scurta descriere

1 DISCUȚIE ȘTIINȚIFICĂ Acest modul reflectă discuția științifică inițială pentru aprobarea Erbitux. Pentru informatică.

științifică

Descriere

DISCUȚIE ȘTIINȚIFICĂ Acest modul reflectă discuția științifică inițială pentru aprobarea Erbitux. Pentru informații despre modificări după aprobare, consultați modulul 8. 1.

Cetuximab a fost dezvoltat în comun de Merck KGaA și ImClone Systems Incorporated/BristolMyers Squibb pentru tratamentul mai multor tipuri de cancer uman care exprimă EGFR, inclusiv cancer colorectal, carcinom cu celule scuamoase de cap și gât, cancer nazofaringian, cancer pancreatic, cancer ovarian și cancerul pulmonar cu celule mici. Această cerere de autorizare de introducere pe piață a fost depusă ca o cerere completă și independentă (așa-numita „cerere autonomă”), în baza articolului 8.3 (i) din Directiva 2001/83/CE.

Partea II: Aspecte chimice, farmaceutice și biologice Compoziție

Produsul medicamentos este o formulare lichidă sterilă (100 mg cetuximab per flacon) destinată perfuziei intravenoase. Compoziția produsului formulat și funcțiile respective și standardele de calitate ale diferitelor ingrediente sunt rezumate în Tabelul A. Tabelul A. Compoziția componentului cetuximab

Suma pe flacon

Cetuximab, anticorp himeric

Sodiu dihidrogen fosfat dihidrat

Fosfat disodic dihidrat

Apă pentru preparate injectabile

Nivelurile de acțiune ale procedurii de umplere sunt de 50,5 până la 52,0 ml soluție de cetuximab. Această supraumplere, care asigură volumul extractibil specificat de 50 ml, nu reprezintă un risc pentru pacient, deoarece doza de administrat este calculată și controlată pentru fiecare pacient în parte.

Produsul medicamentos este prezentat la o concentrație de 2 mg/ml în flacoane de sticlă tip 1 de 50 ml închise cu un dop din cauciuc bromobutilic acoperit cu teflon. Ambele materiale de ambalare primare sunt de Ph. Euro. Calitate. Substanța activă Producerea și controlul materiilor prime Cetuximab este un anticorp monoclonal șoarece/uman himeric. Cetuximab are două situri de carbohidrați legate de N pe ambele lanțuri grele. Greutatea moleculară a cetuximabului este de aproximativ 152 kDa, inclusiv carbohidrați. Proteina recombinantă este produsă într-o linie celulară de mielom murin transfectat stabil. O etapă de păstrare, în vrac concentrată, este introdusă în timpul fabricării substanței medicamentoase. Substanța medicamentoasă este produsă printr-o simplă diluare a volumului concentrat în tampon de formulare. Fabricarea se realizează în două locații folosind procese similare: Procesul ImClone (IC sau CS-US) produce vrac concentrat pentru transport și procesul Boehringer Ingelheim (BI sau CS-EU) produce vrac concentrat și substanță medicamentoasă. 2/47 EMEA 2004

Partea III: Aspecte toxico-farmacologice

Introducere Programul de toxicologie a inclus studii GLP privind toxicitatea după doze repetate, genotoxocitatea și toleranța locală. Cu toate acestea, validarea metodei analitice utilizate pentru farmacocinetică și analiza serică a cetuximabului nu au fost în conformitate cu GLP.

Farmacologie Farmacodinamică primară (in vitro/in vivo) Studiile farmacodinamice primare efectuate de solicitant cu Cetuximab au inclus în principal studii de legare a țesuturilor cu țesuturi umane normale și maligne, studii in vitro de activitate antitumorală utilizând linii de celule canceroase EGFR-pozitive și in vivo -activitatea tumorală în modelele de xenogrefe de tumori umane EGFR-pozitive și EGFRnegative și studii in vivo și in vitro privind terapia combinată cu Cetuximab și medicamente citotoxice. Legarea țesuturilor Afinitatea de legare a cetuximabului și a anticorpului monoclonal de șoarece corespunzător M225 la EGFR uman de câteva ori mai mare pentru anticorpul himerizat cetuximab decât pentru (Tabelul 1) Într-un studiu non-GLP, a fost comparată afinitatea de legare a cetuximabului la EGFR solubil imobilizat. la cea a lui M225. Aviditatea (EC50) de legare la cetuximab a fost de aproximativ două ori mai mare decât cea a M225. Ambii anticorpi legați de același epitop. Experimentele din competiție au arătat că cetuximab a deplasat EGF marcat cu FITC legat de celulele A431 derivate de cancerul vulvei epidermice umane cu o aviditate de 6 ori mai mare decât cea a EGF nemarcat. EC50 pentru M225 a fost doar puțin mai mare decât pentru cetuximab.

Reactivitatea cetuximabului a fost testată împotriva criozecțiilor țesutului hepatic de la șoareci, șobolani, câini, maimuțe Cynomolgus, maimuțe Rhesus și babuini. Placenta umană a fost utilizată ca control pozitiv. Cetuximab a reacționat numai cu control pozitiv. Studiile ulterioare utilizând metode mai sensibile (cetuximab marcat în locul unui anticorp secundar biotinilat) au arătat că cetuximabul marcat cu FITC avea afinitate cu celulele epiteliale ale maimuței Cynomolgus și cu celulele mezenchimale ale colonului, esofagului, trompei uterine, ovarului, pancreasului, paratiroidului, perifericului nerv, măduva spinării, stomac, testicul, timus, ureter, vezică urinară și uter. Tabelul 1 Afinitățile de legare ale cetuximabului și M225 la metoda EGFR30 Kd (nM) umană

S-au remediat celulele A431

Farmacodinamică secundară Nu au fost prezentate studii farmacodinamice secundare specifice. Potrivit solicitantului, efectele adverse majore observate în studiile de toxicologie cu cetuximab pot fi în mod clar legate de efectele farmacologice primare ale acestuia (adică reacțiile cutanate datorate interacțiunii cu EGFR) și întrucât evaluarea farmacologică a siguranței nu a dat naștere. Nu au fost efectuate investigații farmacodinamice secundare.

Farmacologie de siguranță Farmacologia de siguranță a fost studiată la maimuțele Cynomolgus într-un studiu dedicat după administrare unică și ca parte a studiului de toxicologie de 39 de săptămâni. 8/47 EMEA 2004

Farmacocinetică Datele farmacocinetice și toxicocinetice au fost colectate în studii efectuate cu maimuța Cynomolgus și la șobolani.

Metode de analiză Concentrațiile serice de cetuximab au fost determinate prin rezonanță plasmonică de suprafață (SPR) folosind un instrument Biacore. În acest test, EGFR recombinant uman solubil este imobilizat la suprafața senzorului. Soluțiile de testare care conțin cetuximab curg continuu pe suprafața senzorului. Pe măsură ce cetuximab se leagă de EGFR imobilizat, se înregistrează un răspuns. Testul SPR a fost acceptat dacă cele două probe de control al calității (0,2 și 5 nM, în tampon fără ser) au fost în limita a 15% din valoarea așteptată.

Absorbție- Biodisponibilitate 9/47 EMEA 2004

Cetuximab se administrează intravenos și, prin urmare, biodisponibilitatea este de 100%. Nu s-au efectuat studii pentru a aborda absorbția cetuximabului. Au fost prezentate rezultatele unei farmacocinetici a cetuximabului după o singură perfuzie intravenoasă la maimuțele Cynomolgus. Grupuri de 3 masculi și 3 femele au primit 7,5, 24 și 75 mg/kg timp de 60 de minute. Probele au fost prelevate înainte de perfuzie, la sfârșitul perfuziei (1 oră), la 4, 8, 12, 24 de ore și zilele 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17 și 19 (Tabelul 2 și Figura 1. Clearance scăzut și timpul de înjumătățire plasmatică crescut odată cu creșterea dozei, indicând un clearance saturat la doze mai mari. Volumul de distribuție a indicat faptul că cetuximab este localizat în principal în volumul plasmatic. Sex MF Cmax ** (μg/ml) 166 175 Cmax (nM) 1100 1150 Cmax/Doză ([μg/ml]/[mg/kg]) 22 23 t½ (zile) 2,7 3,1 10933 8854 AUClast * (μg/ml ) × h) 1619 1354 AUCinf/Doză ([µg/ml × h]/[mg/kg]) CL (ml/h/kg) 0,6 0,8 Vss (ml/kg) 61 76 * ASC la ultima măsurare luată, vezi figura de mai jos. ** Tmax a fost la sfârșitul perioadei de perfuzie.

M 949 6200 40 4,0 61113 2623

F 936 6100 39 4,7 65523 2877

M 2300 15000 31 6,8 200753 3149

F 2460 16000 33 6,7 213637 3187

Figura 1 Concentrațiile serice de cetuximab după o singură perfuzie, n = 3.

Toxicocinetica după perfuzii repetate de cetuximab la maimuțele Cynomolgus, (0, 12, 38 și 120 mg/kg în săptămâna 1, doze săptămânale ulterioare de 0, 7,5, 24 și 75 mg/kg). Nu s-a observat nicio acumulare după administrarea zilnică după săptămâna 4. Distribuție Nu s-au efectuat studii la o specie relevantă pentru a aborda distribuția cetuximabului. M225 monoclonal de șoarece marcat cu indiu a fost studiat pe modele de xenogrefă ale tumorilor umane, prezentând absorbția specifică a tumorilor 67.

Imunogenitate Antigenicitatea a fost demonstrată la șobolani așa cum era de așteptat pentru produsul proteic himeric. Răspunsurile la anticorpi au fost observate la 3/22 (13,6%) maimuțe Cynomolgus. A fost observat un efect asupra concentrațiilor serice de cetuximab numai pentru unul dintre aceste animale. Testul pentru răspunsul anti-cetuximab a fost un test radiometric antigen dublu nespecific specific.

Imunotoxicitate Nu s-au efectuat studii separate.

Dependență Nu s-au efectuat studii

Metaboliți Nu s-au efectuat studii

Studii privind impuritățile Nu s-au efectuat studii.

Ecotoxicitate/evaluarea riscului de mediu Nu a fost prezentată nicio evaluare a riscului de mediu. Discuții cu privire la aspectele non-clinice A fost discutată comparabilitatea diferitelor loturi utilizate în studiile prezentate și a loturilor clinice (datele nu sunt prezentate). Loturile de medicamente utilizate în studiile farmacodinamice publicate nu au fost descrise. Farmacodinamică Deși nu sunt descrise caracteristicile lotului pentru substanța cetuximab utilizată, în ansamblu, există suficiente cunoștințe din studiile in vitro publicate în literatura de specialitate că cetuximab se leagă de EGFR și inhibă într-o oarecare măsură semnalele necesare pentru creșterea celulelor și exprimarea factorilor angiogenetici. Cetuximab se leagă de EGFR cu o afinitate de aproximativ 5 până la 10 ori mai mare decât cea a liganzilor endogeni. Cetuximab blochează legarea liganzilor endogeni EGFR rezultând inhibarea funcției receptorului. În plus, induce internalizarea EGFR, ceea ce ar putea duce la reducerea reglării EGFR (vezi secțiunea 5.1 a SPC). 13/47 EAEMEA 2004

Partea a IV-a: Aspecte clinice

Tabelul 3. Parametrii farmacocinetici ai cetuximabului după doze unice de 400 sau 500 mg/m2 ca monoterapie (studiu cu doză țintă IMCL CP02-9710 și studii de creștere a dozei CA225004 și CA225005) (modificat din rezumatul clinic) Doză (mg/m²)

Studiați IMCL CP02-9710

Parametrul Cmax (µg/ml)

Tabelul 4. Parametri farmacocinetici combinați ai cetuximabului din diferite studii la doza țintă 400/250 mg/m2, o dată pe săptămână (modificată din rezumatul clinic). Săptămâni

IMCL CP029503, 9504, 9607, 9608, 9709, 9710; CA225004, 005

IMCL CP029709 și EMR 62 202-012 IMCL CP029607, 9608 și EMR 62 202012

a fost, de asemenea, observată pentru eliminarea timpului de înjumătățire (t1/2). Valorile medii t1/2 au crescut cu doza de la 33,9 ore la 119,4 ore după doze unice de 20 mg/m2 până la 500 mg/m2. La doza țintă, valorile 400/250 mg/m2, t1/2 au fost de aproximativ 80-120 ore. •

Concentrațiile maxime și minime de cetuximab au fost determinate după până la opt doze săptămânale. Nu s-au observat modificări aparente ale farmacocineticii cetuximabului în timp, la doze repetate. În general, concentrația maximă și minimă pare să fie stabilă de la o doză de trei sau patru și mai departe, ceea ce este în concordanță cu un timp de înjumătățire de aproximativ 100 de ore. •

Datele despre anticorpii anti-cetuximab (HACA) au fost disponibile de la un total de 534 de pacienți. Majoritatea acestor pacienți au fost tratați la doza țintă. Incidența răspunsului pozitiv la anticorpi în studiile individuale a fost variabilă și nu a urmat o tendință clară. În total, doar 20 de pacienți (3,7%) au prezentat răspunsuri pozitive HACA. Datele de la doi pacienți au indicat că răspunsul anticorpilor anti-cetuximab duce la o expunere mai mică la cetuximab. Nu a existat o relație clară între incidența răspunsului și doza de cetuximab. Populații speciale Nu există studii formale în subpopulații speciale de pacienți, dar a fost efectuată o analiză farmacocinetică a populației. Baza de date a inclus date din toate studiile de cetuximab cu eșantionare farmacocinetică. Setul de date final conținea 8388 de observații de la 906 de pacienți și din 19 studii. Aproximativ 45% din observații au provenit din trei studii (CP02-9504, CP02-9710 și EMR 202-007). A fost selectat în cele din urmă un model cu două compartimente cu o singură cale de eliminare saturabilă. Adăugarea unei căi de eliminare liniară la model a îmbunătățit doar marginal modelul, iar calea liniară a fost estimată a fi de peste 30 de ori mai lentă decât calea saturabilă.

Afectarea funcției renale Doar 49 și 4 pacienți (din total 906) au avut insuficiență moderată și severă, în mod respectabil. Funcția renală (bazată pe CLcr) nu a fost identificată ca un factor important pentru farmacocinetica cetuximab. CLcr mediană în populație a fost de 93,3 ml/min, în intervalul 6,7 până la 150 ml/min.

Funcția hepatică afectată Mai mult de 90% dintre pacienți au avut funcție hepatică normală, după cum a fost evaluat prin AST și nivelurile totale de bilirubină. Astfel, influența funcției hepatice asupra farmacocineticii cetuximab nu a putut fi estimată în mod adecvat.

Sexul Dintre pacienții incluși în setul de date final, 578 au fost bărbați (63,8%) și 328 au fost femei (36,2%). Sexul a fost identificat ca o co-variabilă semnificativă pentru volumul compartimentului central (volum absolut) și pentru CL (Vmax și Km). Cu toate acestea, efectul nu a necesitat ajustări ale dozei în funcție de sex.

Rasa Majoritatea pacienților incluși în baza de date farmacocinetică integrată au fost caucazieni (815 pacienți, reprezentând 90%). Nu s-a putut face o evaluare a impactului asupra rasei.

Greutate Greutatea medie a fost de 73,5 kg, cuprinsă între 36,8 și 167 kg. Greutatea și BSA au fost identificate ca fiind variabile semnificative pentru volumul compartimentului central.

Vârstnici Vârsta medie a fost de 60 și, respectiv, 57 de ani pentru bărbați și femei. Intervalul de vârstă a fost de 22 până la 88 de ani. Vârsta nu pare să aibă un impact asupra volumului de distribuție (volum absolut) sau CL al cetuximabului. 18/47 EMEA 2004

Copii Nu există date farmacocinetice pentru copii.

Eficacitate clinică Studiul principal (studiile) Studiul EMR 62202-007 (BOND) a fost un studiu deschis, randomizat, multicentric, de fază II al cetuximabului singur sau în combinație cu irinotecan la pacienții cu adenocarcinom colorectal metastatic care exprimă receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR) )) și progresează pe un regim definit pe bază de irinotecan 91. Metode •

Principalele criterii de eligibilitate au fost adenocarcinomul colonului sau rectului confirmat histologic în stadiul IV cu boală măsurabilă (cel puțin 1 leziune măsurabilă unidimensional în afara zonei iradiate anterior), dovezi imunohistochimice ale expresiei EGFR pozitive înainte de intrarea în studiu în tumora primară sau cel puțin 1 metastază, documentată progresie prin compararea scanărilor CT sau RMN (leziunile pulmonare noi ar putea fi documentate prin radiografie toracică) în terapia bazată pe irinotecan (irinotecan 125 mg/m² săptămânal timp de 4 săptămâni consecutive, urmată de 2 săptămâni de odihnă, ca un singur agent sau în asociere cu 5-FU/FA sau irinotecan 180 mg/m² la fiecare 2 săptămâni în combinație cu 5-FU/FA sau irinotecan 350 mg/m² la fiecare 3 săptămâni ca agent unic; cu maxim 2 reduceri autorizate ale dozelor) pentru cel puțin 6 săptămâni în decurs de 3 luni de la randomizare. Alte criterii au inclus vârsta ≥18 ani, starea de performanță Kanofsky ≥60, speranța de viață ≥3 luni, contracepție eficientă, neutrofile ≥1,5 × 109/L, trombocite ≥100 × 109/L și hemoglobină ≥9 g/dL; nivelul bilirubinei