Obezitate și colangiocarcinom

Corespondență cu: Mansour A Parsi, MD, MPH, Center for Endoscopy and Pancreatobiliary Disorders, Digestive Disease Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, OH 44195, Statele Unite. gro.fcc@misrap

Telefon: + 1-216-4454880 Fax: + 1-216-4446284

Abstract

INTRODUCERE

Obezitatea crește la nivel mondial și afectează o mare parte a populației din țările dezvoltate [1-5] și unele țări în curs de dezvoltare [6-13]. În multe țări obezitatea și comorbiditățile acesteia au devenit o preocupare majoră pentru sănătatea publică [1,14-16]. Recent, cancerul asociat obezității a atras o mare atenție. Studiile epidemiologice au furnizat dovezi puternice că obezitatea poate crește incidența multor tipuri de cancer [17], inclusiv colon [18,19], sân [20,21], ficat [22], endometru [23,24], rinichi [25], esofag [26], stomac [27] și pancreas [28].

Colangiocarcinoamele (cancere ale căilor biliare) sunt tumori maligne care apar din colangiocite din interiorul sau din exteriorul ficatului. În mod tradițional, cancerele care apar din colangiocitele din ficat au fost grupate împreună cu cancerele hepatice și clasificate ca tumori hepatice primare, în timp ce cele care apar din colangiocitele din afara ficatului au fost grupate împreună cu cancerele vezicii biliare și ampulei lui Vater și clasificate ca cancere biliare [ 29]. Mai recent, termenul de colangiocarcinom a fost folosit pentru a se referi la cancerele care apar din colangiocite, indiferent de localizarea lor [29].

Colangiocarcinoamele intrahepatice provin din colangiocitele care acoperă micile ductule intrahepatice, în timp ce colangiocarcinoamele extrahepatice apar din colangiocitele care acoperă căile biliare mai mari (canalele hepatice dreapta și stânga, canalul hepatic comun și canalul biliar comun) [30]. Distincția dintre colangiocarcinoamele intrahepatice și extrahepatice este importantă, deoarece incidența și factorii de risc asociați cu fiecare pot fi diferiți [31-33].

În țările occidentale, factorii de risc stabiliți pentru colangiocarcinom sunt vârsta, sexul, colangita sclerozantă primară și chisturile căilor biliare. Factorii de risc potențiali mai puțin stabili includ ciroză, diabet, obezitate, alcool și fumat. Unele date sugerează că incidența colangiocarcinomului în lumea occidentală este în creștere. Rata crescută a obezității poate fi unul dintre factorii responsabili pentru această creștere.

Deși colangiocarcinoamele sunt rare în țările occidentale, acestea sunt extrem de letale [34]. Mortalitatea anuală asociată cu colangiocarcinomul este practic identică cu incidența sa în întreaga lume, subliniind rata ridicată a mortalității de acest tip de cancer [35]. Rata scăzută de supraviețuire asociată cu colangiocarcinomul se datorează stadiului avansat al bolii în momentul diagnosticului [36]. Prin urmare, prevenirea este deosebit de importantă în acest tip de cancer. Determinarea dacă obezitatea este un factor de risc pentru colangiocarcinom are implicații clinice și sociale semnificative, deoarece obezitatea este atât prevalentă, cât și modificabilă.

EPIDEMIOLOGIE

Prevalența obezității

Incidența colangiocarcinomului

Datele epidemiologice disponibile cu privire la incidența și prevalența colangiocarcinomului sunt dificil de interpretat din cauza diferitelor clasificări și criterii de diagnostic între studii [29,32,42]. De exemplu, unele studii grupează colangiocarcinoamele intrahepatice cu cancer hepatic, în timp ce altele grupează colangiocarcinoamele extrahepatice cu cancerul vezicii biliare și cancerele fiolei apei. Mai mult, unele studii clasifică greșit tipurile de colangiocarcinoame. De exemplu, tumorile Klatskin (un tip de colangiocarcinom extrahepatic), uneori, au fost clasificate greșit ca colangiocarcinom intrahepatic [29,30]. În cele din urmă, unele studii utilizează histologia ca singurul criteriu de diagnostic, în timp ce altele acceptă alte forme de diagnostic, cum ar fi evaluarea clinică sau studiile imagistice.

În ciuda acestor neajunsuri, datele disponibile sugerează o incidență foarte variabilă în diferite părți ale lumii, cu cea mai mare incidență în Asia de Sud-Est și cea mai mică în Australia [43,44]. Incidența colangiocarcinomului a fost raportată a fi de până la 96 de cazuri la 100.000 la bărbați și 38 la 100.000 la femei în nord-estul Thailandei [43]. În Australia, incidența raportată este de 0,2 la 100.000 în rândul bărbaților australieni și de 0,1 la 100.000 în rândul femeilor din Australia [43]. În alte țări occidentale, inclusiv statele unite, incidența este aproape de 1 caz la 100.000 de populații [43]. În țările occidentale, aproximativ 80% din colangiocarcinoame sunt extrahepatice [45]. Expunerea diferită la factorii de risc este considerată a explica diferitele incidențe geografice, infecțiile parazitare și hepatolitiaza fiind mai răspândite în Asia [46-48].

Date recente arată că incidența colangiocarcinomului intrahepatic crește în întreaga lume, în timp ce incidența colangiocarcinomului extrahepatic a fost în mare măsură stabilă sau chiar în scădere [32,43,49]. Deși mecanismul exact care stă la baza acestei discrepanțe nu este cunoscut, acesta sugerează că colangiocarcinoamele intrahepatice și extrahepatice pot fi biologic diferite [32,49,50].

În cele din urmă, există dovezi care sugerează un sub-diagnostic al colangiocarcinomului. De exemplu, la pacienții transplantați pentru ciroză hepatică de diferite etiologii, s-a găsit un colangiocarcinom incidental la aproximativ 12% din ficatul explicat [51]. Acest lucru sugerează că incidența reală a colangiocarcinomului poate fi mai mare decât cea raportată anterior.

Obezitatea ca factor de risc pentru colangiocarcinom

Datele care evaluează asocierea obezității și colangiocarcinomului sunt limitate. Până în prezent, patru studii epidemiologice au încercat să evalueze legătura dintre obezitate și colangiocarcinom (Tabelul (Tabelul 1). 1). Trei dintre aceste studii au fost concepute special pentru a identifica factorii de risc pentru colangiocarcinom [52-54].

tabelul 1

Studii epidemiologice care evaluează obezitatea ca factor potențial de risc pentru colangiocarcinom

CC: Colangiocarcinom; ECC: colangiocarcinom extrahepatic; CPI: colangiocarcinom intrahepatic; NS: Nedeclarat.

Unul dintre aceste studii care utilizează baza de date Supraveghere, epidemiologie și rezultate finale care leagă datele de registru al cancerului și dosarele de înregistrare și solicitări Medicare, a raportat o asociere semnificativă între obezitate și colangiocarcinom intrahepatic, dar nu între obezitate și colangiocarcinom extrahepatic [52]. Cu toate acestea, acest studiu are mai multe limitări. Studiul a inclus numai pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste, prin urmare, rezultatele ar putea să nu fie generalizate la o populație mai tânără. În plus, deoarece datele Medicare sunt colectate mai degrabă pentru facturare decât pentru scopuri de cercetare, exhaustivitatea și exactitatea datelor Medicare privind prevalența obezității și a colangiocarcinomului pot fi puse la îndoială. În cele din urmă, posibilitatea unei prejudecăți de diagnostic nu poate fi exclusă deoarece persoanele obeze cu afecțiuni medicale diferite sunt mai susceptibile de a fi supuse testelor și, prin urmare, au mai multe diagnostice decât alte persoane.

Un alt studiu bazat pe populație efectuat în Danemarca nu a găsit nicio asociere semnificativă între obezitate și colangiocarcinom intrahepatic [53]. Studiul respectiv a folosit un registru național destul de precis și complet. Un alt punct forte al acestui studiu a fost confirmarea histologică a diagnosticului de colangiocarcinom în toate cazurile. Cu toate acestea, colangiocarcinomul extrahepatic nu a fost studiat.

Al treilea studiu, realizat în Regatul Unit de Grainge și colab. [54], a constatat că pacienții obezi (IMC ≥ 30 kg/m2) aveau un risc de 1,5 ori mai mare de colangiocarcinom comparativ cu cei cu IMC 2. În acest studiu, tipul de colangiocarcinom (intrahepatic versus extrahepatic) nu a fost specificat. O altă limitare a acestui studiu a fost că diagnosticul nu a fost bazat pe histologie și, prin urmare, a făcut obiectul unei clasificări greșite.

În afară de studii care urmăresc în mod specific identificarea factorilor de risc pentru colangiocarcinom, un studiu sud-coreean bazat pe populație a încercat să evalueze efectul excesului de greutate asupra incidenței diferitelor tipuri de cancer, inclusiv a colangiocarcinomului [55]. Studiul a constatat că, comparativ cu grupul de referință (IMC 18,5-23 kg/m 2), creșterea IMC a fost asociată cu o creștere a riscului relativ pentru dezvoltarea colangiocarcinomului [55]. Cu toate acestea, studiul respectiv nu a făcut distincția între colangiocarcinoamele intrahepatice și extrahepatice, a inclus doar bărbați, iar baza de date utilizată nu a inclus toată populația.

În rezumat, datele epidemiologice disponibile despre obezitate ca factor de risc pentru colangiocarcinom arată rezultate contradictorii și sunt prea limitate pentru a face concluzii.

MECANISME BIOLOGICE PENTRU ASOCIEREA POZITIVĂ ÎNTRE OBEZITATE ȘI COLANGIOCARCINOM

Obezitatea este un exces de țesut adipos. Țesutul adipos este un organ biologic activ care pe lângă adipocite conține mai multe alte tipuri de celule, cum ar fi pre-adipocite, celule endoteliale, macrofage și alte celule imune [56]. Țesutul adipos secretă molecule în fluxul sanguin, care semnalizează către alte organe metabolice sau către creier pentru a coordona răspunsurile la cererile metabolice modificate [57]. Unele dintre aceste molecule, cunoscute sub numele de adipokine, au un rol în modularea riscului de dezvoltare a cancerului. Dintre adipokine, unele dintre cele mai studiate sunt leptina, adiponectina și moleculele pro-inflamatorii.

Leptina este un hormon secretat în principal de țesutul adipos [58]. Acționează asupra hipotalamusului pentru a regla consumul de alimente și homeostazia calorică [58,59]. Deși situl fiziologic major al acțiunii leptinei se află în sistemul nervos central, receptorii leptinei sunt, de asemenea, exprimați la niveluri inferioare în țesuturile periferice [60]. Două studii au arătat prezența receptorilor de leptină pe colangiocite [61,62]. Leptina serică circulantă este crescută în obezitate și a fost sugerată ca factor de risc pentru colangiocarcinom [62]. Un studiu recent a arătat că colangiocitele intrahepatice normale și maligne exprimă receptori de leptină și leptină [62]. Anchetatorii acestui studiu au arătat, de asemenea, că leptina stimulează creșterea și migrația și previne apoptoza celulelor colangiocarcinomului intrahepatic in vitro [62]. De asemenea, au arătat că ablația genetică a semnalizării mediate de leptină inhibă dezvoltarea și creșterea cancerului la un model animal de colangiocarcinom [62].

Adiponectina este o altă adipokină care poate fi implicată în dezvoltarea cancerului [63]. Acționează asupra mai multor țesuturi pentru a regla metabolismul glucozei și lipidelor. Nivelurile de adiponectină sunt reduse la obezitate. Mai multe studii de bază și epidemiologice au sugerat că adiponectina are efecte antitumorale [63,64]. Deși legătura dintre adiponectină și colangiocarcinom nu a fost studiată, există dovezi convingătoare pentru o asociere inversă între nivelurile de adiponectină și riscul de cancer pentru mai multe tipuri de cancer [59,63,65-67].

Mai multe citokine pro-inflamatorii sunt secretate de monocite și alte celule imune care se infiltrează în țesuturile adipoase în obezitate [68,69]. Dintre aceste citokine, interleukina-6 (IL-6) și factorul de necroză tumorală-α (TNF-α) s-au dovedit a avea un rol în dezvoltarea colangiocarcinomului [70]. Un număr tot mai mare de dovezi sugerează că mediul inflamator în starea obeză este legat de dezvoltarea cancerului prin diferite mecanisme [71]. IL-6 pare să aibă un rol important în patogeneza și creșterea colangiocarcinomului și sa demonstrat că acționează atât printr-o manieră autocrină, cât și paracrină, stimulând mai multe căi intracelulare implicate în supraviețuirea și creșterea colangiocitelor maligne [36,72-74]. TNF-α este un mediator al inflamației cu acțiuni îndreptate atât spre distrugerea țesutului, cât și spre recuperare [70]. Dovezile sugerează că TNF-α poate acționa ca un promotor de tumoră endogenă pe lângă rolul său în răspunsurile imune [75,76]. S-a observat supraexpresia genelor receptorilor TNF-α în colangiocarcinomul asociat cu hepatolitiaza [75-78].

Deși nu sunt legate în mod specific de colangiocarcinom, există multe alte substanțe care au fost legate direct sau indirect de cancer în general [57]. Cercetările privind rolul diferitelor substanțe în dezvoltarea și progresia diferitelor tipuri de cancer, inclusiv colangiocarcinomul, evoluează.

DISCUŢIE

Se estimează că aproximativ jumătate din populația din țările dezvoltate este fie supraponderală, fie obeză [79]. În unele regiuni ale lumii supraponderalitatea și obezitatea afectează mai mult de două treimi din populație [80]. Până în 2008, aproximativ 1,5 miliarde de adulți la nivel global erau supraponderali și 500 de milioane de adulți erau obezi [81]. Datorită unei prevalențe atât de mari, stabilirea unei legături clare între excesul de greutate corporală și colangiocarcinom poate avea un efect semnificativ asupra prevenirii colangiocarcinomului. Stabilirea unei legături poate încuraja, de asemenea, cercetarea ulterioară privind identificarea mecanismelor fiziopatologice care pot duce la descoperirea unor opțiuni de tratament mai bune.

Cercetarea asupra riscului de obezitate și colangiocarcinom ar trebui încurajată printr-o varietate de activități, inclusiv inițiative mari de cooperare, resurse de baze de date, studii epidemiologice, studii științifice de bază și creșterea resurselor de finanțare.

Dacă se stabilește o legătură între excesul de greutate și colangiocarcinom, vor apărea mai multe întrebări noi la care va trebui răspuns. Inversarea obezității afectează riscul de colangiocarcinom? Există diferențe între diferitele moduri de reducere a greutății (restricție de calorii, exerciții fizice, medicamente, chirurgie bariatrică) în ceea ce privește reducerea riscului de colangiocarcinom? Poate fi întreruptă cumva legătura dintre obezitate și colangiocarcinom în absența pierderii în greutate (ceea ce pentru mulți indivizi este o sarcină dificilă)?

Răspunsurile la aceste și la alte întrebări care vor urma cu siguranță necesită studii bine concepute care încorporează factori moleculari, genetici, metabolici și nutriționali.

Note de subsol

P- Recenzori Hanazaki K, Quiros RM S- Editor Gou SX L- Editor A E- Editor Xiong L

• Pacienții cu obezitate și hipertensiune arterială trebuie tratați diferit de cei care nu sunt obezi
• Report blame memes for obesity teen - Insider
• Consumul de nuci legat de o creștere anuală mai mică în greutate, medic obezitate; s săptămânal
• Raportează creșterea ratelor de obezitate în Illinois, în toată țara Chicago News WTTW
• Efectul PRIME PubMed al Hibiscus sabdariffa asupra obezității la șoarecii MSG