Secția a II-a de Gastroenterologie

antiinflamatorii

Primul spital afiliat al Universității medicale Dalian

222 Zhongshan Road, Xigang, Dalian, Liaoning 0086-116011 (China)

Articole similare pentru „”

  • Facebook
  • Stare de nervozitate
  • LinkedIn
  • E-mail

Abstract

Introducere

Ca tratament, VNS a atras o atenție extinsă, iar aplicarea sa în bolile gastro-intestinale se extinde treptat. VNS include stimulare electrică (EVNS), stimulare chimică, puncte de acupunctură și așa mai departe. În tratamentul VNS, efectul antiinflamator este cel mai important. Calea antiinflamatoare a VN nu numai că joacă un rol în axa creier-intestin-ficat, dar mediază și reglarea neuroimunității. Studiul suplimentar al acestui mecanism de neuroreglare va oferi mai multe perspective pentru tratamentul bolilor gastrointestinale și va pune bazele pentru găsirea de noi ținte terapeutice pentru bolile imune intestinale.

Calea antiinflamatorie colinergică

Anatomie

Ca o conexiune bidirecțională între creier și sistemul imunitar, VN poate reduce procesul de deteriorare inflamatorie în afara SNC [7]. Citokinele și/sau endotoxinele pot fi detectate în circulație atunci când apare inflamația sistemică. Cercetările efectuate pe animale au arătat în mod clar că creierul poate percepe prezența citokinelor și/sau endotoxinelor în zona postrema, organul vasculum al laminei terminale și organul subfornical [8]. În condiția inflamației periferice locale, organele circumventriculare nu pot fi activate din cauza lipsei sau a nivelului prea scăzut de citokine. În acest mediu, creierul simte inflamația prin introducerea receptorilor de citokine (IL-1) pe aferențe vagale și celule glomus adiacente VN. În acest mecanism „reflex inflamator”, eliberarea crescută a citokinelor inflamatorii locale activează fibrele nervoase vagale, care transmit semnale din fibrele nervoase vagale către nucleul tractus solitarius (NTS) al medularei oblongate. Și NTS a proiectat apoi către neuronii eferenți ai nucleului motor dorsal al VN, mai departe către ganglionul înnăscut al viscerelor [9].

VN acoperă aproape întregul tract gastrointestinal. Fibrele nervoase ale nucleului ambiguu ale trunchiului cerebral și nucleul motor dorsal al VN inervează tractul digestiv superior și respectiv, în timp ce tractul nervului sacral inervează colonul distal, rectul și canalul anal [10-14]. Fibrele eferente din nucleul vagal dorsal se conectează cu nervul splenic din ganglionul mezenteric celiac și transmit semnale antiinflamatorii către splină. Terminațiile nervoase splenice eliberează noradrenalină activează receptorii adrenergici ai limfocitelor T specifice (celule T ChAT +), care exprimă colină acetiltransferază și sintetizează ACh. Celulele CHAT + T activate de noradrenalină intră în macrofage splenice și eliberează ACh. ACh eliberat de celulele T ChAT + activează α7nAChR în macrofage, rezultând o reglare descendentă a producției și eliberării citokinelor proinflamatorii, în timp ce nivelul citokinelor antiinflamatorii rămâne neschimbat [15]. Cu alte cuvinte, în loc să ajungă direct la lamina propria, sinapsele fibrelor eferente vagi acționează asupra neuronilor intestinali care inervează lamina propria și apoi eliberează ACh pe receptorii nicotinici sau muscarinici.

α7 Receptor ACot nicotinic

Receptorii de nicotină sunt considerați a fi complexe de canale ionice cu ligand. În prezent, se crede că ACh joacă un rol antiinflamator prin legarea în mare măsură de receptorii nicotinei [16]. Receptorii muscarinici și receptorii de nicotină joacă un rol important în scăderea nivelului factorului de necroză tumorală (TNF) în endotoxemie, dar efectul antiinflamator al VN asupra celulelor imune periferice nu are legătură cu receptorii muscarinici [17]. Prin urmare, sunt discutate în principal efectele antiinflamatorii mediate de receptorii nicotinici.

Α7nAChR este un oligomer omolog exprimat extensiv în SNC și pe lângă activitatea lor ionică; aceste proteine ​​de membrană reglează mai multe cascade de semnal în aval [18]. Transmite acțiuni potențiale electrice între sinapsele colinergice prin legarea la neurotransmițătorul ACh. α7nAChR este esențial pentru răspunsul antiinflamator colinergic și este exprimat pe suprafața multor celule inflamatorii, cum ar fi macrofage, celule dendritice, limfocite B și T, neutrofile polimorfonucleare, celule endoteliale, microglia și mastocite [19-21].

CAIP mediat de α7nAChR este asociat cu multe boli. Recent, Kong și colab. [22] a explorat efectul protector al α7nAChR asupra cardiomiopatiei induse de lipopolizaharidă (LPS) de către CAIP, care inversează procesul patologic al cardiomiopatiei și reduce apoptoza cardiomiocitelor. Yamada și Ichinose [23] au descoperit că α7nAChR reglează, de asemenea, inflamația pulmonară și activarea acesteia inhibă sinteza citokinelor în diferite celule imune, inclusiv celulele respiratorii. În plus, Hayashi și colab. [24, 25] au descoperit, de asemenea, că α7nAChR nu numai că joacă un rol în inflamația pulmonară, dar poate, de asemenea, să regleze sistemul imunitar înnăscut, să regleze funcția defensivă a celulelor canceroase și să afecteze funcția de creștere și secreție a celulelor canceroase. Ibrahim și colab. [26] au constatat că galantamina (agonist α7nAChR) poate îmbunătăți rata de supraviețuire a șoarecilor cu leziuni renale acute și poate îmbunătăți condițiile histopatologice. După inhibarea α7nAChR, acest efect protector dispare, sugerând că acest receptor joacă, de asemenea, un rol semnificativ în protecția inflamației renale. Mai mult, α7nAChR are efecte antiinflamatorii în bolile neurologice, cum ar fi encefalopatia ischemică și artrita [27].

Dintre bolile gastro-intestinale, unii cercetători au demonstrat că macrofagele sunt situate în apropierea terminațiilor nervoase ale mușchiului circular gastric și ale plexului ileal prin imunohistochimie dublă etichetată utilizând fibre eferente vagale și macrofage vaginale ACh transportoare pozitive. [28]. De exemplu, Mihara și colab. [29] a constatat că activarea α7nAChR exprimată în celulele mezoteliale intestinale a redus expresia factorului inflamator IL-1β. În modelul experimental de colită, Salaga și colab. [30] și Tasaka și colab. [31] ambele au indicat faptul că α7nAChR R ar putea fi activat pentru a modifica numărul sau activarea celulelor imune intestinale pentru a atenua colita. În ceea ce privește îmbunătățirea obstrucției intestinale postoperatorii (POI), Hong și colab. [32] a arătat că activarea α7nAChR pe macrofage ar putea inhiba inflamația peretelui intestinal și dezvoltarea POI.

α7nAChR Mecanism de semnalizare intracelulară

După activarea macrofagelor α7nAChR, pot apărea o serie de modificări ale semnalului intracelular, ducând la o scădere a citokinelor inflamatorii, cum ar fi proteina grupului 1 cu mobilitate ridicată (HMGB1) și TNF-α. Cercetarea actuală se concentrează pe 3 mecanisme de semnal posibile (Fig. 1): În primul rând, prin reglarea factorului de transcripție B (NF-κB), α7nAChR activând expresia citokinelor proinflamatorii participă la reglarea proceselor inflamatorii. În al doilea rând, activați cascada de semnalizare JAK2/STAT3 pentru a regla răspunsurile inflamatorii. În cele din urmă, mecanismul dependent de Ca 2+ activează PKC clasic, ducând la producția crescută de specii reactive de oxigen și la activarea căii PI3K/Akt/Nrf-2, care induce expresia hemoxigenazei (HO-1) în macrofage pentru a regla inflamația. raspuns.

FIG. 1.

Căile NF-κB

JAK2/STAT3

Activarea α7nAChR în macrofage poate regla inflamația prin activarea cascadei de semnalizare JAK2/STAT3. Citokina antiinflamatoare IL-10 poate activa calea JAK2-STAT3 [41]. Cercetătorii au descoperit că nicotina a avut efecte antiinflamatoare asupra macrofagelor peritoneale mediate de activarea α7nAChR și JAK2/STAT3 in vitro și in vivo. Pentru a clarifica rolul căii JAK2/STAT3 în CAIP, sunt propuse 2 modele alternative.

Primul model sugerează că combinația de agoniști colinergici cu α7nAChR duce la recrutarea JAK2 la α7nAChR. JAK2 este autofosforilat, apoi JAK2 agregă și fosforilează STAT3 (p-STAT3), iar în final p-STAT3 formează dimer și se transferă în nucleu [42-44]. Deși STAT3 acționează ca un regulator negativ al răspunsului proinflamator, mecanismul dimerului p-STAT3 care inhibă producția și eliberarea citokinelor proinflamatorii nu este pe deplin înțeles. Un studiu recent a relevat că mecanismul activării nicotinei STAT3 poate fi legat de efectele antiinflamatorii. În experimentele care utilizează linii de monocite celulare U937, STAT3 activat cu nicotină s-a dovedit a induce tristetraprolina, o proteină care se leagă bogat în Au. Tristetraprolina induce efecte antiinflamatorii colinergice prin distrugerea transcrierilor inflamatorii care conțin bogății în Au care sunt prezente în regiunea 3'-netradusă [45].

Peña și colab. [46] a propus un al doilea model pentru reglarea colinergică a inflamației asociate cu cascada de semnalizare JAK2/STAT3. Ei cred că STAT3 nefosforilat (u-STAT3) are mai degrabă efecte antiinflamatorii decât p-STAT3. Rezultatele au sugerat că răspunsul antiinflamator al colinergicului se datorează inhibării fosforilării tirozinei STAT3. Rezultatele au arătat că inhibarea fosforilării tirozinei STAT3 a fost principalul mecanism al reacției antiinflamatorii colinergice. Este demn de remarcat faptul că nicotina a fost utilizată ca agonist în articolele anterioare care au demonstrat rolul p-STAT3 în CAIP, care este diferit de experimentul lui Pena în care colina a fost utilizată ca agonist. Ei au crezut că u-STAT3 a înlocuit I-kappa B prin combinarea cu NF-κB pentru a forma un complex u-STAT3-NF-κB pentru a atenua răspunsul inflamator indus de LPS. Ei fac ipoteza că efectul antiinflamator al agoniștilor colinergici produs de complexul uSTAT3-NF-κB poate fi creat prin inhibarea activării NF-κB.

În plus față de cele 2 modele de mai sus, un alt studiu a arătat că STAT3 nefosforilat ar putea concura cu NF-κB. Inhibarea expresiei proteinei STAT3 ar putea spori producția de citokine și elimina semnalizarea α7nAChR [40]. Mai mult, alte studii au descoperit că nicotina crește nivelul kinazei M legate de receptorul IL-1 în macrofage, care depinde de JAK2, STAT3 și PI3K [47].

PI3K/Act/Nrf-2

Un alt mecanism de reglare colinergică a răspunsului proinflamator este mediat de reglarea ascendentă a HO-1. În modelele de neurochirurgie și administrare LPS, activarea și stresul oxidativ al fosfatului redus de nicotinamidă adenină dinucleotidică pe monocite sunt asociate cu neuroinflamarea și disfuncția memoriei. Activarea NF-kappa B poate reduce neuroinflamarea și îmbunătăți deficitele cognitive, care activează calea PI3K/Akt/Nrf-2 [48, 49]. Stresul oxidativ și neuroinflamarea sunt în prezent considerate a fi 2 dintre cele mai importante mecanisme patologice în bolile neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer, boala Parkinson și coreea Huntington. De asemenea, se constată că expresia HO-1 nu este legată de densitatea α7nAChR din coreea Huntington. Expresia crescută a HO-1 poate induce efecte neuroprotectoare legate de activarea α7nAChR în coreea Huntington în stadiu incipient de către CAIP [50].

În experimentele efectuate pe celule RAW264.7 - o linie celulară de macrofage mononucleare de șoarece - dependentă de doză de nicotină a crescut expresia Ho-1 prin α7nAChR, iar când α7nAChR a fost antagonizat de megaramină sau redus la tăcere prin interferența ARN, Ho-1 indus de nicotină reglarea ascendentă a fost eliminată [51]. Acest studiu [51] confirmă necesitatea reglării ascendente induse de HO-1 prin activarea influxului de Ca 2+ a α7nAChR deoarece prezența chelatorilor de Ca 2+ scade reglarea ascendentă indusă de HO-1 de către nicotină, iar efectul este dependent de doză. Activarea α7nAChR este însoțită de influx de Ca 2+ și de încetarea cascadei antiinflamatorii. Apoi, afluxul de Ca 2+ activează calea clasică PKC prin mecanismul dependent de Ca 2+. Oxidarea nicotinamidei adenine dinucleotid fosfat oxidază este însoțită de producerea unui număr mare de specii reactive de oxigen și a fost activată calea PI3K/Akt/Nrf-2 a fosfoinozitol-3 kinazei [52], expresie HO-1 în macrofage indus în continuare [53]. Reglarea superioară a HO-1 indusă de nicotină poate juca un rol necesar în efectul antiinflamator al macrofagelor induse de nicotină.

Stimularea electrică a nervului vag

În 1990, EVNS a fost utilizat pentru prima dată la om pentru tratarea epilepsiei rezistente la medicamente [54]. Câțiva ani mai târziu, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente a aprobat EVNS pentru această indicație și în 2005 pentru depresia rezistentă la medicamente [55, 56]. EVNS este un tratament care stimulează VN cu un dispozitiv implantabil, adică electrozi spiraliști au fost înfășurați pe VN în gât prin operație chirurgicală, stimulatorul este îngropat în piept, parametrii și modurile dispozitivului sunt ajustate, astfel încât stimulatorul poate stimula automat VN în scop terapeutic [57].

Odată cu studiul suplimentar al VN, aplicarea EVNS implică mai mulți subiecți, de exemplu, EVNS poate reduce aria infarctului cerebral și poate îmbunătăți scorul funcției neurologice după ischemie cerebrală [58, 59] și poate fi, de asemenea, utilizat pentru a trata inima eșec, crescând astfel fracțiunea de ejecție a ventriculului stâng și scorul NYHA [60].

Cu toate acestea, mecanismul tratamentului EA asupra bolilor gastro-intestinale nu este complet clar și necesită studii suplimentare. S-a raportat că EA determină VN să activeze aminoacidul aromatic decarboxilază, ceea ce duce la producerea de dopamină în medula suprarenală, controlând astfel răspunsul inflamator sistemic [69, 70]. În prezent, în bolile gastro-intestinale, cel mai relevant punct este Zusanli (ST36), punctul Zusanli aparține meridianului stomacal din Zuyangming. Este, de asemenea, punctul de combinare al meridianului stomacului, unul dintre cele 9 puncte ale stomacului inferior și Huiyang, punctul cheie al puterii. Zusanli este numit pentru capacitatea sa de a trata bolile abdominale superioare, medii și inferioare. Se constată că acupunctura la ST36 este legată de sistemul nervos parasimpatic, care poate atenua inflamația și poate promova funcția gastro-intestinală [71, 72]. Deoarece efectul acupuncturii asupra ST36 este similar cu cel al activării VN, este posibil să aveți un efect pozitiv asupra bolilor gastro-intestinale prin stimularea căii antiinflamatorii a VN.

EVNS și boli gastro-intestinale

Obstrucție intestinală postoperatorie

Fiecare pacient supus unei intervenții chirurgicale abdominale suferă de insuficiență temporară a motilității gastro-intestinale sau POI. TNF-α eliberat de lamina musculară inflamatorie proprie și activat macrofage permanente după o intervenție chirurgicală abdominală [73]. Epuizarea și inactivarea macrofagelor din stratul muscular pot preveni POI. În timpul intervenției chirurgicale, EVNS poate reduce răspunsul inflamator la intervenția chirurgicală intestinală [74]. Acest efect antiinflamator mediat de activarea macrofagelor și reducerea producției de citokine este determinat de CAIP [75]. EVNS poate fi o terapie potențială pentru prevenirea POI, deoarece CAIP ca țintă terapeutică poate îmbunătăți POI prin efectul său antiinflamator.

Stakenborg și colab. [76] a arătat în modele preclinice că VNS preoperator ar putea reduce inflamația cauzată de intervenția chirurgicală și preveni POI. De asemenea, s-a confirmat că acest efect antiinflamator a fost cauzat de ACh care acționează asupra α7nAChR localizat în macrofage. Stakenborg și colab. [77] a stimulat VN abdominal la șoareci POI și a constatat că nivelurile de TNF-α induse de LPS au scăzut, în timp ce îmbunătățeau semnificativ transportul intestinal. De asemenea, au efectuat studii clinice la oameni și au constatat că VNS abdominală a redus semnificativ producția de sânge integral IL-8 și IL-6 induse de LPS.

De asemenea, sa demonstrat că EA îmbunătățește simptomele POI. Hong și colab. [78] a testat dacă stimularea vagului percutanat electric auricular neinvaziv afectează inflamația în modelele POI. Rezultatele au arătat că EA a activat NTS și DMV, a scăzut expresia citokinelor intestinale și a redus recrutarea celulelor albe din sânge către segmentul intestinal al operației, ceea ce a îmbunătățit transportul gastro-intestinal după o operație. Au fost efectuate, de asemenea, studii clinice prospective, pentru a furniza dovezi pentru activarea EA a fibrelor VN viscerale eferente. S-a dovedit că EA este o operațiune simplă cu risc scăzut și poate preveni în mod eficient POI după o operație. Zhang și colab. [79] au recrutat, de asemenea, 42 de pacienți care urmau să fie supuși unei intervenții chirurgicale abdominale în studiile clinice și au efectuat stimulare electrică ST36, ceea ce a arătat în continuare că principalele simptome după intervenția chirurgicală ar putea fi îmbunătățite prin îmbunătățirea activității vagale și inhibarea activității simpatice.

Boala inflamatorie a intestinului

Boala inflamatorie intestinală (IBD) este o boală inflamatorie cronică cu o incidență crescândă la nivel mondial. IBD este în general împărțită în 2 tipuri, și anume, boala Crohn și colita ulcerativă. Activitatea vagală scăzută a fost observată în boala IBD și, astfel, relația dintre IBD și VN a fost, de asemenea, recunoscută treptat. Dovezile experimentale din modelele de șoarece sugerează că controlul reflex al inflamației intestinale este mediat de semnale nervoase vagale eferente. Acest semnal este transmis macrofagelor situate în tractul intestinal și mediat de un reflex inflamator, printr-o interacțiune nervo-imună în splină [80, 81].

În IBD, studiile clinice care utilizează EVNS sunt limitate. Două studii clinice au arătat rezultatele clinice preliminare ale EVNS la pacienții cu DC activă. Bonaz și colab. [86] a raportat un studiu de urmărire pe 6 luni pe 7 pacienți cu CD, dintre care 2 primeau tratament cu azatioprină, iar restul dintre 5 nu primeau tratament în același timp. Înainte de tratament, scorul de inflamație endoscopică (CDEIS) al bolii Crohn era> 7 la toți pacienții. Indicele de activitate al bolii Crohn și CDEIS au fost evaluate după 6 luni de tratament continuu. Doi pacienți s-au retras din studiu în prealabil din cauza deteriorării stării lor. Indicele de activitate al bolii Crohn a fost îmbunătățit la restul de 5 pacienți, iar remisia clinică a fost atinsă la 4 dintre aceștia la sfârșitul studiului (indicele de activitate al bolii Crohn