de Virginia Hughes/10 februarie 2010
Subiecte:
Gene, știință și societate, semne și simptome
Descărcați PDF

Impact mare: copiii care poartă ștergerea cromozomială 16p11.2 sunt susceptibili să devină supraponderali pe măsură ce îmbătrânesc, spun cercetătorii.

leagă

Persoanele care au o deleție mare și rară pe cromozomul 16 care este asociată cu autismul sunt susceptibile să aibă întârziere în dezvoltare, să fie obezi sau ambele, potrivit celor două studii publicate săptămâna trecută în Nature 1, 2 .

Ștergerea, cunoscută pe scurt ca 16p, acoperă o întindere de 25 de gene a regiunii cromozomiale 16p11.2. Se produce în aproximativ 0,6% din toate cazurile de autism 3. Unele studii au găsit varianta la indivizi cu alte afecțiuni psihiatrice, cum ar fi schizofrenia și tulburarea bipolară, și chiar în controale sănătoase.

Noile rapoarte sunt primele care caută variante rare legate de obezitate în genom și primele care leagă 16p - sau orice altă ștergere sau duplicare a ADN-ului - de obezitate.

„Contribuția [variantelor rare] la obezitate, la fel ca în cazul autismului și schizofreniei, poate fi mult mai importantă decât s-a anticipat până acum”, spune Jacques Beckmann, președinte de genetică medicală la Universitatea din Lausanne din Elveția și investigator principal a unuia dintre noile studii. „Nu ar trebui să o ignorăm”.

Studiul lui Beckmann arată că aproape trei la sută dintre persoanele care sunt atât obezi, cât și care au întârzieri în dezvoltare au ștergerea de 16p. Într-un studiu independent publicat în același număr, cercetătorii de la Universitatea din Cambridge au căutat variante rare la 300 de persoane cu obezitate severă cu debut precoce. Au găsit patru ștergeri în 16p; toți au întârziere în dezvoltare și doi au autism.

Oamenii de știință sunt surprinși de această conexiune genetică surprinzător de robustă între obezitate și autism.

„Nu știm dacă genele responsabile pentru un fenotip autist sunt aceleași cu cele responsabile de obezitate - poate da, poate nu”, spune Beckmann. „Cu siguranță este ceva ce trebuie să investigăm în viitor”.

Clinicienii au observat de mult că persoanele cu probleme de dezvoltare tind să fie supraponderale. Un raport publicat în numărul din ianuarie al obezității a constatat că 23,4% dintre copiii cu autism și 19,3% dintre copiii cu dizabilități de învățare sunt obezi, comparativ cu 12,2% dintre copiii sănătoși 4 .

„Psihologii spun de obicei că persoanele obeze au dificultăți de învățare deoarece sunt izolate, pentru că sunt deprimate sau pentru că sunt văzute prost de ceilalți”, spune co-investigatorul lui Beckmann, Philippe Froguel, președintele departamentului de genomică a bolilor comune la Imperial Colegiul din Londra. „Dar una dintre lecțiile învățate în ultimii ani de studii genetice este că există în mod clar o suprapunere între dezvoltarea creierului și obezitate”.

Un exemplu bine cunoscut este sindromul Prader-Willi, caracterizat prin retard mental, comportamente obsesive și obezitate. Prader-Willi este cauzat de o ștergere de șapte gene moștenită din copia tatălui cromozomului 15; aceeași regiune lipsește și la unele persoane cu autism 5 .

Din 2007, patru mari studii de asociere la nivelul genomului la persoanele obeze au identificat aproximativ o duzină de modificări comune ale nucleotidelor cu o singură literă (SNP) care tind să apară mai des la persoanele obeze decât la controalele sănătoase. Multe dintre aceste SNP se află lângă gene care sunt exprimate în creier sau codifică proteine ​​importante pentru dezvoltarea creierului 6 .

Mergi la extreme:

Studiul lui Beckmann și Froguel a început cu un adolescent obez la clinica lui Beckmann. Un ecran genetic complet a arătat că băiatul are ștergerea de 16p.

Colaborând cu clinici din toată Europa, cercetătorii au căutat ștergerea într-un eșantion de 3.947 de persoane cu întârziere în dezvoltare. Au găsit-o la 22 de persoane, sau aproximativ 0,6%, ceea ce este de acord cu rapoartele anterioare. Dintre cei 22, 4 au confirmat diagnosticul de autism.

Privind mai departe datele clinice, cercetătorii au descoperit că un număr substanțial dintre purtătorii de 16p sunt supraponderali și că obezitatea lor crește odată cu înaintarea în vârstă. Toți cei patru purtători adulți sunt obezi, la fel ca 6 din cei 15 adolescenți; 3 purtători sub vârsta de 2 ani au o greutate normală. Cercetătorii au văzut o tendință similară în datele clinice din șase studii mai vechi la indivizi cu ștergeri de 16p.

Cu alte cuvinte, cu această ștergere, supraponderalitatea începe devreme, dar nu este neapărat pe deplin stabilită de adolescență, spune Beckmann. „Cu timpul, [toți] devin obezi”.

Cel mai neașteptat rezultat a apărut dintr-o căutare a ștergerii la un grup de indivizi cu atât întârziere în dezvoltare, cât și obezitate. Cercetătorii au descoperit că 9 din 312 dintre acești indivizi - sau 2,9 la sută - poartă ștergerea.

„Cu aceste fenotipuri extreme, este destul de ușor să stabilim că ceva ce găsim în genom este responsabil”, spune Froguel. „Atunci îl putem căuta în populația normală”. Când cercetătorii au căutat în cele din urmă mai multe cohorte mari de mii de persoane obeze, au descoperit ștergerea în aproximativ 0,4 la sută.

Complexitatea clinică:

Signature Genomic Laboratories, o companie privată de testare genetică clinică din Spokane, Washington, a studiat peste 150 de indivizi care au eliminat 16p.

La o conferință de genetică din toamna anului trecut, compania a raportat că acești purtători prezintă o gamă surprinzătoare de diagnostice clinice și adesea moștenesc ștergerile de la părinți sănătoși.

„Fenotipurile sunt atât de complexe, încât este foarte dificil să ne dăm seama ce se întâmplă”, spune Trilochan Sahoo, director de laborator al companiei. Sahoo analizează înregistrările laboratorului pentru a vedea câte persoane cu ștergeri de 16p sunt, de asemenea, obeze.

Poate fi prematur să presupunem că obezitatea și întârzierea dezvoltării sunt legate mecanic, mai degrabă decât doar condițiile comorbide, spune Sahoo. De exemplu, o obsesie cu alimentele de un anumit tip ar putea determina un copil cu autism să mănânce în exces.

„Sunt puțin îngrijorat că au depășit ideea că există o relație cauzală puternică între această ștergere și obezitate”, spune Sahoo. "Dar, având în vedere aceste publicații și mai multă conștientizare, sunt sigur că va fi privită mai atent."

Geneticianul clinic Marwan Shinawi studiază, de asemenea, indivizi cu deleții de 16p. Echipa sa a mai arătat că variantele 16p sunt asociate nu doar cu autismul, ci cu întârzierea mentală, întârzieri de vorbire și malformații ale feței și corpului.

„Este o poveste fascinantă”, notează Shinawi, profesor asistent de pediatrie la Universitatea Washington din St. Louis. Louis. „Am început cu adevărat doar cu autism și continuăm să extindem spectrul de manifestări clinice ale acestei afecțiuni.”

Dintre cele 17 cazuri de eliminare de 16p pe care grupul Shinawi le-a observat până acum, 5 sunt obeze, toate fiind adolescente sau adulți. Ca răspuns la noile rapoarte, echipa sa intenționează să alerteze familiile copiilor mai mici că sunt expuse riscului de obezitate.

„Acum va face parte din consilierea genetică cu aceste familii”, spune Shinawi. „Le putem spune să-și urmărească dieta, să înceapă intervenția devreme, poate să evite consecințele obeze în viitor”.

Referințe:

Bochukova EG și colab. Natură 463, 666-670 (2010) Rezumat

Walters R.G. și colab. Natură 463, 671-675 (2010) Rezumat

Weiss L.A. și colab. N. Engl. J. Med. 358, 667-675 (2008) PubMed

Chen A.Y. și colab. Obezitatea 18, 210-213 (2010) PubMed

Miller D.T. și colab. J. Med. Genet. 46, 242-248 (2009) PubMed

Thorleifsson G. și colab. Nat. Genet. 41, 18-24 (2009) PubMed