Conectați-vă folosind numele de utilizator și parola

Meniu principal

Conectați-vă folosind numele de utilizator și parola

Esti aici

  • Acasă
  • Arhiva
  • Volumul 45, numărul 1
  • Sunt toate helicobacterele egale? Mecanismele patologiei gastroduodenale și implicațiile lor clinice
  • Articol
    Text
  • Articol
    info
  • Citare
    Instrumente
  • Acțiune
  • Răspunsuri
  • Articol
    valori
  • Alerte

Statistici de pe Altmetric.com

rezumat

Cele mai multe cazuri de boală ulcerului peptic, limfomul țesutului limfoid asociat mucoasei gastrice (MALT) și cancerul stomacului distal sunt complicații ale infecției cu Helicobacter pylori. Cu toate acestea, la fel ca în majoritatea infecțiilor, nu toți pacienții care contractă infecția dezvoltă complicațiile bolii. Ceilalți factori care influențează probabilitatea apariției problemelor sunt virulența organismului infectant, constituția genetică și vârsta gazdei și factorii de mediu. Această lucrare se concentrează în principal pe efectul diferențelor de tulpină și cauzalitatea bolilor grave.

helicobacterii

Există variații genetice considerabile între diferitele tulpini de H pylori, unele provocând un răspuns inflamator mai sever la gazdă decât altele. Aceste tulpini sunt, de asemenea, asociate cu o probabilitate mai mare de a provoca ulcer peptic, gastrită atrofică și metaplazie intestinală și cancer gastric. Există unele dovezi care sugerează că aceste organisme mai virulente pot proteja, de asemenea, gazda de dezvoltarea esofagitei de reflux și, eventual, a cancerului în regiunea joncțiunii gastro-esofagiene. Diferența majoră între organismele virulente și relativ avirulente depinde de prezența insulei de patogenitate a cagului, un segment de ADN care a fost dobândit posibil de la un alt organism și este acum încorporat în genomul helicobacter. Prezența sa este asociată cu secreția toxinei vacuolante care este o proteină despre care se știe că dăunează în cultura celulară și in vivo.

Deoarece CagA, una dintre proteinele produse de insula patogenității, este foarte antigenică, persoanele infectate cu tulpini mai virulente pot fi identificate printr-un test de sânge. În prezent, controversele se referă la întrebarea dacă toți pacienții cu H pylori ar trebui tratați pentru infecție sau dacă medicamentele ar trebui rezervate celor care au deja complicațiile infecției sau persoanelor infectate cu tulpina mai virulentă a organismului.

Diferența dintre bacterii

Bacteriile, la fel ca toate sistemele biologice, se află într-o continuă stare de evoluție, structura lor genetică modificându-se subtil cu generațiile următoare. Până de curând, bacteriile erau împărțite în specii pe baza activității lor metabolice și a structurii chimice și un arbore genealogic evolutiv a fost derivat pe baza caracteristicilor fenotipice. Speciile au fost împărțite în diferite tipuri în funcție de reacția imună pe care au evocat-o (serotipare) sau de susceptibilitatea la seturi de viruși (tiparea fagilor). Din ce în ce mai mult, speciile și tulpinile individuale sunt identificate și subdivizate în continuare prin structura moleculară a ADN-ului conținut în cromozomul lor (genotipul). H pylori este relativ inert (puține caracteristici fenotipice pozitive) și, prin urmare, a fost în general tastat folosind metode moleculare care oferă detalii foarte detaliate. „Amprente digitale”. Acest organism locuiește în stomacul uman pentru multe generații de bacterii și evoluează separat în fiecare gazdă, astfel încât este neobișnuit să se găsească două tulpini identice în diferite gazde, cu excepția familiilor sau instituțiilor în care o tulpină specifică ar fi putut fi transmisă recent de la un individ la altul.

Variația între tulpinile de H pylori

Secvența genomului helicobacter a fost publicată în 1997.1 Este un organism relativ simplu, cu 1,7 milioane de nucleotide (dependent de tulpina organismului). Aceste nucleotide reprezintă aproximativ 1600 de gene, dintre care 2 codifică fiecare pentru o proteină separată. Dintre acestea, 55% se găsesc în alte organisme, dar 45% sunt unice pentru H pylori. Mutațiile din nucleotide dau naștere la diferențe între tulpini și afectează comportamentul organismului, astfel încât unele sunt selectate în preferință față de altele - de exemplu, în dezvoltarea rezistenței la antibiotice.

Există, totuși, un alt mod prin care se poate schimba constituția genetică a unui organism. Anumite bacterii sunt capabile să transmită segmente de ADN către o altă tulpină sau specie de organism. Aceste pachete mici de ADN pot rămâne separate de cromozomul principal al receptorului ca plasmidă sau pot fi încorporate în cromozomul însuși. Dacă codifică o serie de caracteristici de virulență, poate fi considerată o insulă de patogenitate (PAI) .3 Dacă această bucată suplimentară de ADN funcționează în avantajul biologic al acelui organism, va supraviețui și segmentul „străin” al ADN-ului va deveni parte a genomului noii tulpini.

Virulența H pylori și capacitatea sa de a deteriora gazda par să depindă atât de natura cromozomului (în special de segmentul care codifică toxina vacuolantă4), cât și de ceea ce pare a fi o inserție extraterestră de ADN în cromozom. —Insula de patogenitate asociată cu citotoxina sau cagPAI.

Insula patogenității5

Cromozomul helicobacter are o formă circulară și conține cagPAI, care este un segment de ADN de 40 kilobaze care codifică aproximativ 40 de proteine. Proporția bazelor care alcătuiesc PAI diferă de cea din restul cromozomului helicobacterului sugerează că acest ADN a provenit dintr-o sursă extraterestră. Mai mult, capetele secvenței ADN au repetări de natură care susțin această ipoteză. Nu este clar din ce organism a fost derivat PAI; cu toate acestea, are caracteristici comune cu anumite secvențe din Escherichia coli, Yersinia pestis și Vibrio cholerae. Motivul pentru care este denumit PAI este că organismele care conțin această secvență de ADN provoacă o inflamație mai severă în mucoasa gazdei. Insula este analogă cu plasmidele și inserțiile găsite în colita E cauzează aderența, invazia și producerea de toxine. Funcția PAI nu este clar înțeleasă, dar se crede că este implicată în exportul de macromolecule importante în interacțiunile parazit/gazdă.

Antigenul asociat citotoxinei (CagA)

Una dintre cele 40 de gene conținute în PAI este iscagA care codifică proteina CagA. CagA este o proteină de 120 kDa care a fost identificată la scurt timp după descoperirea H pylori.6 7 Motivul este că pacienții dezvoltă cu ușurință anticorpi împotriva CagA. cagA este gena A asociată cu citotoxina și se găsește în organismele care secretă toxina vacuolantă.8 Nici ea, nici PAI nu produc de fapt toxina. Într-adevăr, vacA, gena care produce toxina vacuolantă, nici măcar nu face parte din PAI. Din anumite motive, însă, VacA (toxina vacuolantă) nu este de obicei secretată de H pylori decât dacă PAI este prezent. Dacă gena cagA este „anulată”, lăsând intact restul PAI, organismul este încă capabil să secrete toxina vacuolantă.9

Toxina vacuolantă (VacA)

Toxina vacuolantă a fost descoperită în 1988.10 Este o proteină de 87 kDa secretată de tulpini de helicobacter care conțin PAI. Provoacă vacuolarea în cultura celulară in vitro și in vivo dăunează epiteliului gastric al șoarecelui.11 Se activează la un pH scăzut și este rezistent la acid și pepsină. vacA (gena care codifică VacA) este situată la o distanță variabilă, dar semnificativă de PAI și variază între tulpini.12 Porțiunea mijlocie este împărțită în M1 și M2, iar secvențele de semnalizare în S1, a și b și S2. Aceste diferențe sunt importante în ceea ce privește capacitatea organismului de a secreta toxina vacuolantă activă, genotipul S1/M1 având această capacitate, în timp ce S2/M2 nu. O posibilă explicație pentru aceste diferențe este că tulpinile care posedă genotipul VacAS1 conțin, de asemenea, PAI.13

Factorii responsabili de boala clinică

Influența tulpinii asupra bolii clinice

Persoanele infectate cu o tulpină CagA pozitivă de H pylori au o reacție inflamatorie mai severă, un grad mai mare de atrofie gastrică și metaplazie intestinală și o incidență mai mare a ulcerului duodenal și a cancerului gastric de tip intestinal.20 21 Un studiu22 a sugerat că infecția cu un CagA pozitiv organismul poate proteja împotriva adenocarcinomului esofagului și a joncțiunii esofagogastrice. Cu toate acestea, tulpina nu pare să influențeze dacă fenotipul gastritei gazdei va fi predominant antral sau o pangastrită.23 Se pare, prin urmare, că factorii gazdă sau de mediu sunt responsabili pentru natura bolii, în timp ce tulpina organismului are o influență importantă asupra gravității bolii și a probabilității de complicații. Nu toate infecțiile CagA pozitive duc la complicații și pot apărea boli grave la pacienții infectați cu bacterii CagA negative. Raportul dintre organismele CagA pozitive și CagA negative variază în diferite populații, de la aproximativ 30 până la 80% .24 Multe tulpini, unele CagA pozitive, altele CagA negative, pot fi găsite într-o singură gazdă.25

Implicații clinice

Abordarea clinică a infecției cu helicobacter s-a schimbat de la descoperirea sa în 1985. În acel moment majoritatea medicilor erau sceptici la sugestia că organismul ar putea fi responsabil pentru boala gastro-intestinală. Cu toate acestea, când s-au efectuat experimente pentru a testa această ipoteză, a devenit rapid evident că helicobacterul era într-adevăr cauza principală a ulcerației peptice. Lucrările epidemiologice au susținut cu tărie opinia că helicobacterul a fost, de asemenea, un jucător major în patogeneza cancerului gastric și a limfomului MALT. Nu a existat niciodată un număr mare de dovezi care să sugereze că infecția este responsabilă de dispepsie funcțională; totuși, faptul că provoacă invariabil gastrită la gazdă și riscul de boli viitoare a încurajat opinia că singurul helicobacter bun este unul mort. Drept urmare, mulți medici și gastroenterologi din domeniul sănătății primare tratează toți pacienții care au fost HH pylori pozitivi.

Cancerul gastric este a doua cea mai frecventă cauză de deces cauzată de cancer la nivel mondial și când mortalitatea cauzată de această boală se adaugă la decesele cauzate de ulcerul peptic, complicațiile asociate cu infecția cu H pylori reprezintă o problemă gravă de sănătate publică.26 Se cheltuiește energie și bani considerabili în căutarea unui vaccin pentru a elimina infecția din omenire.

Mai recent, vocile de avertizare au avertizat că eliminarea unui organism distribuit atât de larg în gazdele umane poate să nu fie neapărat avantajoasă.27 Observația că unele helicobacterii sunt mai puțin periculoase decât altele și par să coabiteze cu gazda fără a da naștere unei boli clinice susține că nu este necesar să se vindece orice infecție și într-adevăr, acest lucru ar putea fi chiar amestecător dacă organismul oferă un beneficiu (încă necunoscut). Unii autori au atras atenția asupra incidenței crescute a bolii de reflux gastro-esofagian în comunitățile în care ratele de infecție cu helicobacter sunt în scădere28, iar alții sugerează că infecția cu CagA pozitiv H pylori poate reduce probabilitatea esofagului Barrett și cancerul joncțiunii gastro-esofagiene22. sunt domenii care necesită cercetări suplimentare. În prezent, conceptul de helicobacter „bun” pare a fi un mit, deoarece doar acele organisme CagA pozitive care creează haos în stomacul distal și în duoden sunt cele care oferă protecție aparentă joncțiunii esofagogastrice.

Prevalența infecției în Occident este în scădere și este probabil să continue să scadă odată cu creșterea nivelului de trai. Rezultatul pe termen lung nu este deci în mâinile profesiei medicale. Pe termen scurt și mediu, totuși, cei infectați cu H pylori prezintă un risc substanțial crescut de ulcer peptic și cancer gastric, motiv pentru care mulți medici consideră că eradicarea helicobacterului este cea mai sigură politică.

O obiecție ridicată la această abordare este că utilizarea nediscriminatorie a antibioticelor poate duce la rezistență la antibiotice pe scară largă. Cu toate acestea, acest argument, dacă este ceva, susține opinia că ar trebui să eradicăm helicobacterul. Antibioticele sunt deja utilizate fără discriminare în întreaga populație și din acest motiv infecția cu helicobacter în lumea în curs de dezvoltare este de obicei rezistentă la metronidazol. Prescrierea de antibiotice în lumea dezvoltată echivalează cu mai mult de un curs pentru fiecare bărbat, femeie și copil pe an. Tratamentul H pylori ar însemna o creștere relativ mică a cantității totale de antibiotice prescrise. Există un avantaj de câștigat prin tratarea infecției, în timp ce aceasta rămâne sensibilă la antibiotice precum macrolidele.

Mulțumiri

Îi sunt recunoscător doctorului David Tompkins, director al Serviciului de laborator de sănătate publică, Leeds, Marea Britanie, pentru sfaturile sale în pregătirea acestei publicații.