Mohannad Khader

1 Departamentul de Științe Medicale de Laborator, Facultatea de Științe Medicale Aliate, Universitatea Arabă Americană - Jenin, Jenin, Palestina

emergent

Peter M Eckl

2 Divizia de genetică, Departamentul de biologie celulară, Universitatea din Salzburg, Hellbrunnerstrasse 34, A-5020 Salzburg, Austria

Abstract

Nigella sativa a atras vindecători în civilizațiile antice și cercetători în ultima vreme. În mod tradițional, a fost utilizat sub diferite forme pentru tratarea multor boli, inclusiv astm, hipertensiune, diabet, inflamație, tuse, bronșită, cefalee, eczeme, febră, amețeli și gripă. Experimental, s-a demonstrat că extractele de N. sativa și principalul constituent al uleiului lor volatil, timochinonă, posedă proprietăți antioxidante, antiinflamatoare și hepatoprotectoare.

În această revizuire am urmărit să rezumăm cele mai recente investigații legate de câteva și cele mai importante efecte ale timochinonei. Se concluzionează că timochinona și-a desfășurat în mod evident activitatea ca substanță chimică hepatoprotectoare, antiinflamatoare, antioxidante, citotoxice și anticanceroase, cu mecanisme de acțiune specifice, care oferă sprijin pentru a considera acest compus ca un medicament emergent. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a face din timochinonă un preparat farmaceutic pregătit pentru studii clinice.

Introducere

Nigella sativa L. (Ranunculaceae) (N. sativa) este o plantă erbacee anuală originară (și cultivată în) Asia de Sud-Vest și cultivată și naturalizată în Europa și Africa de Nord. Semințele de N. sativa sunt cunoscute în mod obișnuit ca chimen negru și au fost folosite ca condimente și condimente. În medicina tradițională, N. sativa a fost utilizată în diferite forme pentru tratarea multor boli, inclusiv astm, hipertensiune arterială, diabet, inflamație, tuse, bronșită, cefalee, eczeme, febră, amețeli și gripă (1, 2).

Rapoarte recente de cercetare efectuate în țările musulmane au arătat că N. sativa este foarte frecvent utilizată de pacienții cu cancer ca supliment alimentar (DS) în medicina complementară și alternativă (CAM) împreună cu chimioterapia (3, 4).

Extractul de semințe de N. sativa, uleiul fix și uleiul esențial au prezentat un spectru larg de activități biologice favorabile, cel mai proeminent fiind antioxidant (2, 5-7), antiinflamator (2, 8, 9), antibacterian (10-12) activități hepatoprotectoare (13-17), antimutagenice (18, 19) și antitumorale (20-22).

Metode

Planta atrage interesul cercetătorilor din întreaga lume și o mulțime de investigații au raportat importanța acesteia. Căutarea în baza de date „PubMed” a cuvântului cheie, chimen negru, dă 645 de rezultate, iar căutarea cuvântului cheie, Nigella sativa, dă mai mult de 582 de rezultate. În pregătirea acestui articol de recenzie am folosit cuvintele cheie, Nigella sativa și timochinonă, iar cele mai recente articole publicate sunt citate în această recenzie.

Constituenții Nigella sativa

Semințele de N. sativa conțin ulei fix, proteine, alcaloizi, saponine și ulei esențial. Efectele biologice ale N. sativa sunt atribuite diferiților constituenți caracterizați (1). Timoquinona (TQ), cel mai proeminent component al uleiului esențial de semințe de N. sativa a fost intens investigată, 406 de rapoarte de cercetare au fost postate pe baza de date „PubMed” despre TQ încă din 1960. TQ a primit multe proprietăți. În această revizuire o selecție a acestor proprietăți va fi discutată (Tabelul 1).

tabelul 1

Efecte farmacologice selectate ale timochinonei

Efecte Tratament Parametri studiați Mecanismul de acțiune propus
HepatoprotectoareHepatotoxicitate indusă de acetaminofen in vivo.ALT, AST, MDA, GSSG, SOD, necroză tisulară hepatică.Nemenționat (23).
Hepatotoxicitate indusă de acetaminofen in vivo.ALT, azotat total/nitrit, peroxid lipidic și GSH.Nemenționat (24).
Agent alchilant 5- (Aziridin-1-il) -2,4-dinitrobenzamidă (CB 1954) hepatotoxicitate in vivo.ALT, ASTNemenționat (25).
Șobolani provocați de CCl4 in vivo.Niveluri ALT, GSSG, mARN de GST, NQO1 și EPHX1.- Creșterea transcrierii GST, NQO1 și EPHX1 (26).
(LPS) inflamație indusă in vivo.Activitate GSH, MDA, caspază-3, TNF-alfa, bilirubină, ALP, Gamma-GT și necroză a țesutului hepatic.Antioxidant (27).
AntiinflamatorCelulele HaCaT tratate cu TQ in vitro.Expresia HO-1.- Activarea Nrf2
- Fosforilarea PKB/AKt și AMPKalpha (30).
Fibroza hepatică indusă de TAA in vivo.Acumularea de matrice celulară suplimentară, niveluri de citokine- Expresia proteinelor și ARNm a α-SMA, colagen-I, TLR4
- Creșterea nivelului de citokine
- Fosforilarea AMPK și LKB (37).
Expresia COX2 și NF-kB indusă de TPA in vivo.Expresia COX2 și activarea NF-κB.- Inducerea expresiei HO-1, GST și NQO1 (38).
Șobolanii diabetici induși de streptozotocină (STZ) in vivo.Expresia ARNm COX2.- Antioxidant.
(Reducerea nivelurilor de MDA tisulare și niveluri crescute de SOD) (39).
Ulcerarea mucoasei indusă de etanol in vivo.Valorile indicelui ulcerului (UI), GSH, TBARS, SOD și GST.-Antioxidant.
(Creșterea conținutului gastric al GSH și a activității SOD și GST) (40).
Ulcerarea mucoasei indusă de etanol in vivo.Numărul de mastocite și eroziuni gastrice.- Antiperoxidativ,
- Antioxidant
- Antihistaminice (41).
Artrita indusă de colagen (CIA) in vivo.Parametri legați de artrită (elastază rticulară) Paramenteri antioxidanți (MPO, LPO, GSH, catalază, SOD și NO) Parametri inflamatori (IL-1β, IL-6, TNFα, IFNγ și PGE (2)).- Antioxidant (42).
Anticancer și antitumoralCelule HL-60 de leucemie mieloblastică tratate cu TQ in vitro.Activitate caspază, raport BAX/BCL2.- Activare Caspase.
- Eliberarea citocromului c
- Reglementarea în sus a lui Bax
- Reglarea descendentă a proteinelor Bcl2 (61).
A549 celule canceroase pulmonare cu celule mici, expuse la benzo (a) piren plus TQ in vitro.Niveluri de expresie a ARNm ale proteinelor apoptotice și anti-apoptotice.- Creșterea raportului Bax/Bcl2.
- Scăderea expresiei ciclinei D
- Creșterea expresiei p21
- Reglarea în sus a expresiei receptorilor TRAIL 1 și 2
- Creșterea nivelurilor de p53
- Inducerea opririi și apoptozei ciclului celular G2/M (62).
Celulele CCA tratate cu TQ in vitro și in vivo.Niveluri de proteine ​​apoptotice și anti-apoptotice.- Reglarea descendentă a PI3K/Akt și NF-κB (65).
Celule glioblastom umane tratate cu TQ T98G și U87MG.Testul apoptizei, fragmentarea ADN-ului, autofagia, nivelurile de proteine ​​apoptotice și anti-apoptotice.- inducerea apoptozei independente de caspază,
- Blocarea autofagiei,
- Inhibarea proliferării celulare (70).
Celule de neuroblastom (Neuro-2a) tratate cu TQ.Niveluri de proteine ​​apoptotice și anti-apoptotice.- Creșterea raportului Bax/Bcl-2
- Eliberarea citocromului c.
- Activarea caspasei-3
- Scindarea poli (ADP-ribozei) polimerazei (PARP),
- Reglarea descendentă a inhibitorului caspazei XIAP (71).

Efecte hepatoprotectoare

Pentru a investiga efectele citoprotectoare ale TQ împotriva hepatotoxicității induse de acetaminofen, șobolanilor albini Wistar li s-au administrat 500 mg/kg acetaminofen oral, urmate de trei doze de TQ la o doză totală de 15 mg/kg într-un interval de timp de 18 ore (de trei ori 5 mg/kg timochinonă orală la fiecare șase ore). Nivelurile de alanină aminotransferază serică (ALT), aspartat aminotransferază (AST), niveluri tisulare de malondialdehidă (MDA), glutation oxidat (GSSG) și activitate superoxid dismutază (SOD) s-au dovedit a fi mai mici comparativ cu cele de la șobolanii tratați cu acetaminofen numai. Studiile histopatologice au relevat în continuare necroză hepatică semnificativă și toxicitate cu tratamentul cu acetaminofen, în timp ce cele din tratamentul TQ au scăzut semnificativ scorurile leziunilor hepatice (23).

Suplimentarea TQ (2 mg/kg/zi) timp de 5 zile înainte de administrarea acetaminofenului a inversat creșterea indusă de acetaminofen în ALT, azotat total/nitrit și peroxid lipidic și scăderea GSH și ATP reduse. TQ a fost eficient în protejarea șoarecilor împotriva hepatotoxicității induse de acetaminofen posibil prin rezistență crescută la stresul oxidativ și nitrosativ (24).

Nu s-au efectuat studii de genotoxicitate până acum in vivo. Evaluarea cito- și genotoxicității TQ în culturile primare de hepatocite de șobolan la concentrații finale cuprinse între 1,25 și 20 μM și expunerea la trei ore, spre deosebire de studiile in vivo, a relevat citotoxicitatea TQ, evidențiată de niveluri crescute de celule necrotice la concentrații între 2,5 și 20 μM, și a oferit, de asemenea, dovezi pentru genotoxicitate la concentrații ≥1,25 μM utilizând același sistem de testare (28).

Efectele genoprotectoare ale N. sativa și TQ au fost examinate prin aplicarea testului cometei. Deteriorarea ADN-ului indusă de privarea de ser/glucoză a fost semnificativ redusă în celulele PC12 pretratate cu extract de N. sativa și TQ (29).

Pentru studiile citoprotectoare in vivo s-au aplicat doze absolute cuprinse între 2 și 10 mg/kg de greutate corporală a animalelor pentru o perioadă de 1-5 zile (23-25). Luând în considerare farmacodinamica și farmacocinetica compusului, concentrația efectivă in vivo este cu siguranță mai mică decât concentrațiile finale aplicate direct culturilor primare de hepatocite in vitro. Mai mult, un tratament acut ca acesta nu permite niciun răspuns adaptiv, care se va stabili treptat.

Efecte antiinflamatorii

Există multe rapoarte privind activitatea antiinflamatorie a TQ (30-50). Kundu și colab. (30), au afirmat că efectul antiinflamator al TQ este cauzat de expresia reglată în sus a hemo-oxigenazei 1 (HO-1) în keratinocitele umane (HaCaT) prin activarea factorului nuclear (NF) -eritroid2- (E2 ).) -related factor-2 (Nrf2) via fosforilarea mediată de specii reactive de oxigen (ROS) a protein kinazei B (PKB/Akt) și a proteinei kinazei-alfa ciclice AMP activate (AMPKalpha). Potrivit lui Bai și colab. (37), TQ a atenuat fibroza hepatică indusă de tioacetamidă (TAA) însoțită de exprimarea redusă a proteinelor și a ARNm a actinei α-mușchiului neted (α-SMA), a colagenului I și a inhibitorului tisular al receptorului de tip toll (TLR4) și scăderea nivelului de citokine pro-inflamatorii. De asemenea, a inhibat fosforilarea fosfatidilinozitolului 3-kinazei și a îmbunătățit fosforilarea protein kinazei activate cu adenozină monofosfat (AMPK) și a kinazei hepatice B (LKB).

În experimentele pe cobai sensibilizați la ovalbumină și cobai expuși la muștarul de sulf, au fost raportate dovezi remarcabile ale efectelor antiinflamatorii preventive ale TQ și N. sativa (46-50). Diferite extracte, în principal extracte apoase, din semințe de N. sativa s-au dovedit a avea efecte relaxante (bronhodilatatoare) asupra lanțurilor traheale ale cobailor (51).

Efecte antioxidante

TQ a fost studiat intens pentru efectele sale antioxidante. Timochinona și timohidrochinona au inhibat in vitro peroxidarea lipidelor non-enzimatice în omogenatele hipocampice induse de ascorbat de fier (52). Tratamentul prealabil al șobolanilor RMN masculi cu ulei TQ și N. sativa a scăzut semnificativ nivelurile de peroxidare lipidică măsurate ca MDA în porțiunea de hipocampus după leziuni de ischemie-reperfuzie cerebrală (IRI) (53).

Activitatea anti-cancer și antitumorală

A existat un interes tot mai mare pentru compușii naturali cu proprietăți anti-cancer, deoarece sunt probabil netoxici pentru celulele sănătoase și sunt disponibili într-o formă ușor digerabilă. Există un consens larg în cercetarea cancerului că TQ are o activitate anticanceroasă promițătoare. Mulți cercetători au furnizat dovezi pentru activitatea chimiopreventivă sau chimioterapeutică. Astfel, poate fi util ca supliment alimentar pentru a spori efectele medicamentelor anti-cancer.

Există dovezi că TQ induce apoptoza independentă de p53 prin activarea caspazei-8 și caspazelor 9 și 3 în cascada caspazei. Activarea caspazei-8 promovează eliberarea citocromului c din mitocondrii în citoplasmă. De asemenea, modulează raportul Bax/Bcl2 prin reglarea în sus a Bax proapoptotic și reglarea descendentă a proteinelor Bcl2 antiapoptotice în celulele p53-nule HL-60 în timpul apoptozei (61). Investigând efectele anticanceroase ale TQ asupra celulelor canceroase pulmonare cu celule mici A549 expuse la benzo (a) piren, Ulasli și colab. (62) au constatat că tratamentul TQ proteina Bax și Bcl2 reglementate în sus și crește Bax/Raport Bcl2. De asemenea, a scăzut expresia ciclinei D și a crescut expresia p21 și a reglat expresia receptorului TRAIL 1 și 2. Aceste evenimente moleculare conduc la niveluri de p53 de reglementare care afectează inducerea opririi ciclului celular G2/M și apoptoză.

Concluzie

În concluzie, este evident că timochinona, constituentul predominant al uleiului volatil N. sativa are un spectru larg de efecte favorabile. În analiza noastră, ne-am concentrat asupra a patru proprietăți ale TQ: efecte hepatoprotectoare, antiinflamatoare, antioxidante și anti-cancer, care sunt susținute de cercetări bazate pe dovezi care elaborează mecanismele moleculare. Aceste efecte benefice ale timochinonei susțin utilizarea acestui compus natural ca medicament cu o gamă largă de aplicații medicale. Sunt necesare cercetări clinice suplimentare pentru a confirma beneficiile și eficacitatea acestuia ca preparat farmaceutic.