Ruan Elliott

a Institute of Food Research, Norwich Research Park, Colney, Norwich NR4 7UA, b Dezvoltare cercetare clinică, TNO BIBRA, Carshalton SM5 4DS

Teng Jin Ong

a Institute of Food Research, Norwich Research Park, Colney, Norwich NR4 7UA, b Dezvoltare cercetare clinică, TNO BIBRA, Carshalton SM5 4DS

Colaboratori: Acest articol a fost conceput, proiectat și scris de RE și TJO, care sunt garanții pentru acesta. Profesorul Sue Southon a asistat la pregătirea acestuia, oferind informații și sfaturi editoriale. Participanții la atelierul recent despre „nutrigenomică”, finanțat de Comisia Europeană, DG Cercetare, au contribuit la conceptele subiacente prin discuțiile lor de la reuniune.

Legătura dintre dietă și sănătate este bine stabilită, dar interesul reînnoit în ceea ce privește componentele dietetice sunt biologic active și modul în care își exercită efectele este alimentat de dezvoltarea genomicii nutriționale. Genomica nutrițională este aplicarea tehnologiilor genomice funcționale de mare randament în cercetarea nutrițională. Aceste tehnologii pot fi integrate cu baze de date ale secvențelor genomice 1 și variabilității genetice interindividuale, 2 permițând studierea procesului de exprimare a genelor pentru multe mii de gene diferite în paralel. Astfel de tehnici pot facilita definirea nutriției optime la nivel de populații, grupuri particulare și indivizi. La rândul său, aceasta ar trebui să promoveze dezvoltarea de tratamente derivate din alimente și alimente îmbunătățite funcțional pentru a îmbunătăți sănătatea.

Această revizuire discută atât știința, cât și potențialul acesteia.

Puncte rezumative

Dieta are un impact substanțial asupra bolilor cronice și a sănătății, iar tehnicile genomice funcționale ar putea permite definirea bioactivităților constituenților alimentari

Definirea acestor activități va permite îmbunătățirea stării de sănătate prin modificarea și fortificarea dietei, alimente noi și „nutraceutice”

Provocările constau în proiectarea optimă a studiilor nutriționale și în manipularea eficientă a vastelor seturi de date generate

Acum este posibil să se definească polimorfismele genetice care predispun indivizii la boli și să modifice cerințele nutriționale

Caracterizarea unor astfel de polimorfisme genetice va permite direcționarea sfaturilor nutriționale și a tratamentului către grupurile „cu risc”

Metode

Acest articol se bazează pe o revizuire a literaturii și experiența noastră personală combinată de 19 ani lucrând în cercetarea clinică și nutrițională moleculară. De asemenea, se bazează pe opinii de consens pentru provocările viitoare și oportunitățile atinse la un atelier recent finanțat de UE care abordează genomica nutrițională, găzduit de Institutul de Cercetare Alimentară.

Impactul dietei asupra sănătății noastre

Dovezile că dieta este un factor cheie de mediu care afectează incidența multor boli cronice sunt copleșitoare. 3, 4 Mărimea exactă a acestei contribuții este dificil de evaluat, dar s-a propus ca o reducere de 35% a incidenței standardizate în funcție de vârstă a cancerului în Statele Unite să fie realizabilă prin „mijloace dietetice practicabile”. 5 În mod clar, există potențialul unui imens beneficiu socioeconomic prin caracterizarea și exploatarea cu succes a factorilor de promovare a sănătății din alimente. Spectrul populației capabile să beneficieze de astfel de cercetări va depinde de modul în care informațiile sunt utilizate de oamenii de știință, industria alimentară și factorii de decizie politică.

Cum poate ajuta genomica nutrițională la atingerea acestor obiective?

Mâncarea pe care o consumăm conține mii de substanțe biologic active, dintre care multe pot avea potențialul de a oferi beneficii substanțiale pentru sănătate. 3, 6 Într-adevăr, mai mulți compuși derivați din alimente - cum ar fi sulforafanul, curcumina, licopenul și polifenolii din ceai - se numără printre cei mai promițători agenți chimiopreventivi care sunt evaluați. 7

Nu se cunoaște amploarea componentelor biologic active din dieta noastră, iar înțelegerea mecanismelor lor de acțiune este și mai limitată. O mare parte din datele disponibile au fost derivate din studii in vitro cu compuși purificați în forme și concentrații la care țesuturile din corpul nostru nu ar putea fi expuse niciodată. În timp ce această lucrare oferă un punct de plecare, sunt necesare sisteme de modele mai relevante din punct de vedere fiziologic - inclusiv caracterizarea amplorii și a ratei de absorbție, dispersarea țesuturilor și direcționarea specifică site-ului compușilor relevanți din punct de vedere metabolic și studii cuprinzătoare ale efectelor în timp și doză - sunt necesare pentru interpretarea adevăratul potențial al acestor constituenți. Mai mult, cercetarea nutrițională s-a concentrat în mod tradițional pe aspecte unice (cum ar fi reducerea riscului de boli cardiovasculare sau cancer) la persoanele „cu risc”, în timp ce ceea ce trebuie să abordăm este problema tuturor efectelor posibile ale componentelor alimentare specifice într-o populație eterogenă genetic . Acest lucru este deosebit de important pentru determinarea riscului neintenționat, precum și a beneficiilor preconizate.

Tehnologii genomice funcționale

O gamă de tehnologii formează baza practică a genomicii nutriționale (fig (fig1 1). 8-10 Acestea sunt încă în mare parte netestate în știința nutrițională, dar potențialul lor este subliniat de adoptarea rapidă a acestora în discipline precum farmaceutice, toxicologice și clinice. cu aceste discipline, principalele provocări pentru genomica nutrițională stau în proiectarea de studii semnificative pentru utilizarea acestor tehnici, proiectarea de studii capabile să descifreze interacțiunile complexe dintre diferențele genetice ale indivizilor, predispoziția la boală și interacțiunile compuse-gene, și integrarea și interogarea vastelor seturi de date pe care le vor produce astfel de studii.

Glosar de termeni

Matrice de ADN - Instrumente analitice pentru măsurarea cantităților relative de mii de specii de ARN din probele celulare sau de țesut. Uneori numită „transcriptomică”, transcriptomul fiind complementul complet al speciilor de ARN produse din genomul unui organism

Genomică - Studiul tuturor secvențelor de nucleotide, inclusiv genele structurale, secvențele reglatoare și segmentele de ADN necodificatoare, în cromozomii unui organism

Genomică funcțională - Aplicarea abordărilor experimentale globale (la nivel de genom sau la nivel de sistem) pentru a evalua funcția genei

Metabolomică (metabonomică) - Aplicarea tehnicilor la nivel de sistem (bazate în mod normal pe rezonanță magnetică nucleară) pentru profilarea metabolică. Unii folosesc termenul metabolomică pentru a acoperi analize atât în ​​sisteme simple (celulare), cât și complexe (țesuturi sau corp întreg). Alții fac distincție între studiile de „metabolomică” numai în sisteme simple și „metabonomie” în sisteme complexe

Genomică nutrițională - Aplicarea abordărilor de genomică funcțională în cercetarea nutrițională

Proteomică - Studiul completului complet al proteinelor care pot fi exprimate în cadrul unui organism (un proteom). Cea mai comună abordare practică implică analiza comparativă a profilurilor proteice celulare sau tisulare vizualizate prin electroforeză bidimensională pe gel și analizate prin spectrometrie de masă a speciilor proteice selectate

Polimorfism cu nucleotide unice (SNP) - Cea mai comună formă de variabilitate genetică în genomul uman corespunzătoare unei singure substituții de nucleotide într-o secvență de ADN

nutrițională

Reprezentarea schematică a etapelor implicate în expresia genei (centru), etapele în care dieta poate modula aceste procese (stânga) și tehnicile funcționale de genomică utilizate pentru a analiza fiecare etapă (dreapta)

Variabilitatea genetică

Variația genetică interindividuală este un factor determinant critic al diferențelor în cerințele nutriționale. Cel mai comun tip de variabilitate genetică este polimorfismul nucleotidic unic, o singură substituție de bază în secvența ADN. Acestea apar aproximativ o dată la 1000-2000 nucleotide din genomul uman. 2 Polimorfismul este „calitatea existenței în mai multe forme diferite”. Poate fi rezultatul predispoziției genetice sau al influenței mediului sau o combinație a ambelor. În termeni generali, aceasta este baza variațiilor observate în toate formele de viață și în indivizi. Dezvoltarea recentă a bazelor de date extinse de polimorfism genetic și screening-ul genetic de mare randament fac acum posibil un studiu semnificativ al variației interindividuale, nu numai posibil, ci și critic pentru viitorul nutriției și cercetării clinice.

Au fost identificate mai multe polimorfisme genetice de importanță pentru nutriție (vezi tabelul). 11 - 16 De exemplu, polimorfismele comune la gene care controlează metabolismul folatului au fost legate de afecțiuni precum defecte ale tubului neural, sindromul Down, homocistineamia și cancerul. 11, 12 Dacă mecanismele prin care aceste polimorfisme perturbă metabolismul folatului și modifică riscul de boală pot fi elucidate, ar trebui să fie posibil să se dezvolte strategii dietetice sau terapeutice pentru indivizii „cu risc” pentru a remedia echilibrul. Polimorfismele au fost, de asemenea, identificate în genele implicate în metabolismul lipidic, care sunt importante în determinarea concentrației plasmatice a colesterolului lipoproteinelor cu densitate scăzută, un marker al riscului bolilor cardiovasculare. 15

Pe măsură ce sunt caracterizate mai multe astfel de legături între polimorfisme și afecțiuni ale bolii, va crește domeniul de aplicare al direcționării informațiilor dietetice și recomandărilor către subpopulații specifice. Cu toate acestea, înainte de a ne angaja în această abordare, este vital să luăm în considerare logistica și costurile screening-ului genetic de rutină pentru multe gene, furnizarea de consiliere adecvată și atitudinile publice și problemele etice asociate cu un astfel de screening în legătură cu, să zicem, viața asigurări și planificare familială.

Mai mult, rezolvarea rolurilor relative ale interacțiunilor genă-genă și genă-mediu în bolile poligenice (tulburări modulate de gene multiple și polimorfisme în interiorul acestora) este extrem de provocatoare. Cu osteoporoza, de exemplu, studiile la gemeni și frați sugerează că factorii genetici sunt principalul factor determinant al densității și structurii minerale osoase, reprezentând în mod obișnuit 50-85% din varianța fenotipică, factorii de mediu contribuind la rest. 14, 17 Cu toate acestea, deși unele polimorfisme genetice au fost legate de variații ale densității minerale osoase, aceste asociații sunt încă controversate. 17 Se pare că mai multe polimorfisme genetice, fiecare având o contribuție relativ mică, interacționează pentru a cuprinde componenta genetică asociată cu osteoporoza. În astfel de circumstanțe, studiile genetice candidate, care încearcă să găsească o asociere între polimorfismele genice specifice și markerii riscului de boală, lipsa de putere și pot da rezultate false. Cele mai bune strategii pentru rezolvarea factorilor genetici și de mediu care contribuie la astfel de tulburări poligenice sunt încă neclare. 14, 17, 18

Alimente fortificate și funcționale, suplimente alimentare și nutraceutice

Alimentele îmbogățite și alimentele funcționale sunt destinate să completeze nevoile nutriționale umane. Anumite alimente, cum ar fi cerealele pentru micul dejun, sunt deja în mod obișnuit îmbogățite cu vitamine și minerale și există o gamă tot mai mare de alimente îmbunătățite funcțional cu presupuse efecte de promovare a sănătății.

Nutraceuticalele (sau nutriceuticalele) sunt compuși naturali bioactivi care au proprietăți de promovare a sănătății sau de prevenire a bolilor. Un exemplu este efectul antihipertensiv al peptidelor dietetice derivate din proteine ​​din lapte, mediate de inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei. 19 Deși datele epidemiologice și studiile preclinice sunt promițătoare, studiile clinice privind efectul acestor peptide din lapte asupra tensiunii arteriale umane nu au fost încă efectuate. 19 Este crucial ca studiile clinice prospective să încorporeze tehnologii nutrigenomice, mai ales atunci când se compară aceste peptide derivate din punct de vedere nutrițional cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei produși sintetic, deoarece răspunsurile la acestea din urmă depind posibil de polimorfismul genetic. 20

Persoanele cu osteoartrita ar putea beneficia de produse nutraceutice precum glucozamina și sulfatul de condroitină. O meta-analiză realizată de McAlindon și colab și descoperirile recente ale lui Reginster și colab sugerează că sulfatul de glucozamină a avut efecte modificatoare ale bolii și a condus la îmbunătățiri simptomatice. 21, 22 Cu toate acestea, problemele legate de calitatea și părtinirea studiului, eficacitatea adevărată și toxicitatea continuă să provoace incertitudine. 23, 24 Sunt necesare dovezi suplimentare din studiile clinice mai mari de înaltă calitate.

Deși unele studii clinice cu nutraceutice au arătat rezultate încurajatoare, comunitățile medicale și științifice rămân sceptice, în parte din cauza preocupărilor legate de controlul calității și de rigoarea testării științifice. Compușii nutraceutici putativi se găsesc într-o varietate de produse din industria alimentară, producătorii de plante și suplimente alimentare, companiile farmaceutice și companiile din industria agroalimentară. În consecință, potența și puritatea acestor agenți pot varia substanțial. Astfel, deși anumite substanțe alimentare se pot califica pentru afirmații de sănătate dacă îndeplinesc cerințele Agenției pentru Standarde Alimentare din Regatul Unit sau ale Administrației SUA pentru Alimente și Medicamente, acestea nu sunt reglementate la fel de strict ca medicamentele, ceea ce dă naștere îngrijorării cu privire la utilizarea de rutină pe termen lung.

Comisia Europeană a adoptat o propunere, care rezultă din Cartea albă privind siguranța alimentară din 14 ianuarie 2000, pentru o directivă privind suplimentele alimentare. Aceasta va armoniza regulile pentru vânzarea și etichetarea vitaminelor și mineralelor ca suplimente alimentare. Aceste măsuri pot semnala un prim pas către o înăsprire mai cuprinzătoare a legislației, deoarece se sugerează că ar putea fi făcute modificări viitoare pentru a acoperi produsele care conțin alți nutrienți sau ingrediente.

Tehnicile de genomică funcțională sunt ideale pentru elucidarea efectelor alimentelor funcționale noi, a suplimentelor alimentare și a produselor nutraceutice asupra expresiei genetice globale și a funcției celulare, fără a face presupuneri despre ceea ce trebuie căutat în termeni de risc. Aceleași abordări sunt, de asemenea, direct aplicabile evaluării siguranței alimentelor manipulate genetic.

Pentru ca produsele alimentare inovatoare cu beneficii pentru sănătate să aibă succes, percepția consumatorului asupra acestor produse trebuie să fie pozitivă. Produsele cele mai susceptibile de a avea succes sunt alimente noi care arată și au un gust bun și oferă beneficii pentru sănătate pe care consumatorii le înțeleg și le doresc. Singura modalitate de a asigura acest lucru este implicarea consumatorilor în dezvoltarea produselor. Comercializarea de noi produse alimentare fără beneficii clare pentru consumatori sau care nu îndeplinesc așteptările va fi în detrimentul cercetării nutriționale și al industriei alimentare.

Sfaturi dietetice și modificări dietetice

Cel mai mare potențial de a beneficia de modificarea dietei este probabil să se mențină sănătatea, blocând sau încetinind etapele incipiente ale dezvoltării bolii. Cu toate acestea, biomarkerii disponibili în prezent măsoară parametrii care reprezintă pași prea mari de-a lungul procesului bolii (cum ar fi deficiența nutrițională subclinică sau simptomele precoce ale bolii). Genomica nutrițională oferă mijloacele pentru a dezvolta biomarkeri moleculari ai schimbărilor timpurii, esențiale, între întreținerea sănătății și progresia bolii.

Au fost propuse două abordări distincte pentru a exploata această oportunitate (fig (fig2). 2). Primul se concentrează asupra stării bolii și urmărește înapoi prin mecanismul de dezvoltare pentru a identifica cele mai vechi gene implicate. Aceste gene ar putea fi apoi utilizate ca ținte pentru a identifica agenți nutriționali capabili să-și moduleze expresia. A doua abordare începe cu starea sănătoasă și examinează efectele componentelor dietetice asupra modelelor globale de exprimare a genelor fără prejudecăți sau așteptări. Efectele specifice asupra modelelor de exprimare a genelor ar oferi accentul pentru a căuta legături cu procesele de dezvoltare a bolii. Aceste abordări nu trebuie să se excludă reciproc și pot fi complementare, putând să se întâlnească la nivelul genelor timpurii cheie.

Reprezentarea schematică a proceselor propuse de dezvoltare a bolilor cronice și a abordărilor alternative de genomică nutrițională care pot fi utilizate pentru a le caracteriza

O astfel de muncă va fi complicată de faptul că componentele naturale ale alimentelor pe care le consumăm deja pot avea atât efecte benefice, cât și negative. Acestea pot afecta asupra unor procese de sănătate sau de boală destul de diferite și la doze suprapuse. De exemplu, consumul moderat până la scăzut de alcool este asociat cu un risc redus de boli de inimă, dar cu un risc crescut de cancer. Pentru a face față acestor efecte vor fi necesare noi abordări pentru determinarea beneficiului maxim și a riscului minim.

Resurse educaționale suplimentare

Resurse Internet

SNP Consortium (http://snp.cshl.org) oferă informații și informații despre polimorfisme cu nucleotide unice pentru cercetare biomedicală

Joint Health Claims Initiative (www.jhci.co.uk) detaliază codul său de practică pentru mențiunile de sănătate pentru alimente în Marea Britanie

US Food and Drug Administration Center for Food Food and Applied Nutrition. Un ghid de etichetare a alimentelor (www.cfsan.fda.gov/∼dms/flg-6c.html) oferă detalii despre lista aprobată de administrație cu mențiunile de sănătate pentru alimente

Arhiva BMJ

Aitman TJ. Microarrays ADN în practica medicală BMJ 2001; 323: 611-5

Prieten SH. Modul în care microarraysurile ADN și profilarea expresiei vor afecta practica clinică. BMJ 1999; 319: 1306

Mathew C. Tehnologii postgenomice: vânarea genelor pentru tulburări frecvente. BMJ 2001; 322: 1031-4

Masa

Exemple de proces celular cunoscut și polimorfisme genetice cunoscute cu consecințe directe asupra nutriției