V.C.-M. și G.L. a contribuit în mod egal la această lucrare, iar J.V. și S.F.-V. împărtășiți autorul senior.

biomarker

Acest articol are o corecție. Te rog vezi:

Abstract

OBIECTIV Pentru a determina utilizarea potențială a succinatului circulant de bază pentru a prezice remisia diabetului de tip 2 după o intervenție chirurgicală bariatrică.

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII Patruzeci și cinci de pacienți obezi cu diabet au fost repartizați în mod aleatoriu prin bypass gastric Roux-en-Y (RYGB), gastrectomie cu mânecă (SG) sau plicație laparoscopică cu curbură mai mare. Au fost evaluați parametrii antropometrici și s-a efectuat o analiză biochimică completă, inclusiv concentrațiile circulante de succinat seric, la momentul inițial și la 1 an după operație. Rezultatele au fost validate extern într-o a doua cohortă, incluzând 88 de pacienți obezi cu diabet zaharat atribuiți RYGB sau SG pe baza criteriilor clinice.

REZULTATE Concentrațiile inițiale de succinat au fost un predictor independent al remisiunii diabetului după intervenția chirurgicală bariatrică. Pacienții care au obținut remisie după 1 an au prezentat niveluri mai scăzute de succinat inițial (47,8 [37,6-64,6] olmol/L față de 64,1 [52,5-82,9] µmol/L; P = 0,018). Mai mult, concentrațiile de succinat au scăzut semnificativ la 1 an după operație (58,9 [46,4-82,4] olmol/L față de 46,0 [35,8-65,3] µmol/L, P = 0,005). În analiza multivariată, cel mai bun model de regresie logistică a arătat că succinatul inițial (odds ratio [OR] 11,3, P = 0,031) și tipul de intervenție chirurgicală (OR 26,4, P = 0,010) au fost asociate independent cu remisiunea. Statistica C pentru acest model a fost de 0,899 (95% CI 0,809-0,998) în cohorta de derivare, ceea ce a îmbunătățit semnificativ predicția remisiei în comparație cu scorurile disponibile actuale și 0,729 (95% CI 0,612-0,846) în cohorta de validare. Interesant este că pacienții au avut un răspuns diferit la tipul de intervenție chirurgicală în funcție de succinatul inițial, cu diferențe semnificative în ratele de remisiune.

CONCLUZII Sucinatul circulant este redus după o intervenție chirurgicală bariatrică. Nivelurile de succinat de bază au valoare predictivă pentru remisiunea diabetului independent de factorii pre-chirurgicali descriși anterior și îmbunătățesc scorurile disponibile în prezent pentru a prezice remisia.

Introducere

Chirurgia bariatrică a apărut ca un tratament eficient pentru obezitate, ducând la pierderea semnificativă în greutate și la ameliorarea comorbidităților asociate, cum ar fi diabetul de tip 2 și bolile cardiovasculare, și reducerea mortalității (1). Gastrectomia manșonului (SG) este cea mai frecventă procedură bariatrică efectuată datorită simplității sale și a ratei scăzute de complicații, reprezentând 53,6% din procedurile chirurgicale la nivel mondial, urmate de by-passul gastric Roux-en-Y (RYGB) (30,1%) (2) . Cu toate acestea, rămâne neclar dacă RYGB sau SG beneficiază în mod egal pacienții cu diabet de tip 2 în ceea ce privește homeostazia glicemică (3,4).

Ratele de remisiune ale diabetului de tip 2 observate în seriile publicate variază, probabil datorită eterogenității caracteristicilor preoperatorii ale pacienților. În acest context, au fost identificați mai mulți factori predictivi pentru remisie, inclusiv vârsta, durata bolii, concentrațiile inițiale ale peptidelor C, HbA1c și tratamentul anterior cu insulină (5-9). Mai mult, ratele de remisiune au fost asociate cu o scădere mai mare în greutate după o intervenție chirurgicală bariatrică, independent de IMC inițial (10). În consecință, pe baza acestor variabile au fost dezvoltate mai multe scoruri predictive ale rezultatelor pentru remisiunea diabetului de tip 2 pentru a ajuta la identificarea acelor pacienți cu cel mai mare risc de a beneficia de o intervenție chirurgicală (11-14). Cu toate acestea, există dovezi limitate cu privire la candidatul optim pentru fiecare procedură chirurgicală și relativ puține studii au testat aceste scoruri în cohorte pentru a prezice remisia diabetului de tip 2 în urma diferitelor proceduri chirurgicale, cum ar fi RYGB și SG, cu rezultate contradictorii (14-17). Astfel, sunt necesare eforturi pentru a îmbunătăți acuratețea pentru a prezice mai bine remisiunea diabetului în conformitate cu procedurile chirurgicale, luând în considerare tehnici malabsorptive sau restrictive.

Chirurgia bariatrică este un modificator puternic cunoscut al intermediarilor metabolici cheie, așa cum sa demonstrat recent la modelele animale și la pacienții care au suferit RYGB (18-21). În acest context, metaboliții circulanți specifici ai ciclului acidului tricarboxilic cardiac au fost identificați ca potențiali jucători cheie în cardioprotecția bariatrică prin așa-numita „axă enterocardică” (19). Dintre acestea, succinatul a apărut recent ca un metabolit extracelular de semnalizare care guvernează stresul local și procesele inflamatorii prin angajarea cu receptorul său înrudit SUCNR1/GPR91 (22). În mod remarcabil, niveluri crescute de succinat circulant au fost detectate în mai multe stări de boli cardiovasculare cu risc ridicat, cum ar fi hipertensiunea (23), boala ischemică a inimii (24) și diabetul de tip 2 (25,26). Pe această linie, am demonstrat recent că IMC este un factor determinant al nivelurilor de succinat circulant, care sunt direct legate de constituenții specifici ai microbiotei fecale (25). Interesant este că succinatul produs de microbiotă a fost, de asemenea, legat de metabolismul glucozei intestinale (27,28) și de activitatea metabolică a țesutului adipos brun (29), care sunt mecanisme fiziopatologice majore care mediază efectele metabolice benefice ale chirurgiei bariatrice (30).

Mai multe studii au încercat să identifice predictori biologici și clinici robusti ai remisiunii diabetului de tip 2 după operație (5-9,31); cu toate acestea, există încă dovezi insuficiente pentru a defini valorile limită capabile să prevadă cantitativ remisia în timp. Aici, am postulat că succinatul, care ocupă o poziție esențială în metabolism, atât ca metabolit energetic, cât și ca un metabolit de semnalizare, joacă un rol important în metabolismul glucozei și, prin urmare, în răspunsul clinic după intervenția chirurgicală bariatrică. Studiul nostru a urmărit să evalueze dacă nivelurile circulante preoperatorii de succinat ar putea avea un impact asupra remisiunii diabetului de tip 2.

Proiectare și metode de cercetare

Proiectarea studiului și pacienții

Studiul a fost finalizat în cadrul unui studiu controlat randomizat, publicat anterior, monocentric, non-orb, randomizat, inclusiv pacienți obezi cu diabet de tip 2 (9). Procesul a fost înregistrat în registrul ISRCTN (ISRCTN14104758). Pe scurt, 45 de pacienți au fost recrutați consecutiv printre pacienții supuși unei intervenții chirurgicale bariatrice la Departamentul de Endocrinologie al Spitalului Universitar Bellvitge. Studiul a fost realizat în conformitate cu principiile Declarației de la Helsinki. Studiul comitetului de etică local (Comitetul de etică Clénica [CEIC] del Hospital Universitario de Bellvitge) a aprobat studiul și toți subiecții au dat consimțământul scris înaintea intrării în studiu.

Protocol de studiu

Proiectarea și protocolul studiului au fost raportate anterior în detaliu (9,31). Din mai 2012 până în februarie 2014, pacienții au fost randomizați consecutiv la RYGB (n = 15), SG (n = 15) sau plicație laparoscopică de curbură mai mare (LGCP) (n = 15). Procedurile au fost efectuate de același chirurg și la același centru. O examinare fizică cu determinarea parametrilor antropometrici și o analiză biochimică completă a fost efectuată la momentul inițial și la 1 an după operație.

Determinări de laborator

Sângele integral a fost depozitat la 4 ° C și a fost centrifugat (2.500 rpm timp de 20 de minute) în decurs de 2 ore pentru a colecta serul.

Glucoza, colesterolul și trigliceridele au fost determinate folosind metode enzimatice standard. Insulina plasmatică a fost analizată prin test imunologic (insulină Coat-A-Count; Diagnostic Products, Los Angeles, CA). Nivelurile de peptidă C de post au fost, de asemenea, analizate prin imunotest (Immulite 2000 XPi; Siemens Healthcare, München, Germania). Nivelurile de succinat seric circulant au fost măsurate la momentul inițial și la 1 an după intervenția chirurgicală bariatrică folosind kitul de testare a sucinatului EnzyChrom (BioAssay Systems, Hayward, CA). Sensibilitatea testului a fost de 12 μmol/L, coeficientul de varianță intra și inter-test a fost 2 și cu diabet zaharat de tip 2 numai pentru agenții hipoglicemici, insulină sau ambii. Remisiunea diabetului de tip 2 a fost, de asemenea, evaluată la 1 an după intervenția chirurgicală bariatrică și utilizând criteriile de consens ale lui Buse. Indicația pentru tipul procedurii chirurgicale (SG sau RYGB) s-a bazat pe criterii clinice.

Marime de mostra

Luând în considerare dimensiunea eșantionului disponibil pentru studiul controlat randomizat inițial la 45 de subiecți, pentru a obține o diferență absolută a ratelor de remisiune a diabetului de tip 2 de 50% între grupuri (scăzut vs. succinat ridicat) și permițând o eroare de tip 1 de 0,05, numărul de subiecți incluși în studiul nostru a furnizat o putere statistică de 94%.

Analize statistice

Toate datele au fost testate pentru normalitate folosind testul Shapiro-Wilk. Datele sunt prezentate ca procent, medie și SD pentru variabilele cantitative distribuite în mod normal, sau mediană și 25 - 75 percentile (intervalul interquartilei [IQR]) pentru variabilele cantitative distribuite în mod normal. Variabilele cantitative distribuite în mod normal au fost utilizate după efectuarea unei transformări log10. Diferențele dintre grupuri au fost analizate folosind testul χ 2 pentru comparații de proporții și testul t nepereche sau testul Mann-Whitney U pentru comparații ale variabilelor cantitative distribuite în mod normal și non-normal, după cum este necesar. ANOVA unidirecțional a fost utilizat pentru a compara grupurile în studiul transversal. Testul diferenței minime pătrate a fost utilizat pentru analizele post hoc. Testul t asociat și testul de rang semnat Wilcoxon au fost utilizate pentru analiza asociată a datelor prospective. Coeficienții de corelație Pearson și Spearman au fost folosiți pentru a analiza relația dintre parametri, așa cum este descris. Valorile P cu două cozi ale raportului de probabilități [OR]> 1,67 și P Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up

Date clinice și de laborator pentru pacienții obezi cu diabet de tip 2 înainte și la 1 și 2 ani după intervenția chirurgicală bariatrică

Studiu de urmărire. Evoluția diabetului zaharat de tip 2 și asociații de succinat de bază. A: Evoluția stării diabetului de tip 2 pe parcursul urmăririi clinice de 2 ani și înainte și la 1 an și 2 ani după intervenția chirurgicală bariatrică. Cohorta este distribuită în funcție de tipul de intervenție chirurgicală (LGCP, RYGB sau SG). Remisiunea completă a diabetului (CDR) și absența remisiunii diabetului (NDR) la 1 și 2 ani au fost definite în conformitate cu criteriile grupului consens Buse. Valorile procentuale sunt reprezentate vs. total (n = 45). Verde reprezintă pacienții care realizează CDR și roșu pe cei care au rămas NDR în timpul urmăririi chirurgiei postbariatrice. B: Corelație pozitivă între nivelurile inițiale de succinat și glucoză, HbA1c și trigliceride în întreaga cohortă. A fost utilizată analiza corelației Spearman.

Nu s-au găsit diferențe între cele trei tipuri de intervenții chirurgicale pentru concentrațiile circulante de succinat la momentul inițial (Tabelul 1). Având în vedere întreaga populație din studiu, concentrațiile circulante de succinat au fost semnificativ reduse la 1 an de urmărire (58,9 [IQR 46,4-82,4] olmol/L vs. 46,00 [IQR 35,8-65,3] µmol/L, P = 0,005) . Când rezultatele au fost analizate în funcție de tipul de intervenție chirurgicală, reducerea a fost semnificativă doar pentru grupul RYGB (58,1 [IQR 37,6-82,8] olmol/L vs. 38,6 [IQR 32,4-50,1] µmol/L, P = 0,025). În concordanță cu observațiile noastre anterioare la subiecții obezi (25), concentrațiile circulante de succinat la momentul inițial au fost asociate pozitiv cu glucoza (r = 0,296, P = 0,048), HbA1c (r = 0,341, P = 0,022) și trigliceridele (r = 0,421, P = 0,004) (Fig. 1B).

Nivelurile preoperatorii de succinat circulant sunt legate de ratele de remisiune a diabetului de tip 2 la 1 an după operația bariatrică

Am explorat în continuare asocierea potențială dintre succinat seric și remisia diabetului de tip 2. În special, acei pacienți care au obținut remisie la 1 an după operație au avut concentrații circulante mai mici de succinat la momentul inițial (47,8 [IQR 37,6-64,6] olmol/L vs. 64,1 [IQR 52,5-82,9] µmol/L; P = 0,018) (Fig. 2A). Pentru a testa valoarea nivelului de succinat bazal pentru a prezice remisia, am dezvoltat curba ROC corespunzătoare. Statistica C a succinatului bazal a fost de 0,710 (IÎ 95% 0,555-0,865) pentru prezicerea remisiunii la 1 an după intervenția chirurgicală bariatrică (Fig. 2B). Cel mai bun punct de tăiere al succinatului, selectat pe baza calculului indicelui Youden, a fost de 48,1 μmol/L (sensibilitate, 91%; specificitate, 52%), care a fost utilizat pentru a clasifica cohorta.

Nivelurile preoperatorii de succinat circulant sunt un predictor independent al remisiei diabetului de tip 2 după o intervenție chirurgicală bariatrică. A: Sucinat seric inițial (suc) la pacienții cu remisie completă a diabetului (CDR) și la pacienții fără remisiune a diabetului (NDR) la 1 an după intervenția chirurgicală bariatrică. Rezultatele sunt exprimate ca mediană cu IQR. * P Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up

Model de regresie logistică pentru predicția remisiunii complete a diabetului de tip 2