Xueke Zhou

1 Departamentul de Medicină de Urgență, Departamentul de Medicină de Urgență și Medicină Critică, Spitalul Popular al Provinciei Guangdong, Academia de Științe Medicale din Guangdong, Guangzhou, China

stem

2 Școala de Medicină, Universitatea de Tehnologie din China de Sud, Guangzhou, China

Yimei Hong

1 Departamentul de Medicină de Urgență, Departamentul de Medicină de Urgență și Medicină Critică, Spitalul Popular al Provinciei Guangdong, Academia de Științe Medicale din Guangdong, Guangzhou, China

Hao Zhang

3 Școala de farmacie, Bengbu Medical College, Bengbu, China

Xin Li

1 Departamentul de Medicină de Urgență, Departamentul de Medicină de Urgență și Medicină Critică, Spitalul Popular al Provinciei Guangdong, Academia de Științe Medicale din Guangdong, Guangzhou, China

2 Școala de Medicină, Universitatea de Tehnologie din China de Sud, Guangzhou, China

Abstract

Introducere

Caracteristicile MSC Senescence

Senescența celulară este definită ca o stare de stop permanent al ciclului celular. Ciclul celular este oprit și celulele nu se mai reproduc și/sau nu se împart. În CSM senescente, acest lucru are ca rezultat proliferarea și diferențierea deficitară, precum și modificări ale expresiei proteinelor și structurii cromozomilor. MSC-urile senescente prezintă de obicei o morfologie a oului prăjit mărită, mai granulară și mai plată, cu nuclei constrânși și citoplasmă granulară. De asemenea, prezintă un număr scăzut de colonii celulare (CFU), unul dintre cei mai convenabili indicatori predictivi ai senescenței MSC (Stolzing, 2008). În plus, timpul de dublare a populației celulare (CPDT) este prelungit. Acest lucru se poate datora unei faze G1/G0 prelungite a ciclului celular și a unei faze S scăzută semnificativ (Gaur, 2019).

Colorarea ADN a celulelor senescente a dezvăluit nuclee cu pete mici și distincte care conțin heterocromatină, numite focare heterocromatice asociate senescenței (SAHF) (Kosar, 2011). Fiecare pată reprezintă cromatina condensată care este inactivă din punct de vedere transcripțional și s-a constatat că expresia unor factori de transcripție în jurul acestei regiuni este reglată în jos, cum ar fi membrii familiei E2F și ciclina A (Narita, 2003). SAHF poate fi identificat prin colorarea DAPI și prezența markerilor histonici asociați cu heterocromatina și niveluri ridicate de H3K9me3 și H3K27me3 (Koch, 2013). Ca markeri inhibitori, o creștere a H3K9me3 și H3K27me3 în promotorul genei duce la scăderea expresiei genice. Formarea SAHF este un proces complex. Cercetătorii sunt deosebit de interesați de modul în care genele sunt reglementate și exprimarea lor afectată în timpul formării SAHF.

Se știe că MSC au potențial de diferențiere pentru osteogeneză și adipogeneză. Această abilitate este modificată în CSM senescenți care sunt mai predispuși să se diferențieze spre adipogeneză (Andrzejewska, 2019). Markerii de formare osoasă, cum ar fi activitatea fosfatazei alcaline (ALP) și expresia osteocalcinei (OC), sunt reglate în jos în CSM senescente în timpul culturii cu mediu osteogenic (Abuna, 2016). Această modificare a diferențierii MSC limitează foarte mult aplicarea lor. Este important să le menținem capacitatea de auto-reînnoire și potențialul de diferențiere multiplă.

Celulele senescente tind să își potențeze efectele asupra celulelor vecine prin mecanisme paracrine. Acest lucru este cunoscut sub numele de fenotip secretor asociat senescenței (SASP) (Debacq-Chainiaux, 2009; Sikora, 2016). Factorii SASP includ interleukina-1 (IL-1), IL-6, IL8, metaloproteinaza matrice1 (MMP1), TNF-α și factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) și așa mai departe (Rodier și Campisi, 2011). Celulele senescente pot exercita o anumită influență asupra micromediului lor prin secretomul lor. Microvesiculele (VM), este o componentă cheie a secretomei celulare, pot inhiba creșterea reglării tumorii și imunomodulatoare (Akyurekli, 2015; Xie, 2016).

Scurtarea telomerilor este considerată a fi un semn distinctiv al senescenței MSC, limitând diviziunea MSC pe termen lung, care este esențială pentru reînnoirea țesuturilor. Din acest motiv, uzarea telomerilor este definită ca un tip de deteriorare a ADN-ului pentru celule, de asemenea ca un răspuns la deteriorarea ADN-ului care duce în cele din urmă la oprirea ciclului celular și la senescența celulară. Telomeraza, un tip de enzimă care aduce TTAGGG repetată la capătul cromozomului, previne uzura telomerilor și induce alungirea telomerilor. Supraexprimarea subunității enzimatice a telomerazei, transcriptaza inversă telomerază (TERT), crește durata de viață mediană la șoareci (Patel, 2016). Capacitatea de a detecta lungimea telomerilor poate fi promisă ca biomarker în evaluarea senescenței MSC. Tehnicile valide și fiabile de cuantificare a lungimii telomerilor au atras multă atenție în studiul senescenței. Utilizarea testelor bazate pe telomeri pentru diagnosticarea și gestionarea senescenței celulare este bine stabilită (Baxter, 2004).

Diferite tipuri de senescență MSC

Celulele animale normale suferă senescență după mai multe diviziuni in vivo și in vitro, iar celulele senescente vor muri în cele din urmă. Deși CSM au o capacitate puternică de a prolifera, nu sunt infinite. După mai multe diviziuni, celulele intră într-o stare de replicare a senescenței cu oprirea creșterii. Studiile arată că MSC-urile izolate de la persoanele în vârstă au o capacitate mai mică de proliferare și anti-apoptoză decât cele izolate de la persoanele tinere. Aceasta este denumită de obicei senescență de dezvoltare. Atunci când sunt stimulați de stresul oxidativ, CSM vor începe procesul de îmbătrânire devreme, adică îmbătrânirea prematură. Această senescență prematură poate fi clasificată ca senescență indusă de oncogenă sau senescență indusă de stres. Pe baza datelor publicate recent, descriem pe scurt diferitele tipuri de senescență (Figura 1).