Termeni asociați:

  • Rezistenta la insulina
  • Neoplasm
  • Glucoză
  • Diabetul zaharat
  • Proteină
  • Insulină
  • Obezitatea
  • Diabet zaharat dependent de insulină

Descărcați în format PDF

generală

Despre această pagină

Boala autoimuna

Tak W. Mak, Mary E. Saunders, în The Immune Response, 2006

III. SORINICI NOD

Ambele celule T autoreactive și B contribuie la dezvoltarea T1DM la șoareci NOD. În ceea ce privește celulele T, ambele clone CD4 + și CD8 + care recunosc peptidele din diferite proteine ​​ale insulelor (inclusiv insulina) au fost găsite la aceste animale. În ceea ce privește celulele B, insulinita și diabetul nu se dezvoltă nici la șoarecii NOD nou-născuți tratați cu anticorpi anti-IgM, nici la șoarecii NOD cărora le lipsește celulele B deoarece au o mutație knockout a genei Ig μ. Autoanticorpii care recunosc diferiți omologi ICA, insulină și GAD, precum și alți autoanticorpi pot fi detectați în țesutul afectat, deși nu la aceleași niveluri ca la pacienții cu T1DM uman. Cu toate acestea, acești anticorpi pot fi mai degrabă o consecință decât o cauză a T1DM la șoarecii NOD. Injecția de GAD45 sau insulină nu duce la insulită sau diabet la șoareci NOD, așa cum s-ar putea aștepta dacă ar exista o relație de cauzalitate. Într-adevăr, șoarecii tineri NOD care exprimă transgenic TNF (șoareci TNF-NOD) prezintă o dezvoltare accelerată a diabetului și această accelerare este observată indiferent dacă sunt sau nu celule B.

Anumite aspecte ale SS au fost explorate și la șoarecii NOD. După cum sa menționat anterior, pacienții cu SS uman prezintă răspunsuri ale celulelor T și B la ICA69. Șoarecii NOD cu o genă ICA69 intactă își pierd spontan funcția glandelor salivare, dar șoarecii NOD în care locusul ICA69 este întrerupt experimental prezintă o scădere a bolii glandei salivare și lacrimale. Cercetătorii au luat regiunea genomică NOD cunoscută ca fiind responsabilă pentru pierderea funcției glandei salivare și au introdus-o în șoareci de tip sălbatic C57BL/6 (care nu sunt predispuși la dezvoltarea SIDA). Șoarecii mutanți rezultați constituie un model util de SS în care animalele dezvoltă anomalii ale glandei salivare, dar nu prezintă semne de insulită sau diabet.

Modele animale de boală autoimună specifică organelor

Ken Coppieters, Matthias von Herrath, în Boli autoimune (ediția a cincea), 2014

Comparația bolilor autoimune specifice organelor la modele animale și oameni

Fiecare model va reflecta anumite aspecte ale bolii umane și din acest motiv va fi potrivit pentru unele, dar nu pentru toate întrebările științifice. Două exemple în acest sens sunt T1D și MS.

Diabetul de tip 1

Modelul NOD, deși este încă considerat cel mai bun model pentru T1D, seamănă cu T1D uman în multe aspecte, dar nu în toate. Este evident că nu are o severitate insuficientă pentru a testa energic terapiile preventive: aproximativ 190 de intervenții pot preveni T1D la șoarece NOD atunci când sunt date suficient de devreme, în timp ce multe nu au avut succes la om (Shoda și colab., 2005). Cu toate acestea, inversarea bolii cu debut recent este mult mai dificil de realizat și doar cele mai puternice scheme de intervenție imunitară (de exemplu, anti-CD3) par să poată realiza remisiunea. În consecință, ar trebui să creștem experimental rigurozitatea testului modelului animal și să evaluăm posibilele intervenții candidate, atât la șoareci NOD cu diabet cu debut recent, cât și în alte modele de diabet.

O diferență majoră este histopatologia locului țintă, insulele pancreatice. La șoareci, insulele pancreatice sunt literalmente cuprinse de un infiltrat inflamator masiv, în timp ce la om acest lucru pare a fi mult mai subtil. De fapt, unele studii anterioare asupra secțiunilor cadavrice umane au definit un prag de până la cinci celule imune pentru a defini insulita (Coppieters și von Herrath, 2009). Mai mult, în timp ce șoarecii NOD prediabetici prezintă semne clare de insulită cu mult înainte de debut, studiile la oameni găsesc foarte puține dovezi ale patologiei în curs (In’t Veld și colab., 2007).

În cele din urmă, șoarecii NOD dezvoltă anticorpi împotriva insulinei, la fel ca majoritatea pacienților cu T1D. Au fost raportate unele dovezi care arată că șoarecii NOD dezvoltă, de asemenea, răspunsuri de anticorpi la GAD și IA-2. Cu toate acestea, consensul actual este că insulina, dar nu GAD și IA-2, este vizată de răspunsul imun umoral la șoarecii NOD (Bonifacio și colab., 2001). Aceste descoperiri indică faptul că există diferențe importante în repertoriul antigenic umoral între modelul șoarecelui și boala umană.

Scleroză multiplă

Într-o asemănare izbitoare cu modelul NOD pentru T1D, mai mult de 90% din cercetările pe animale pe SM utilizează modelul EAE. Modelul este paralel cu SM la diferite niveluri, incluzând susceptibilitatea genetică în MHC, apariția leziunilor populate de celule T CD4 și CD8, un rol pentru anticorpi și complement, deteriorarea învelișului de mielină și degenerarea axonală.

În unele cazuri, modelul EAE arată un răspuns clinic corespunzător la tratament, ca în cazul terapiei cu interferon (IFN) -beta (Yu și colab., 1996). Cu toate acestea, divergențele notabile includ inhibarea TNF-alfa și terapia IFN-gamma, ambele fiind eficiente în EAE, dar nu în SM (Steinman și Zamvil, 2005). În cele din urmă, în modelul EAE, anticorpii împotriva antigenelor de mielină sunt prezenți în lichidul cefalorahidian, în timp ce la acești pacienți sunt rare și nu constituie specificitatea antigenului benzilor oligoclonale IgG care caracterizează adesea boala (Weber și colab., 2011). În timp ce la animale s-a constatat că anticorpii reactivi SNC contribuie într-o manieră patogenă, rolul precis în bolile umane este departe de a fi sigur.

International Review of Cell and Molecular Biology

4.1 Leptină

Leptina este un mediator anorexigenic care reduce consumul de alimente și crește consumul de energie acționând asupra receptorului hipotalamic Ob-Rb.

La om, pragurile de recunoaștere pentru compușii dulci prezintă o variație diurnă de la 0800 la 2200, care este paralelă cu variația nivelurilor de leptină circulante, cu pragurile cele mai mici dimineața și cele mai mari praguri noaptea. Această variație diurnă este selectivă cu gust dulce. Aceste rezultate indică faptul că legăturile potențiale dintre leptină și sensibilitatea la gustul dulce există la om, precum și la șoarece (Nakamura și colab., 2008).

De ce nu au reușit toate tratamentele cu leziuni de reperfuzie la oameni?

Comorbidități

Microbiom și autoimunitate

Jean-François Bach, Alicia Perez-Arroyo, în Boli autoimune (ediția a cincea), 2014

Date experimentale

Observația de bază este bine stabilită. Șoarecii NOD SPF cu o stare de sănătate bună, care prezintă rezultate negative pentru testele microbiologice obișnuite, prezintă o incidență foarte mare (peste 90%) a diabetului autoimun, în special la femei. Frecvența rareori depășește 50% la bărbați, dar poate ajunge la 60 până la 70% în unele colonii. Cu toate acestea, atunci când șoarecii nu sunt crescuți într-un mediu „curat” (SPF), incidența bolii este redusă la niveluri de până la 10% (Pozzilli și colab., 1993; Bach, 2002). Un punct esențial este că atunci când animalele sunt decontaminate la naștere prin cezariană și apoi crescute într-un izolator, frecvența bolii crește din nou până la 90% la femele încă din prima generație (Bach, 2002).

Datele sunt mai puțin clare cu privire la șoarecii GF care, imediat după naștere prin cezariană, sunt menținuți o perioadă prelungită de timp într-un izolator și hrăniți cu o dietă sterilă. După cum sa discutat mai sus în detaliu, în funcție de studiu, a fost raportată o frecvență a bolii comparabilă cu cea a șoarecilor SPF sau mai mare (Suzuki și colab., 1985; Wen și colab., 2008; Alam și colab., 2011; King și Sarvetnick, 2011; Markle și colab., 2013). Această variație a rezultatelor nu este cu adevărat surprinzătoare, deoarece starea GF este eterogenă și depinde de detaliile tehnice referitoare la manipularea șoarecilor. Mai mult, statutul GF afectează în mod semnificativ dezvoltarea sistemului imunitar, așa cum am discutat. Această imaturitate rezultată a sistemului imunitar poate interfera cu dezvoltarea bolii.

Există puține date despre efectul antibioticelor asupra apariției diabetului la șoarecii NOD. Primul studiu publicat a arătat, paradoxal, în lumina acestui capitol, un efect protector al vancomicinei: Cu toate acestea, tratamentul a fost aplicat în stadiul prediabetic târziu (8 săptămâni), nu s-a observat niciun efect asupra incidenței diabetului (Hansen și colab., 2012 ). Cu toate acestea, articolul publicat de grupul Chervonsky a arătat că a existat o creștere a frecvenței diabetului la șoarecii NOD MyD88 +/+, o tulpină de șoarece modificată genetic, care în mod normal nu dezvoltă boala decât dacă li s-a administrat un cocktail cu antibiotice (Wen și colab.) ., 2008).

Sindromul metabolic și adipokinele

Activarea PPARα de către adiponectină

Pe baza datelor că tratamentul șoarecilor diabetici lipoatrofici sau obezi cu adiponectină sau supraexprimarea adiponectinei globulare la șoareci ob/ob a dus la creșterea nivelului de expresie a genelor țintă PPARα precum CD36, ACO și UCP2, am emis ipoteza că adiponectina ar putea activa PPARα 29 (Fig. 14-6). Într-adevăr, adiponectina a crescut nivelurile de expresie ale PPARα in vivo 29. Aceste date au sugerat că adiponectina a crescut arderea acizilor grași și consumul de energie, probabil prin activarea PPARα, cel puțin parțial, ceea ce a dus la scăderea conținutului de TG în ficat și mușchiul schelet și, astfel, a crescut în mod coordonat sensibilitatea in vivo la insulină.

Activitățile endogene de ligand PPARα au fost măsurate in vitro pentru a clarifica în continuare mecanismele prin care adiponectina a activat PPARα 29, 41. Interesant este că tratamentul miocitelor C2C12 cu adiponectină timp de 6 ore a crescut semnificativ activitățile ligandului PPARα 41 și, în același timp, oxidarea acizilor grași in vitro.

Modele animale de boală miocardică

Diabetul și bolile cardiace legate de obezitate

Amenințarea epidemiologică care se apropie de cohorta mare de pacienți cu diabet zaharat obez a fost menționată mai devreme în acest capitol. Complicațiile cardiovasculare sunt principala cauză de deces prematur la diabet. Majoritatea acestor decese se datorează bolii coronariene, dar un număr substanțial de pacienți diabetici suferă de insuficiență cardiacă cu arterele coronare normale. 199 Termenul „cardiomiopatie diabetică” este utilizat pentru a descrie starea acestui grup de pacienți. Acesta este un spectru de fenotipuri ale bolii, inclusiv disfuncție diastolică, disfuncție sistolică și dilatație cardiacă. 200 Interesant, disfuncția diastolică silențioasă poate fi detectată la majoritatea diabeticilor asimptomatici de tip II („dependenți de insulină”). 201 Mecanismele de bază care stau la baza disfuncției miocardice în diabet nu sunt pe deplin înțelese. 202

Fenotipul cardiomiopatiei legate de obezitate se suprapune cu cel al cardiomiopatiei diabetice. Ambele afecțiuni se caracterizează prin scăderea funcției și eficienței contractile și a funcției energiei mitocondriale și a creșterii masei ventriculare stângi, a conținutului de lipide și a oxidării acizilor grași. 202 Există dificultăți în generarea de modele de rozătoare „pure” sau de rozătoare legate de obezitate, deoarece majoritatea animalelor diabetice prezintă o oarecare creștere a adipozității (la fel cum, de fapt, și oamenii).

Un număr de tulpini de rozătoare care au apărut spontan au fost utilizate pentru a investiga diabetul/obezitatea. 203 Cele mai frecvent utilizate pentru a studia disfuncția cardiacă sunt enumerate în Tabelul 7.6 .

TABELUL 7.6. Modele de șoareci utilizate frecvent de diabet zaharat, care enumeră fenotipul cardiac

Model Mecanism Fenotip cardiac Referințe
Șobolani/șoareci cu streptozocinădistrugerea celulelor β↑ FAO
↓ Funcția sistolică, diastolică a VS.		 243–246
Ins2 (+/−)Mutație punctuală, gena Ins2↓ Funcția sistolică
↑ FAO		 247
Ob/obMutația leptineiHipertrofie cardiacă, sistolă conservată
↑ FAO, function funcția mitocondrială		 248–250
Db/dbMutația receptorului de leptină↓ Funcția sistolică, hipertrofia cardiacă
↑ FAO, acumularea de lipide		 251–254
Șobolan diabetic gras ZuckerMutația receptorului de leptină↓ Funcția sistolică, hipertrofia cardiacă
↑ FAO		 255–257

FAO, oxidarea acizilor grași.

Șoarecii modificați genetic au fost folosiți pentru a expune componentele moleculare ale transportului glucozei sau moleculelor de semnalizare intracelulară. Cel mai de succes model de șoarece modificat genetic folosit pentru a studia inima diabetică este tulpina de șoarece care supraexprimă receptorul nuclear/factorul de transcripție PPARα. 204 PPARα controlează expresia unui număr de gene implicate în metabolismul acizilor grași (și se știe că este reglat în inima diabeticului). 202 Acești șoareci prezintă hipertrofie ventriculară stângă, disfuncție sistolică și acumulare de lipide în miocard.

Toate aceste modele s-au dovedit a fi utile pentru a ne înțelege mecanismele moleculare care stau la baza diabetului zaharat și a bolilor de inimă legate de obezitate. Acestea oferă, de asemenea, potențialul de a modela problema clinică comună a bolilor cardiace pe un fond de diabet/obezitate. Se știe că rezultatele infarctului miocardic sunt mai grave la diabetici, de exemplu. 205 Realul progres în apropierea modelelor de șoareci de boală cardiacă mai aproape de realitatea clinică este combinația efectuării procedurilor chirurgicale menționate anterior în capitol la tulpinile de șoarece diabetice și/sau obeze. Un bun exemplu în acest sens este studiul lui Greer și colab., Care au raportat că rezultatele după ischemie-reperfuzie miocardică prin ligarea arterelor coronare tranzitorii au fost mai slabe în ceea ce privește insuficiența cardiacă și supraviețuirea la șoarecii diabetici db/db comparativ cu martorii. 206

Polifenoli cu ciocolată/cacao și stres oxidativ

4.3.3 Boală/Sănătate

Progrese recente în citometrie, partea A

David L. Krull, Richard A. Peterson, în Methods in Cell Biology, 2011

1 Model animal: șobolan gras Zucker diabetic (ZDF)

Șobolanii ZDF lean/Crl-Lepr +/+ și diabetici obezi ZDF/Crl-Lepr fa (Charles River Laboratories, Inc., Raleigh, NC) au fost adăpostiți câte unul în cușcă în cuști cu fund solid din policarbonat cu Bed-O'Cobs ™ ( Andersons, Maumee, OH) într-un mediu cu o temperatură de 64-79 ° F, 30-70% umiditate relativă și un ciclu de lumină/întuneric de 12 ore și au hrănit Purina LabDiet ™ Formulab Diet 5008 (pelete) (PMI) ) ™ Nutrition International, Richmand, IN) ad libitum. Aprovizionarea cu apă municipală cu tratament suplimentar prin osmoză inversă a fost disponibilă pentru toate tulpinile de șobolan ad libitum dintr-un sistem de udare automatizat. Toate manipularea și tratamentul animalelor în aceste studii pe animale au fost efectuate în conformitate cu ghidurile Comitetului pentru îngrijirea și utilizarea animalelor (ACUC) GlaxoSmithKline.