Inflamaţie

Acest articol face parte din subiectul de cercetare

Rolurile imunomodulatoare ale metaboliților triptofanului în inflamație și cancer Vizualizați toate cele 18 articole

Editat de
Dietmar Fuchs

Universitatea de Medicină din Innsbruck, Austria

Revizuite de
Giuseppina Ruggiero

Departamentul de Științe Medicale Translaționale, Universitatea din Napoli Federico II, Italia

Trevor W. Stone

Universitatea din Oxford, Regatul Unit

Afilierile editorului și ale recenzenților sunt cele mai recente oferite în profilurile lor de cercetare Loop și este posibil să nu reflecte situația lor în momentul examinării.

frontierelor

  • Descărcați articolul
    • Descărcați PDF
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • Suplimentar
      Material
  • Citarea exportului
    • Notă finală
    • Manager de referință
    • Fișier TEXT simplu
    • BibTex
DISTRIBUIE PE

Perspectivă ARTICOL

  • 1 Secția de Neurologie, Departamentul de Medicină, Universitatea din Perugia, Perugia, Italia
  • 2 Centrul de spectrometrie de masă (CISM), Departamentul de Științe ale Sănătății, Universitatea din Florența, Florența, Italia
  • 3 Secția de Neurologie, Departamentul de Neuroștiințe, Spitalul Agostino Gemelli, Universitatea Catolică a Inimii Sacre, Roma, Italia
  • 4 Departamentul de Medicină Experimentală, Universitatea din Perugia, Perugia, Italia

Scleroza multiplă (SM) este o boală autoimună a sistemului nervos central (SNC) care este asociată cu demielinizarea și pierderea neuronală. În ultimii ani, efectele imunologice și neuronale ale metaboliților triptofanului (Trp) au fost investigate în mare măsură, ceea ce a dus la ipoteza că acești compuși și enzimele înrudite sunt posibil implicați în fiziopatologia SM. Mai exact, calea kinureninei a metabolismului Trp este responsabilă pentru sinteza produselor intermediare cu potențiale efecte imunologice și neuronale. Mai recent, metaboliții Trp, care provin și din microbiomul gazdă, au fost identificați în SM și s-a demonstrat că sunt reglementați diferit la pacienții cu SM. Aici, am căutat să discutăm dacă, la pacienții cu SM, o semnătură urinară specifică a metabolismului gazdei/microbiomului Trp poate fi identificată potențial, astfel încât să se selecteze biomarkeri noi și să se ghideze spre identificarea căilor metabolice specifice ca ținte medicamentoase în SM.

Introducere

Nivelurile aminoacidului esențial Triptofan (Trp) și funcția derivaților Trp au fost mult timp un subiect de interes de cercetare în autoimunitate. Mamiferele utilizează Trp din diverse motive, cum ar fi sinteza proteinelor, eliberarea cataboliților imunomodulatori și sinteza neurotransmițătorului serotoninergic aminergic, a melatoninei neurohormonice, a mai multor metaboliți neuroactivi ai chinuraminei melatoninei și a trazaminei de amină. Într-adevăr, Trp este metabolizat de celulele gazdă ale mamiferelor prin patru căi diferite, dintre care cea mai relevantă este calea kinureninei. Celelalte două căi asigură transaminarea și decarboxilarea Trp. Hidroxilarea în serotonină apare doar pentru 1% din Trp dietetic. În mod interesant, se știe că produsele metabolice ale căii kinureninei au mai multe efecte asupra sistemului vascular, sistemului imunitar, imunotoleranței și infecțiilor.

Din momentul în care Trp și derivații Trp au fost administrați în scleroză multiplă (SM) pentru a trata autoimunitatea empiric (1), s-au făcut multe progrese în cunoașterea funcțiilor metabolice Trp (2). Este aproape universal de acord că catabolismul Trp are implicații fiziologice diferite, cum ar fi proprietăți antimicrobiene și imunomodulatoare. Din toate aceste motive, metaboliții Trp au fost în mare parte investigați în SM (3).

Descoperirile anterioare că Trp metabolizat de indoleamină-2,3-dioxigenază (IDO) de-a lungul căii kinureninei, joacă un rol în fiziopatologia tulburărilor neuroinflamatorii și neurodegenerative, a determinat mai multe grupuri de cercetători să studieze modificările nivelurilor kinureninelor din plasmă, urină și lichid cefalorahidian la pacienții cu SM sau la șoareci cu encefalită experimentală autoimună (EAE), modelul animal al SM (9-13).

Activarea sistemică a metabolismului Trp poate avea efecte critice în SM. De exemplu, s-a demonstrat că degradarea Trp este crescută în creier în timpul fazei acute a EAE (14). Rezultatele experimentale obținute prin utilizarea inhibitorului farmacologic al IDO (1-metil-Trp) susțin, de asemenea, un rol pentru această cale în SM. Într-adevăr, tratamentul șoarecilor cu 1-metil-Trp a dus la exacerbarea EAE (14). Aceste din urmă dovezi ar putea sugera un rol protector al metaboliților IDO în EAE, deși unele produse din aval ale căii kinureninei, cum ar fi acidul chinolinic, pot promova, de asemenea, neurotoxicitatea.

Recent, metabolomica a oferit noi perspective asupra domeniului de cercetare al imunopatologiei MS, arătând o promisiune semnificativă pentru dezvăluirea surselor de eterogenitate a bolii, pentru înțelegerea interacțiunii dintre mediu și imunitate și pentru monitorizarea progresiei bolii și a răspunsului la tratament la pacienții cu MS. De exemplu, metabolomica nemarcată a fost utilizată recent în probe de plasmă de șoareci EAE pentru a găsi o semnătură de 44 de metaboliți corespunzătoare a șase căi majore care au fost considerabil modificate, inclusiv biosinteza acidului biliar, metabolismul taurinei, triptofanul și histidina, precum și acidul linoleic și D -carile metabolice ale arginei (9). În mod interesant, semnătura a inclus, de asemenea, diferiți metaboliți clasificați în clasa xenobiotice, care în mod normal nu sunt sintetizați în organism, dar pot fi metabolizați de microbiom sub formă de echolsulfat, homostacidrină, hipurat și un derivat al Trp, indoleacrilatul, care este, de asemenea, excretat în urină. . În plus, s-a constatat că un alt metabolit derivat al Trp produs de microbiotă, acidul indol-3-propionic, este crescut în plasma șoarecilor EAE (9).

Dintr-o perspectivă clinică, unul dintre cele mai importante rezultate în SM este riscul de a dezvolta o evoluție progresivă a bolii (15). Într-adevăr, în timp ce faza recidivantă-remisivă poate fi gestionată eficient cu medicamente imunomodulatoare, sunt disponibile puține tratamente pentru SM progresivă, iar progresia dizabilității neurologice este dificil de gestionat (16). În acest context, Lim și colab. recent a scris o lucrare care vizează descifrarea unei semnături metabolice în ser pentru a prezice trecerea de la recidivarea-remitere la SM progresivă și pentru a găsi un biomarker metabolic. În consecință, au examinat rolul căii kinureninei în progresia SM și au constatat că această cale are o asociere puternică cu subtipurile de MS, corelându-se cu scorurile de severitate a bolii (17).

Metabolomica a fost făcută și pe probe de urină, care sunt ușor disponibile pentru analiză, iar aceasta a fost utilizată ca o sursă potențială de biomarkeri în SM (18). Spectroscopia de rezonanță magnetică nucleară (RMN) a urinei a permis identificarea metaboliților care diferențiau șoarecii EAE de șoarecii EAE sănătoși și tratați cu MS (19). Mai recent, profilul metabolic în urină la șoareci care au EAE cronică a fost realizat cu o abordare metabolomică combinată nedestinată folosind spectrometria de masă prin cromatografie gazoasă și cromatografie lichidă (GC-MS și LC-MS) (20). Autorii au identificat opt ​​metaboliți care caracterizează șoarecii EAE care se găsesc frecvent în plasmă și urină și sunt potențiali biomarkeri (20). În mod interesant, metabolismul aminoacizilor a fost afectat în primul rând în timpul EAE, susținut de analiza urinei (20).

Este demn de remarcat faptul că, în procesul de diagnostic și/sau terapeutic al pacienților cu SM, se efectuează de obicei o analiză standard a urinei, ceea ce face posibilă prelevarea de urină și pentru alte investigații. În plus, urina este un fluid bogat în metaboliți, care reflectă homeostazia organismului și modificările microbiomului intestinal. Astfel, o analiză metabolomică combinată în urină, în care pot fi evidențiate atât modificările răspunsurilor inflamatorii/metabolice ale gazdei, cât și în microbiomul intestinal în timpul SM, ar putea ajuta la identificarea biomarkerilor noi. Acest lucru poate oferi un model pentru a caracteriza aspectele patogene ale SM și pentru a dezvolta abordări terapeutice. Prin urmare, am decis să realizăm un studiu observațional care vizează investigarea unui grup larg de metaboliți Trp, atât de origine umană, cât și microbiană, în probe de urină de la pacienții cu SM recidivant-remis (RRMS), pentru a investiga în mod specific posibila relație a metaboliților Trp cu cea mai timpurie fază inflamatorie a bolii. Am comparat rezultatele la pacienții cu SMRR cu un grup de control al indivizilor sănătoși și am căutat în mod specific diferențele dintre pacienții cu SM și martorii și posibilele asociații cu caracteristici ale bolii.

Materiale și metode

Pacienți

Probele de urină au fost obținute de la 47 de pacienți consecutivi cu SMRR și 43 de controale sănătoase, adică de la indivizi fără SM sau boli autoimune sau inflamatorii. Pacienții și controalele sănătoase au fost recrutați prospectiv și consecutiv pe o perioadă de 1 an la Secția de Neurologie, Departamentul de Medicină, Universitatea din Perugia (Italia). Pentru pacienții cu SM, criteriile de includere au fost: (i) un diagnostic de SMRR în conformitate cu revizuirea din 2010 a criteriilor McDonald (21); (ii) fără antecedente recente de tulburări infecțioase (adică 18 ani. Studiul a fost aprobat de Comitetul de Etică local (nr. 2925/16), iar pacienții au dat consimțământul informat pentru colectarea probelor și analiza ulterioară. Principalele criterii demografice și clinice caracteristicile pacienților au fost colectate de neurologi cu experiență. Pentru fiecare pacient, nivelul de dizabilitate la momentul prelevării probelor de urină a fost cuantificat prin scorul pe scala de stare de dizabilitate extinsă (EDSS) (22). Probele de urină au fost colectate la aceeași oră a zilei (între orele 09:00 și 12:00) pentru a evita orice potențial efect de confuzie al ritmului diurn Probele de urină au fost ulterior analizate de către tehnicienii de laborator care au fost orbi la datele clinice.

Analiza urinei

Metaboliții Trp din urină au fost evaluați prin intermediul cromatografiei lichide de înaltă performanță-spectrometrie de masă tandem (HPLC-MS/MS). Am folosit o abordare țintită în care un set de metaboliți gazdă sau microbieni derivați din Trp au fost măsurați în urină. Detaliile analizei HPLC-MS/MS sunt raportate în metodele suplimentare. Au fost determinați următorii metaboliți și rapoarte Trp: (i) Trp; (ii) kinurenină; (iii) antranilat; (iv) raportul kinurenină/Trp (K/T); (v) raportul kinurenină/antranilat (K/A); (vi) 3-hidroxikinurenină; (vii) 3-hidroxiantranilat; (viii) serotonină; (ix) triptamină; (x) acid indol-3-acetic; (xi) indol-3-acetamidă; (xii) acid indol-3-lactic; (xiii) acid indol-3-propionic.

Analize statistice

Variabilele continue sunt raportate ca medie ± deviație standard (SD) dacă sunt distribuite în mod normal sau ca interval mediu, intercuartil (IQR), dacă sunt distribuite în mod normal. Transformarea logaritmică a fost aplicată valorilor metabolitului Trp pentru a atinge normalitatea, după cum sa verificat cu testul Shapiro-Wilk. Diferențele valorilor (log) ale metabolitului Trp între grupuri au fost testate cu cele ale Studentului t-test, în timp ce asocierea lor cu variabilele continue a fost testată cu testul coeficientului de corelație Pearson. Au fost efectuate modele liniare generale pentru analiza multivariabilă. Toate testele au fost bilaterale, iar pragul de semnificație a fost stabilit la p * p 3.0.CO

Cuvinte cheie: triptofan, urină, semnătură, metabolit, scleroză multiplă, kinurenină, acid indol-3-propionic, microbiotă

Citare: Gaetani L, Boscaro F, Pieraccini G, Calabresi P, Romani L, Di Filippo M și Zelante T (2020) Profil metabolic gazdă și triptofan microbian în scleroza multiplă. Față. Immunol. 11: 157. doi: 10.3389/fimmu.2020.00157

Primit: 15 octombrie 2019; Acceptat: 21 ianuarie 2020;
Publicat: 18 februarie 2020.

Dietmar Fuchs, Universitatea de Medicină din Innsbruck, Austria

Giuseppina Ruggiero, Universitatea din Napoli Federico II, Italia
Trevor William Stone, Universitatea din Oxford, Regatul Unit

† Acești autori au contribuit în mod egal la această lucrare