaxia apare după câteva zile. BS funcționează în câteva zile, dar efectul persistă pe termen lung. De fapt, potrivit unor rapoarte, BS (inclusiv cele orale) sunt cel mai eficient tratament pentru VDT, cel puțin la copii. Din punct de vedere clinic, este imposibil să știm dacă are loc o resorbție crescută a osteoclastelor osoase, deși s-ar presupune că este cazul în prezența hipercalcemiei semnificative. Prin urmare, utilizarea acestor compuși nu poate fi limitată la condiții de resorbție osoasă osteoclastică crescută.

Tratamentele de linia a doua a VDT includ următoarele:

5. Fenobarbitalul poate fi un tratament util pentru VDT prin scăderea concentrațiilor de 25 (OH) D prin inducerea enzimei microsomale hepatice (28).

6. Ketoconazolul scade nespecific producția de 1,25 (OH) 2D de către celulele mononucleare activate prin inhibarea citocromului P450, CYP27B1, dar utilizarea pe termen lung nu este recomandată deoarece blochează multe alte CYP importante (29).

7. Aminoquinolinele (clorochina, hidroclorochina) scad producția 2D de 1,25 (OH) 2D de către celulele mononucleare activate printr-un mecanism necunoscut în bolile granulomatoase (30).

8. Au fost dezvoltați inhibitori specifici ai CYP27B1 (1α-hidroxilază) care ar putea găsi utilitate în blocarea specifică a producției de 1,25 (OH) 2D fără a interfera cu alte enzime care conțin citocrom P450 (31).

9. Inducerea enzimelor nespecifice ale citocromului hepatic P450, inclusiv CYP3A4, de către medicamente precum rifampicina are ca rezultat o soartă catabolică alternativă din calea 24-hidroxilare a metaboliților vitaminei D și permite descompunerea nespecifică a excesului 1, 25 (OH) 2D la pacienții cu IIH (32).

Posibilă toxicitate a aporturilor moderate de vitamina D pe perioade îndelungate

Raportul OIM din 2011 nu numai că a discutat limitele superioare (UL) pentru aportul de vitamina D pe baza administrării acute, pe termen scurt, a preparatelor cu doze mari de vitamina D pentru perioade limitate, dar a subliniat și administrarea cronică a vitaminei D pe parcursul anilor de suplimentare . Toxicitatea acută ar fi cauzată de doze de vitamina D, probabil mai mari de 10.000 UI/zi, care duc la concentrații serice de 25 (OH) D> 150 ng/ml (> 375 nmol/l). Nivelul respectiv este în mod clar mai mare decât UL recomandat de OIM de 4.000 UI/zi. Toxicitatea cronică potențială ar rezulta din administrarea de doze peste 4.000 UI/zi pentru perioade prelungite, posibil de ani de zile, care determină concentrații serice de 25 (OH) D în intervalul 50-150 ng/ml (125-375 nmol/l) (15 ).

OIM a citat mai multe studii de asociere care sugerează posibile efecte dăunătoare ale concentrațiilor serice de 25 (OH) D peste 50 ng/ml. Aceste efecte includ mortalitatea cauzată de toate cauzele, incidența anumitor tipuri de cancer (sân, pancreas și prostată), precum și căderile și fracturile. Mortalitatea din toate cauzele urmează o curbă J inversă, astfel încât riscul de deces pare să crească la pacienții cu valori ale concentrației de 25 (OH) D peste 30 ng/ml (> 75 nmol/l). Cu toate acestea, într-o lucrare recentă (33), Durazo-Arvizu și colegii săi au reanalizat aceste constatări pe baza rezultatelor testului standardizat 25 (OH) D și au ajuns la concluzia că creșterea în curba J inversă este un artefact eliminat la 25 (OH) Valorile D.

Într-un studiu controversat, femeile în vârstă care au primit o doză unică mare anuală de vitamina D (500.000 UI) au avut rate mai mari de fracturi și căderi decât femeile din grupul de control, care au primit un placebo (34). Deși serul 25 (OH) D nu a fost măsurat în grupul tratat, și un sub-studiu a raportat că serul 25 (OH) D a fost de 48 ng/ml (120 nmol/l) la 1 lună după administrare. Într-un studiu mai recent, Bischoff-Ferrari și colab. (35) au raportat un risc mai mare de căderi la bărbații și femeile cu vârsta peste 70 de ani, cărora li s-au administrat 60.000 UI/lună, decât în ​​grupurile de control cărora li s-au administrat 24.000 UI/lună ± 300 μg de 25 (OH) D3/lună pe parcursul unui an. Concentrațiile serice de 25 (OH) D au atins 40 ng/ml (100 nmol/l) în grupul afectat la doze de 60.000 UI/lună și chiar mai mari la persoanele care au primit 25 (OH) D3.

În consecință, mai multe efecte nocive posibile ale dozelor cronice moderate de vitamina D rămân inexplicabile. Spre deosebire de studiul VDT acut, nu există nicio explicație plauzibilă pentru mecanismul unor astfel de efecte dăunătoare asupra sănătății cu VDT cronică. Deși niciun mecanism nu poate explica aceste date, trebuie să continuăm să ne întrebăm dacă dozarea cronică moderată a vitaminei D este potențial dăunătoare.

Sumar si CONCLUZII

Deși VDT care duce la hipercalcemie este rară, poate pune viața în pericol dacă nu este identificată prompt. Există multe forme de VDT exogen (iatrogen) și endogen. Supradozajul neintenționat din cauza utilizării produselor farmaceutice este cea mai frecventă cauză a VDT exogen. O prezentare generală a cazurilor de VDT cauzate de erori de formulare sau administrare a vitaminei D care au dus la administrarea excesivă a confirmat faptul că intoxicația este extrem de rară. Cu toate acestea, VDT trebuie considerat întotdeauna ca un diagnostic diferențial la pacienții cu hipercalcemie (36).

În unele condiții clinice, VDT endogen este, de asemenea, o problemă clinică importantă. Etiologiile endogene se pot dezvolta din producția ectopică de 1,25 (OH) 2D în bolile granulomatoase, cum ar fi sarcoidoza și tuberculoza sau în limfom. Cercetătorii au propus numeroase procese pentru a explica VDT, inclusiv activitatea inhibată a 24-hidroxilazei sau activitatea crescută a 1α-hidroxilazei, ambele ducând la creșterea concentrației metabolitului activ al vitaminei D, la numărul crescut de VDR sau la saturația capacității de VDBP. În ciuda numeroaselor controverse legate de concentrația țintă de 25 (OH) D sau de dozele recomandate de vitamina D pentru populația generală, liniile directoare disponibile sunt de acord că concentrațiile de 25 (OH) D> 150 ng/ml prezintă un risc semnificativ de VDT și că regimurile de tratament pentru deficiența de vitamina D cu utilizarea de doze mari (mai mari decât UL) necesită monitorizare regulată (37).

În populația generală, conștientizarea beneficiilor asupra sănătății legate de vitamina D este în creștere; totuși, consumul crescut de suplimente care conțin vitamina D poate predispune publicul larg la o incidență crescută a VDT. Prin urmare, fără supraveghere medicală, se recomandă prudență persoanelor care se autoadministrează vitamina D la doze mai mari decât cele recomandate pentru vârstă și greutatea corporală.

Contribuțiile autorului

Toți autorii enumerați au adus o contribuție substanțială, directă și intelectuală la lucrare și au aprobat-o pentru publicare.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi construite ca un potențial conflict de interese. Recenzorul LG și Editorul de gestionare și-au declarat afilierea comună.