Divizia de Medicină Cardiovasculară, British Heart Foundation Foundation for Research Excellence, Spitalul John Radcliffe, Universitatea din Oxford, Oxford, Regatul Unit.

reglarea

Wellcome Trust Center for Human Genetics, Universitatea din Oxford, Oxford, Regatul Unit.

Divizia de Medicină Cardiovasculară, British Heart Foundation Foundation for Research Excellence, Spitalul John Radcliffe, Universitatea din Oxford, Oxford, Regatul Unit.

Wellcome Trust Center for Human Genetics, Universitatea din Oxford, Oxford, Regatul Unit.

Divizia de Medicină Cardiovasculară, British Heart Foundation Foundation for Research Excellence, Spitalul John Radcliffe, Universitatea din Oxford, Oxford, Regatul Unit.

Wellcome Trust Center for Human Genetics, Universitatea din Oxford, Oxford, Regatul Unit.

Abstract

Semnificaţie: Obezitatea și diabetul sunt asociate cu activarea cronică a căilor inflamatorii care sunt legături mecaniciste importante între rezistența la insulină (IR), diabetul de tip 2 (T2D) și patogeneza bolilor cardiovasculare. Dezvoltarea acestor boli metabolice este asociată cu modificări atât ale numărului, cât și ale fenotipului macrofagelor țesutului adipos (ATM). Liniile de dovezi emergente au arătat că ATM-urile eliberează citokine proinflamatorii similare macrofagelor M1 activate clasic, care contribuie direct la IR sau T2D. În schimb, țesutul adipos (AT) de la indivizi slabi sănătoși conține macrofage cu un fenotip M2 mai puțin inflamator.

Avansuri recente: Cercetări recente au arătat că fenotipul macrofagului este legat de schimbări profunde ale metabolismului celular al macrofagelor.

Probleme critice: Această revizuire se concentrează pe rolul macrofagelor în inflamația și obezitatea AT, precum și pe modificările metabolice ale funcției macrofagelor care apar cu activarea care stau la baza rolului lor în patogeneza IR și T2D. Subliniem obiectivele actuale pentru modificarea metabolismului macrofagelor atât din domeniul bolilor metabolice, cât și din biologia AT și mai larg în cadrul biologiei inflamatorii.

Directii viitoare: Pe măsură ce se dezvoltă cunoștințele noastre despre programarea metabolică a macrofagelor în AT, va exista o posibilitate tot mai mare pentru a viza acest aspect al biologiei macrofagelor ca strategie terapeutică în bolile metabolice. Antioxidant. Semnal Redox. 29, 297–312.

Introducere

Obezitatea și diabetul de tip 2 (T 2 D) sunt probleme globale de sănătate care determină morbiditate substanțială, mortalitate precoce și o povară economică masivă pentru sănătate. Observatorul global al sănătății al Organizației Mondiale a Sănătății a estimat că 10,8% dintre bărbați și 14,9% dintre femei erau obezi cu un indice de masă corporală (IMC) de 30 sau mai mult în 2014. Studiile de cohortă umană indică faptul că factori de risc multipli coexistă în sindromul metabolic, inclusiv obezitate, rezistență la insulină (IR), tensiune arterială crescută, toleranță afectată la glucoză și dislipidemie. Acești pacienți prezintă un risc crescut de a dezvolta T2D și manifesta boli vasculare și un risc crescut de evenimente cardiovasculare și mortalitate (25). Consecințele metabolice ale disfuncției țesutului adipos (AT) sunt factori mai importanți în dezvoltarea riscului cardiovascular la pacienții T2D, mai degrabă decât alți markeri ai obezității, cum ar fi IMC, circumferința taliei și grăsimea intraabdominală (26). Într-adevăr, studiile de intervenție sugerează că chiar și o pierdere în greutate modestă (5%), obținută prin dieta hipocalorică, îmbunătățește substanțial funcțiile metabolice în AT, sensibilitatea la insulină hepatică și musculară și funcția celulelor β pancreatice (61), sugerând că modificările Biologia și metabolismul AT sunt regulatori critici ai patogeniei bolii în obezitate și T2D.

IR este esențial pentru patologia adversă care leagă obezitatea de T2D. IR poate provoca T2D, în special, atunci când apare o disfuncție pancreatică a celulelor β, care nu mai poate fi compensată printr-o producție adecvată de insulină. Insulina produsă de celulele β pancreatice scade glicemia prin activarea receptorilor de insulină în diferite tipuri de celule, cum ar fi adipocite, miocite și hepatocite, pentru a crește absorbția glucozei. În plus, insulina inhibă secreția de glucagon de către celulele α pancreatice (prin intermediul glicogenoliză și gluconeogeneză) (4). Când apare IR, semnalizarea în aval a insulinei este afectată (după cum se dovedește, de exemplu, fosforilarea Akt redusă) și/sau dirijată prin intermediul căi care pot duce la activarea căilor de stres, cum ar fi kinaza p38 MAP. IR poate fi cauzat de mulți factori la nivel celular, cum ar fi stresul reticulului endoplasmatic (ER), stresul oxidativ, hipoxia, dereglarea homeostaziei lipidice și disfuncția mitocondrială. Cu toate acestea, obezitatea este din ce în ce mai recunoscută ca fiind un factor major al IR (19).

O asociere între obezitate și inflamație a fost identificată pentru prima dată în anii 1960 (56). La indivizii obezi, inflamația sistemică este indicată de niveluri circulante ridicate de citokine proinflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) (51), și producția crescută a acestei citokine proinflamatorii de către AT (41). Studii mai recente au evidențiat macrofagele rezidente în AT ca sursă principală pentru această semnătură inflamatorie (103). Această inflamație metabolică cronică (metainflamare sau metaflamare) și disfuncția metabolică contribuie la riscul bolilor cardiovasculare și la patogenie la pacienții cu obezitate sau T2D. Metaflamarea este evidentă atât sistemic, cât și în organe metabolice specifice, cum ar fi AT, ficat, mușchi, pancreas, creier și intestin.

Metaflamarea este postulată pentru a conduce tranziția la sindromul metabolic și T2D [revizuită în Ref. (76, 87)]. Persoanele obeze prezintă un număr crescut de leucocite circulante, aceste celule prezintă un fenotip proinflamator activat cu expresie îmbunătățită a factorului inhibitor al migrației macrofagelor (MIF), TNF-α, interleukina-6 (IL-6) și metalopeptidaza matrice 9 (32). AT la acești indivizi a crescut infiltrarea macrofagelor pe măsură ce masa corporală și adipozitatea cresc (103, 106). Deși o serie de modificări sunt văzute sistemic în obezitate, populația de macrofage rezidente în depozitele AT și alte situri cheie de reglare metabolică par a fi actori cheie, afectând progresia bolii nu doar prin numărul lor, ci și prin modificări ale stării lor de activare. În această revizuire, discutăm rolul macrofagelor în obezitate și T2D. Ne concentrăm asupra modului în care metabolismul celular este modificat în macrofagele cu statut de activare diferit și descriem modul în care metabolismul macrofagului modificat poate avea impact asupra inflamației în diabet și obezitate.

Țesutul adipos și obezitatea

AT stochează acid gras gratuit (FFA) după aportul excesiv de alimente, unde FFA plasmatic crescut intră în adipocite și este transformat și depozitat ca TG. În etapa de post, adipocitele eliberează FFA pentru a echilibra starea energiei (alimentând alte organe) prin lipogeneză și lipoliză. FFA se leagă de receptorul cu taxă 4 (TLR4) și activează un răspuns proinflamator, rezultând acumularea de macrofage ale țesutului adipos (ATM) (18, 94). Ficatul este un organ cheie în homeostazia glucozei, cu FFA eliberat de adipocite care se acumulează în ficat, ducând la boli ale ficatului gras. FFA crescute sunt asociate cu IR la pacienții obezi cu T2D [revizuit în Ref. (7)].

Evenimente celulare asociate cu metaflamare și obezitate

Studii recente au relevat unele dintre mecanismele celulare responsabile de activarea căilor inflamatorii în obezitate și T2D. Obezitatea este asociată cu remodelarea AT, care include activarea cronică scăzută a inflamației AT și creșterea infiltrării ATM, hipertrofia adipocitelor și creșterea angiogenezei și a matricei extracelulare (27, 76). Hipertrofia adipocitelor determină ruperea adipocitelor, rezultând acumularea crescută de celule inflamatorii locale, inclusiv macrofage, celule T și producția modificată de adipokine (Fig. 1).

La om, FFA induc IR în mușchi prin inhibarea inițială a transportului de glucoză, urmată de reducerea sintezei glicogenului și oxidare (85). FFA-urile pot induce, de asemenea, IR prin inhibarea activității de transport a glucozei, care poate fi o consecință a scăderii activității fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3-k) mediată de substratul receptorului de insulină 1 (IRS-1) (20). La șobolani, creșterea FFA reglează în sus concentrațiile acil-CoA grase intracelulare și diacilglicerol (DAG), care duc la activarea protein-kinazei C (PKC) -teta. PKC-theta stimulează activitatea PI3-k mediată de IRS-1, ceea ce crește activitatea de transport a glucozei stimulată de insulină (110). FFA din grăsimile din dietă sunt, de asemenea, molecule de semnalizare importante care se leagă de receptorii de acizi grași liberi (FFAR), care sunt receptori cuplați la proteina G (GPCR). Acizii grași cu lanț mediu sau lung (FA) se leagă și activează GPR40/FFAR1 și GPR120/FFAR4, în timp ce FA cu lanț scurt activează GPR43/FFAR2. FFAR-urile sunt considerate potențiale ținte terapeutice pentru a reduce IR mediată de FFA (44).

FFA asociate cu obezitatea induc inflamații prin intermediul TLR4, receptorul pentru lipopolizaharidă (LPS) care joacă un rol critic în inițierea semnalizării mediate de factorul nuclear intracelular-kappaB (NF-κB), ducând la activarea imunității înnăscute (112) și provocând IR în AT (93). 2) . La șoarecii obezi induși de HFD, lipidele s-au acumulat în ficat și au provocat inflamații hepatice prin intermediul Activarea NF-κB, rezultând IR (14). Studiile efectuate la subiecți umani și la șoareci au arătat că aportul alimentar de grăsimi saturate (ulei de palmier) induce inflamația mediată de TLR4, activarea NF-κB, crește stocarea TG hepatică, metabolismul energetic și induce IR (38).

FIG. 2. Căile inflamatorii ale macrofagelor în stări fiziologice și patologice de obezitate și rezistență la insulină. Macrofagele M1 sunt activate de inductori inflamatori, TNF-α, TLR-2, patru liganzi, IFN-γ și ROS. Funcția macrofagelor M1 prin intermediul Căile JNK și NF-κB. Macrofagele M1 activate eliberează TNF-α, IL-6, IL-1β, IFN-γ, MCP-1 și NO, rezultând inflamație crescută, obezitate și rezistență la insulină. Macrofagele M2 sunt activate de IL-4 și IL-13 care acționează prin intermediul STAT6, PPAR-γ, PPAR-δ și PGC-1β. Macrofagele M2 exprimă IL-10, Arg-1, Fizzled și Ym-1. Macrofagele M2 cresc oxidarea FA și OXPHOS. GLUT-1, transportor de glucoză-1; IFN-γ, interferon-gamma; IRS-1, substrat al receptorului de insulină-1; JNK, c-Jun NH2-kinază terminală; LPS, lipopolizaharidă; NF-κB, factor nuclear-kappaB; NU, oxid nitric; OXPHOS, fosforilarea oxidativă; PGC-1β, receptor co-activator 1-beta activat de proliferatorul peroxizomului; PPAR-y, receptor-gamma activat de proliferatorul peroxizomului; ROS, specii reactive de oxigen; STAT6, traductor de semnal și activator al transcrierii 6; TLR, receptor de tip taxă. Pentru a vedea această ilustrație color, cititorul este trimis la versiunea web a acestui articol la www.liebertpub.com/ars

TNF-α a fost identificat ca o țintă potențială timpurie în tratamentul IR în obezitate (41). TNF-α eliberat de AT poate acționa prin funcții autocrine sau paracrine, provocând IR (3). IR indusă de obezitate a fost îmbunătățită prin inhibarea genetică sau farmacologică a unui inhibitor al kinazei κB, care reduce activarea căii NF-κB, reducând astfel producția de TNF-α (57). Adipocitele brune tratate cu TNF-α induc proteina-tirozin fosfataza 1 (PTP1B) și inhibarea PTP1B conferă protecție împotriva IR indusă de citokine (21). Observarea seminală a legăturii dintre TNF-α și boala metabolică a concentrat ferm atenția asupra inflamației și a macrofagelor.

Fenotip de macrofage în obezitate și diabet

FIG. 3. Polarizarea macrofagelor și efectele acestora asupra reglării insulinei. Citokinele Th2, cum ar fi IL-4 și IL-13 diferențiază macrofagele de repaus (M0) de fenotipul M2. Macrofagele M2 mențin starea sensibilă la insulină prin eliberarea IL-10 și STAT3. În schimb, citokinele Th1 în prezența LPS (sau a altor liganzi TLR) diferențiază macrofagele de fenotipul M1. Macrofagele M1 promovează rezistența la insulină prin eliberarea de TNF-α, IL-6 și NO. STAT3, traductor de semnal și activator de transcriere 3. Pentru a vedea această ilustrație color, cititorul este trimis la versiunea web a acestui articol la www.liebertpub.com/ars

Macrofagele din AT slab sunt fenotip M2, fiind F4/80 + CD206 + CD301 + CD11c - și distribuite slab, în ​​timp ce cele din ATM obeze au un fenotip M1, exprimând F4/80 + CD11c + și formează structuri coroase (CLS) care înconjoară adipocitele (22, 31) (Fig. 1). Macrofagele M1 mediază complicațiile metabolice ale obezității, atât în ​​AT, cât și prin infiltrare în alte organe metabolice, cum ar fi mușchiul scheletic (90). La șoareci (HFD hrănit), obezitatea induce polarizarea ATM de la fenotipul M2 la M1 (58). Macrofagele M1 (Th1) induc IR prin producerea de mediatori inflamatori, cum ar fi TNF-α, IL-6 și oxid nitric (NO) (58). Macrofagele M2 mențin sensibilitatea la insulină prin acțiunile antiinflamatorii ale IL-10 și traductorul de semnal și activatorul de transcripție (STAT) 3 (58).

Studii recente pe modele de obezitate la șoareci relevă unele dintre căile de semnalizare care mediază inflamația AT și polarizarea macrofagelor rezultate. JNK-urile sunt proteine ​​kinaze activate de stres și sunt puternic asociate cu obezitatea și IR atât la șoareci, cât și la oameni. FA saturate, dar nu FA nesaturate, activează JNK și inhibă semnalizarea insulinei prin intermediul activarea c-Src (39). Ștergerea specifică a macrofagelor de JNK la șoareci protejează de IR indusă de obezitate (HFD hrănit) prin reducerea infiltrării macrofagelor în insulele pancreatice și polarizarea ATM M1 (35). Micro ARN-155 în microvesicule derivate din adipoză a indus polarizarea macrofagelor M1 și a provocat inflamație cronică și IR locală (111), indicând un mecanism suplimentar de semnalizare proinflamatorie indusă de obezitate.

Macrofagele cu deficit de acid gras sintază protejează șoarecii hrăniți cu HFD de IR, recrutarea macrofagelor în AT și inflamația cronică (102). Celulele NKT interacționează cu CD1d, exprimând celule care prezintă antigen, cum ar fi adipocite, macrofage, celule dendritice și celule B. În medii în exces de lipide, celulele NKT interacționează cu ligandul lipidic endogen CD1d pe adipocite și produc IFN-γ. Acest lucru induce inflamația AT prin creșterea expresiei CD1d, MCP-1 și chemokinei (motiv C-X-C) ligand 16 (CXCL16) și scăderea expresiei adiponectinei (92). Șoarecii cu HFD cu deficit de CD1d au scăzut recrutarea ATM, rezultând obezitate redusă și sensibilitate îmbunătățită la insulină (91).

Alte celule imune, cum ar fi neutrofilele și celulele T (subpopulații, CD4, CD8 și celule ucigașe naturale) sunt, de asemenea, crescute în AT obez (Fig. 1). Se raportează că neutrofilele se infiltrează în AT în 3 zile după ce șoarecii încep să consume HFD (96). În AT slab, eozinofilele sunt antiinflamatorii secretând IL-4 și IL-13, dar în AT obeză, conținutul de eozinofile scade. În obezitate, celulele T reglatoare (Treg) scad și creșterea celulelor T CD4 + și CD8 + secretă citokine proinflamatorii. Hrănirea HFD la șoareci determină infiltrarea celulelor T CD8 + în WAT, care, la rândul său, activează acumularea de macrofage F4/80 + CD11b + în WAT (73).

Rolul speciilor reactive de oxigen și al stresului oxidativ, polarizarea macrofagelor

Speciile reactive de oxigen (ROS) (radicali fără oxigen) sunt molecule de semnalizare esențiale în diferite procese biologice, cum ar fi expresia genelor, traducerea proteinelor, modificarea post-translațională și interacțiunile proteice. ROS, cum ar fi anionul superoxid (O2 -), peroxidul de hidrogen (H2O2) și radicalul hidroxil (• OH) sunt generate de metabolismul oxidativ mitocondrial și degradarea FAs în peroxizomi, enzimele citocromului P450, celulele Kupffer și neutrofilele [revizuite în Ref. . (67)]. Sistemul respirator mitocondrial este un factor major la producerea ROS în condiții fiziologice (72). Celulele mențin echilibrul dintre moleculele de apărare oxidante și antioxidante, pe lângă reglarea nivelului lor intracelular de ROS. Producția excesivă de ROS poate provoca evenimente fiziopatologice, cum ar fi oxidarea proteinelor și lipidelor și deteriorarea ADN-ului, drept consecință repararea leziunilor celulare sau moartea prin necroză sau apoptoză (12).

Polarizarea macrofagelor și metabolizarea celulară

FIG. 4. Diferențe imunometabolice între macrofagele M2 și M1. Atât macrofagele M1 cât și M2 pot produce energie prin metabolismul glucozei. Macrofagele M2 folosesc OXPHOS și ciclul TCA, similar cu macrofagele în repaus, dar demonstrează în plus absorbția și oxidarea FFA crescută (FAO) pentru a suplimenta ciclul TCA și nevoile lor de energie. Macrofagele M1 cresc absorbția glucozei și produc energie prin intermediul glicoliză oxidativă, rezultând producția de lactat. În plus, acestea prezintă un ciclu TCA rupt care duce la acumularea de citrat și succinat. Acumularea de succinat duce la eliberarea de citokine IL-1β proinflamatorii prin intermediul HIF-1α. α-KG, alfa-cetoglutarat; FAO, oxidarea acizilor grași; HIF-1α, factor de inducere a hipoxiei-1α; NADPH, fosfat de nicotinamidă adenină dinucleotidă; TCA, acid tricarboxilic. Pentru a vedea această ilustrație color, cititorul este trimis la versiunea web a acestui articol la www.liebertpub.com/ars

Aceste exemple ale capacității transportatorilor de nutrienți ai membranei celulare, cum ar fi GLUT1 și FATP1, de a modifica fenotipul macrofagului indică faptul că disponibilitatea locală de nutrienți poate avea, de asemenea, un impact asupra fenotipului macrofagului prin modularea metabolismului intracelular prin exces sau disponibilitate limitată a substratului. Acest lucru pare să aibă o relevanță deosebită în condițiile metabolice caracterizate de controlul sistemic al glucozei modificat și, prin urmare, de disponibilitate. Pe măsură ce studiile viitoare investighează starea imunometabolică a macrofagelor atât în ​​AT slab, cât și în obez, contribuția acestor modificări metabolice ca potențiale atât cauzale, cât și terapeutice va deveni mai clară.

Reprogramarea metabolică a macrofagelor

În plus față de exemplele de GLUT1 și FATP care demonstrează în mod direct modularea metabolismului macrofagelor, identificarea căilor de semnalizare în cadrul macrofagelor care programează fenotipul metabolic al macrofagelor reprezintă o cercetare actuală în mai multe domenii. Subliniem aici câteva dintre descoperirile recente care se referă la căile relevante asociate bolilor metabolice. Tabelul 1 rezumă obiectivele actuale care arată relevanță promițătoare pentru investigații viitoare în bancomate, care sunt acoperite în această revizuire.