Termeni asociați:

  • Monofosfat ciclic de adenozină
  • Epinefrina
  • G Receptor cuplat cu proteine
  • Fosforilarea
  • Proteina kinazei A
  • Agonist
  • Norepinefrina
  • Gene imbricate

Descărcați în format PDF

beta-2

Despre această pagină

Tulburări ale somnului Partea I

Deirdre A. Conroy, Kirk J. Brower, în Handbook of Clinical Neurology, 2011

Beta-agoniști

Stimularea receptorilor beta-2-adrenergici este asociată cu starea de veghe la animale (Berridge și colab., 2005). Majoritatea studiilor la om au fost efectuate la pacienți cu astm. Acești pacienți au tulburări de somn în comparație cu controalele sănătoase, chiar și atunci când sunt stabili clinic (Vir și colab., 1997), care pot reflecta parțial efectele perturbatoare ale somnului ale bronhodilatatoarelor. Cu toate acestea, studiile randomizate dublu-orb sugerează că agoniștii beta-2-adrenergici îmbunătățesc somnul subiectiv al pacienților cu astm nocturn în comparație cu placebo, datorită reducerii tulburărilor de respirație (Petrie și colab., 1993; Kraft și colab., 1997; Wiegand și colab., 1999; Sears, 2001). În plus, ele par să aibă efecte minime asupra arhitecturii somnului (Stewart și colab., 1987; Veale și colab., 1994; Man și colab., 1996; Wiegand și colab., 1999); un studiu a raportat efecte benefice, inclusiv scăderea somnului ușor și creșterea somnului S4 atunci când pacienții au fost tratați cu salmeterol versus placebo (Fitzpatrick și colab., 1990). La pacientele deprimate de sex feminin, clenbuterolul nu a avut efecte consistente asupra EEG de somn (Wiegand și colab., 1991).

Purificarea unui receptor cuplat cu proteină G marcat cu afinitate-epitop

I. INTRODUCERE

Receptorul β2-adrenergic (β2-AR) este un membru al superfamiliei mari a șapte receptori cuplați la proteina G cu helix transmembranar (GPCR). Activarea β2-AR de către un ligand specific determină cuplarea cu proteina G hetero-trimerică G care activează ulterior adenilil ciclaza. Adenilil ciclaza legată de membrană catalizează conversia adenozin trifosfatului în AMP ciclic (AMPc). Creșterea nivelurilor de AMPc în celulă duce la activarea protein kinazei A, care fosforilează și, prin urmare, reglează activitatea mai multor proteine.

Receptorul β2-AR este exprimat în multe țesuturi, cum ar fi celulele epiteliale (Carstairs și colab., 1985), mușchiul neted bronșic (Hall și colab., 1992), endoteliul vascular (Hamid și colab., 1991), pereții alveolari (Nijkamp et. AI, 1992) și celulele imune (Galant și colab., 1980; Liggett, 1989; Oethling și colab., 1991; Yukaw și colab., 1990). Β2-AR mediază relaxarea musculaturii netede, glicogenolizei și gluconeogenezei în ficat și este implicată în reglarea metabolismului celular în mușchiul scheletic ca răspuns la noradrenalină și adrenalină. Agoniștii și antagoniștii receptorilor joacă un rol important în tratamentul bolilor precum hipertensiunea, bolile de inimă și astmul.

În ceea ce privește multe alte proteine ​​de membrană, este dificil să purificați cantități rezonabile de proteine ​​dintr-o sursă naturală. În plus, țesuturile native conțin adesea diferite subtipuri de receptori. Prin urmare, expresia heterologă a genei receptorului într-un sistem de expresie adecvat pare a fi o metodă promițătoare pentru a obține cantități suficiente necesare pentru studii biofizice și structurale. Mai multe GPCR au fost exprimate cu succes în celulele mamiferelor (Lee și Fraser, 1993; Lohse, 1991), dar exprimarea pe scară largă la niveluri ridicate este dificilă, costisitoare și consumatoare de timp. În anii precedenți, drojdia metilotrofă Pichia pastoris a devenit un sistem gazdă eficient pentru producerea de proteine ​​heteroloage (Cregg și colab., 1993). De asemenea, mai multe GPCR au fost produse cu succes în Pichia pastoris (Weiss și colab., 1995, 1998). În acest capitol descriem o purificare în doi pași a β2-AR produsă heterologic în Pichia pastoris, utilizând gelul de afinitate alprenolol (Caron și colab., 1979) și proprietățile unui FLAG-tag fuzionat N-terminal la receptor.

Utilizarea coloanei ligand alprenolol îmbogățește producția receptorului funcțional.

Gene și statutul de sportiv de putere

Agnieszka Maciejewska-Skrendo,. Ildus I. Ahmetov, în Sport, exerciții și genomică nutrițională, 2019

3.1.4 Alela ADRB2 rs1042713 G (Gly16) și alela G rs1042714 (27Glu)

Receptorul adrenergic β-2 (codificat de ADRB2; localizare: 5q31-q32) este un membru al superfamiliei receptorului cuplat la proteina G, exprimat în multe tipuri de celule din corp și joacă un rol esențial în reglarea cardiacă, pulmonară., vascular, endocrin și sistemul nervos central.

A fost descris polimorfismul Gly16Arg cu un singur nucleotid (SNP) (rs1042713 G/A) al genei ADRB2 și asocierea sa cu mai multe fenotipuri. Mai exact, alela 16Arg a fost asociată cu o densitate mai mică a receptorilor și cu debitul cardiac în repaus (Snyder și colab., 2006). Sawczuk și colab. a constatat că alela Gly16 și varianta 27Glu a polimorfismului Gln27Glu (rs1042714 C/G) erau supra-reprezentate la sportivii polonezi de forță/putere comparativ cu martorii (Sawczuk și colab., 2013).

Farmacologie duală multivalentă, antagonist muscarinic și agonist β2 (MABA), molecule pentru tratamentul BPOC

Adam D. Hughes,. Tod Steinfeld, în curs de progres în chimia medicamentoasă, 2012

Abstract

Agoniștii receptorilor beta-2-adrenergici inhalatori (β2) și antagoniștii acetilcolinei muscarinici inhalatori sunt bronhodilatatoarele cele mai frecvent utilizate în tratamentul bolii pulmonare obstructive cronice. În timp ce agenții cu acțiune scurtă (4-6 ore) servesc ca terapie de „salvare”, bronhodilatatoarele cu acțiune lungă (12-24 ore) pot reduce incidența și numărul exacerbărilor, precum și îmbunătăți funcția pulmonară. Datorită naturii complementare a celor două mecanisme, combinațiile celor două clase oferă o îmbunătățire chiar mai mare a funcției pulmonare decât oricare mecanism singur.

Această revizuire se concentrează pe originile multivalente ale bronhodilatatoarelor MABA de farmacologie duală și descrie caracterizarea in vitro de susținere și studiile raportate pe animale. Subiectele discutate includ abordări luate pentru a identifica noi molecule MABA, evidențiind grupurile preferate de legare muscarinică și β2 și modul în care aceste două entități sunt legate între ele; provocări în proiectarea moleculelor MABA; și beneficiile potențiale ale bronhoprotecției sporite și oportunitatea unei „terapii triple” cu un corticosteroid inhalat.

Profil genetic al sportivilor de rezistență de elită

Ekaterina A. Semenova,. Ildus I. Ahmetov, în Sport, exerciții și genomică nutrițională, 2019

4.4.3 ADRB2 rs1042713 16Arg alela

Perspective ale intervențiilor personalizate de scădere în greutate bazate pe date genomice, nutrigenetice, epigenetice și metagenomice ale exercițiilor fizice și sportive

Carolina Ferreira Nicoletti,. Carla Barbosa Nonino, în Sport, exerciții fizice și genomică nutrițională, 2019

21.2.6 gene ADRB2 și ADRB3

Familia receptorilor beta-adrenergici include receptorul beta 2 adrenergic (ADRB2) și receptorul beta 3 adrenergic (ADRB3). Aceste proteine ​​sunt codificate de aceleași gene și sunt implicate în homeostazia energetică prin medierea activării adenilat ciclazei indusă de catecolamină prin acțiunea proteinelor G (Park și colab., 2005; Chou și colab., 2012).

Polimorfismele genetice din aceste gene pot modifica rata de lipoliză și termogeneză și predispoziția la obezitate (Chou și colab., 2012) și rezistența la pierderea în greutate. Studiile au arătat că polimorfismul Gln27Glu (rs1042714) care constă într-o modificare a aminoacizilor în codonul 27, poate limita reglarea descendentă a ADRB2 și, în consecință, afectează modificările greutății corporale (Lange și colab., 2005; Masuo și colab., 2005). După un program de scădere în greutate de 24 de luni, care constă într-o dietă cu conținut scăzut de calorii și exerciții aerobice de zi cu zi, autorii au evidențiat faptul că bărbații supraponderali cu alelă Gly16 rezistă la pierderea în greutate. De asemenea, frecvența mai mare a acestei alele a fost observată la cei care și-au recâștigat greutatea corporală după o pierdere de greutate inițială reușită la 6 luni (Masuo și colab., 2005).

Mai mult, polimorfismul Trp64Arg (rs4994) din codonul 64 al genei ADRB3 a fost asociat cu acumularea de grăsime și excesul de greutate corporală datorită unei activități genetice scăzute (Clement și colab., 1995; Widén și colab., 1995). Studiul efectuat pe femei care au fost supuse intervenției stilului de viață combinând exerciții fizice și o dietă cu conținut scăzut de calorii a arătat că cei cu alela Arg64 au pierdut mai puțin în greutate decât femeile fără alelă, sugerând că varianta alelei este asociată cu dificultăți de slăbire (Shiwaku și colab., 2003 ). Pe de altă parte, autorii au găsit și au demonstrat un răspuns alelic opus exercițiului. Ei au demonstrat că indivizii cu alelă Arg64 au prezentat o mare pierdere a masei grase după 24 de săptămâni de antrenament aerob, în ​​comparație cu cei care nu au purtător (Phares și colab., 2004). O altă dovadă sugerează că prezența variantei Trp64Arg a genei receptorului beta3-adrenergic poate să nu funcționeze ca impediment pentru reducerea greutății (Kuriyama și colab., 2008).

Aceste rezultate susțin teoria conform căreia polimorfismul în genele receptorilor adrenergici contribuie la modificări interindividuale ale greutății corporale ca răspuns la exercițiile fizice (Leońska-Duniec și colab., 2018). Astfel, în ciuda rezultatelor contradictorii din literatură, polimorfismele ADRB2 și ADRB3 pot influența pierderea în greutate și, în acest fel, sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica funcțiile lor metabolice (Szendrei și colab., 2016).

Receptori adrenergici

Reglarea receptorilor adrenergici

Procesele implicate în desensibilizarea omologă și reglarea descendentă au fost investigate pe larg pentru receptorul beta-2 adrenergic. Ceilalți receptori adrenergici, precum și mulți alți receptori cuplați cu proteina G, par să se comporte în mod similar. Decuplarea inițială a receptorului beta-2 de proteina G după legarea agonistului este mediată de fosforilarea reziduurilor specifice din coada carboxil a receptorului. Receptorul beta-2 fosforilat servește ca substrat pentru legarea β-arestinei, care nu numai că decuplează receptorul de procesul de transducție a semnalului, ci servește și ca proteină adaptor care mediază legarea proteinelor de semnalizare suplimentare și intrarea în calea de internalizare. . Mecanismele de descreștere a receptorilor adrenergici beta-2 par să implice atât o creștere a ratei de degradare a receptorului, cât și o scădere a nivelurilor de ARN mesager al receptorului beta (mARN).

β-blocante în hipertensiune

Activitate simpaticomimetică intrinsecă sau activitate agonistă parțială

Anumiți blocanți ai receptorilor β-adrenergici posedă activitate agonistă parțială la situsurile receptorilor β 1-adrenergici, la siturile receptorilor β 2-adrenergici sau la ambele. Într-un blocant β, această proprietate este identificată ca o ușoară stimulare cardiacă care poate fi blocată de propranolol. Blocanții β cu această proprietate activează ușor receptorul β, pe lângă inhibarea accesului catecolaminelor naturale sau sintetice la receptor. În tratamentul pacienților cu aritmii, angina pectorală și hipertensiune arterială, medicamentele cu activitate agonistă parțială ușoară până la moderată par a fi la fel de eficiente ca blocanții β lipsiți de această proprietate. Medicamentele cu activitate agonistă parțială determină o încetinire mai mică a ritmului cardiac în repaus decât propranololul și metoprololul, deși creșterile ritmului cardiac cu exercițiile fizice sunt asemănătoare. Agenții β-blocanți cu activitate agonistă parțială neselectivă reduc rezistența vasculară periferică și pot provoca, de asemenea, mai puțină depresie a conducerii atrioventriculare decât medicamentele lipsite de această proprietate. 1,2 Cu toate acestea, medicamentele cu activitate agonistă parțială par a fi mai puțin protectoare împotriva evenimentelor recurente la supraviețuitorii infarctului miocardic decât blocanții β fără această proprietate.

Pacemakerul biologic

Transferul genei receptorilor beta-2 adrenergici