Daniel G Hottinger

Departamentul de Anestezie, Universitatea din Minnesota, Minneapolis, MN 55455, SUA

David S Beebe

Departamentul de Anestezie, Universitatea din Minnesota, Minneapolis, MN 55455, SUA

Thomas Kozhimannil

Departamentul de Anestezie, Universitatea din Minnesota, Minneapolis, MN 55455, SUA

Richard C Prielipp

Departamentul de Anestezie, Universitatea din Minnesota, Minneapolis, MN 55455, SUA

Kumar G Belani

Departamentul de Anestezie, Universitatea din Minnesota, Minneapolis, MN 55455, SUA

Abstract

Introducere și istorie

Nitroprusia de sodiu (SNP) este un cunoscut vasodilatator arterial și venos utilizat în practica clinică pentru scăderea tensiunii arteriale. Descoperită inițial în 1849 de Playfair, [1] prima utilizare a SNP raportată la un pacient a fost făcută de Johnson în 1922. [2] Siguranța și eficacitatea sa în scăderea tensiunii arteriale atunci când sunt administrate intravenos la pacienții cu hipertensiune severă au fost stabilite în 1955. [3] După utilizarea cu succes ca antihipertensiv intraoperator în 1970, [4] a câștigat rapid acceptarea ca agent cu acțiune rapidă utilă pentru a reduce hipertensiunea intraoperatorie, pentru a induce hipotensiunea pentru a reduce la minimum pierderile chirurgicale de sânge și pentru a scădea sarcina și pentru a îmbunătăți debitul cardiac în insuficiența cardiacă. A fost utilizat clinic în chirurgia cardiacă, crizele hipertensive, insuficiența cardiacă, chirurgia vasculară, chirurgia pediatrică și alte aplicații acute.

Cu toate acestea, rapoartele au început să apară la asocierea toxicității cu nitroprusidă și cianură, [5,6,7,8] cu administrarea produselor alimentare și a medicamentelor (FDA) care eliberează o nouă etichetare, subliniind acest risc în 1991. [9] În unele practici, agenții mai noi [incluzând nitroglicerina, blocantele canalelor de calciu, β-blocantele și agoniștii dopaminergici, [Tabelul 1] au înlocuit SNP, fie pentru că au fost recunoscuți ca fiind mai selectivi arterial, fie din cauza unui profil de efect secundar mai favorabil. În ciuda riscurilor, nitroprusida a continuat să fie utilizată în multe dintre setările de mai sus și în altele pentru proprietățile sale vasodilatatoare puternice și cu acțiune rapidă. În plus, amenințarea continuă a cianurii ca agent de război chimic în bioterorism continuă să alimenteze cercetarea pentru a inversa sau preveni otrăvirea cu cianuri și, prin urmare, prin asociere își păstrează interesul pentru nitroprusidă.

tabelul 1

Compararea vasodilatatoarelor sistemice disponibile pentru controlul hipertensiunii perioperatorii

2014

Ultima recenzie proeminentă a SNP a fost făcută de Friederich și Butterworth în 1995. [10] De atunci, noile cercetări au aprofundat înțelegerea mecanismului său de acțiune, și-au perfecționat aplicația clinică prin compararea cu vasodilatatoarele mai noi, au elaborat în continuare efectele sale adverse și profilul de siguranță și au oferit promisiuni pentru inversarea potențialei sale toxicități semnificative.

Acum 40 de ani de la adoptarea pe scară largă a nitroprusidei și aproape 20 de ani de la ultima sa revizuire amănunțită, rezumăm noile evoluții importante pentru acest agent. Obiectivul nostru este de a oferi clinicienilor o înțelegere cuprinzătoare, actualizată a raportului beneficiu-risc a utilizării actuale a nitroprusidului în practica clinică. În plus, oferim date experimentale mai noi ale unui antidot pentru toxicitatea cianurii, care poate duce la un rol extins al nitroprusidului în viitor.

Mecanismul de acțiune și efectele hemodinamice

Nitroprusia de sodiu este o sare de sodiu solubilă în apă compusă din Fe 2+ complexat cu oxid nitric (NO) și cinci anioni cianuri [Figura 1]. În organism funcționează ca un promedicament, reacționând cu grupările sulfhidril asupra eritrocitelor, albuminei și altor proteine ​​pentru a elibera NO. [11] NU, sau factor de relaxare derivat din endoteliu, stimulează guanil ciclaza să producă GMP ciclice, sechestrând calciu și inhibând contracția celulară. [12] La nivel tisular, aceste efecte ale NO duc la reducerea tonusului vascular în arterele conductelor musculare. [13] NO-ul eliberat din nitroprusidă scade rezistența vasculară cerebrală și, într-un studiu canin, s-a demonstrat că afectează oxigenarea creierului și a țesutului miocardic datorită creșterii manevrelor arterio-venoase. [14] Scade rezerva de flux coronarian, care este baza teoriei conform căreia nitroprusia poate provoca sindromul furatului coronarian, discutată mai jos [15].

Molecula de nitroprusidă de sodiu este o sare de sodiu formată din Fe complexat cu cinci anioni cianuri

Rolul NO în sistemul de coagulare și funcția trombocitelor a ridicat îngrijorarea că nitroprusida și alte medicamente care eliberează NO pot afecta coagularea, cel puțin teoretic. [16] Câteva studii au arătat capacitatea nitroprusidului de a inhiba agregarea plachetară in vitro [17] și in vivo. [18] Un studiu a arătat pierderi crescute de sânge intraoperator în chirurgia coloanei vertebrale cu nitroprusidă în comparație cu nicardipina, dar autorii nu credeau că acest lucru se datora neapărat vreunui efect asupra trombocitelor, ci mai degrabă ar putea fi explicat prin creșterea congestiei venoase. [19] Semnificația clinică, dacă este cazul, a administrării nitroprusidului la sângerare rămâne nedovedită.

La nivel global, efectul hemodinamic net al nitroprusidei este de a determina dilatarea arterială și venoasă, de a reduce sarcina, de a reduce presiunile de umplere ventriculare, de a reduce tensiunea arterială sistemică și de a crește debitul cardiac, fără a reduce semnificativ ritmul cardiac. Aceste proprietăți, împreună cu debutul rapid al nitroprusidei și capacitatea de a fi titrat la o tensiune arterială țintă, fac ca agentul să fie extrem de eficient în situațiile în care este indicată scăderea rapidă a tensiunii arteriale.

Utilizarea clinică, eficacitatea și avantajele comparative ale nitroprusidului

Dozare și administrare

Nitroprusidul de sodiu este de obicei început ca o perfuzie intravenoasă de 0,5 μg/kg/min și titrat pentru a se efectua, cu o doză maximă de 10 μg/kg/min (pentru perioade scurte de timp pentru a stabili controlul tensiunii arteriale). Datele limitate privind dozarea pediatrică sugerează că ratele de perfuzie trebuie să rămână sub 2 μg/kg/min și să rezerve doze mai mari pentru perioade scurte de timp pentru a stabili un control urgent al tensiunii arteriale. [20,21] SNP acționează în câteva minute și este eficient în situațiile clinice în care este urgentă este necesară scăderea tensiunii arteriale. Cu toate acestea, acest lucru înseamnă că necesită o monitorizare vigilentă pentru a evita apariția rapidă a hipo-perfuziei sau a hipotensiunii cu risc potențial de viață. Aceste proprietăți și-au limitat în mod tradițional utilizarea la terapie de scurtă durată în sala de operație, UCI, unitate de îngrijire cardiacă sau alte zone în care este disponibilă o monitorizare continuă atentă de către furnizori experimentați. Trebuie protejat de lumină pentru a preveni degradarea și eliberarea rapidă ulterioară a anionului de cianură la administrare. [22] Este posibil să nu fie necesară monitorizarea de rutină a nivelurilor de cianură.

Chirurgie cardiacă

Hipertensiunea arterială perioperatorie în chirurgia cardiacă este frecventă, raportată la 15-50% dintre pacienți în funcție de tipul de intervenție chirurgicală efectuată [23,24] și este un factor de risc pentru rezultatele adverse după intervenția chirurgicală. [25] Gestionarea hipertensiunii intraoperatorii este importantă deoarece labilitatea tensiunii arteriale la pacienții hipertensivi, datorită autoreglării afectate a fluxului sanguin de organe, conferă acestora o predilecție pentru hipo-perfuzie și evenimente ischemice ulterioare și afectarea organelor. [26] De asemenea, poate produce perturbări anastomotice vasculare. Într-adevăr, o variabilitate mai mare a tensiunii arteriale a fost asociată cu creșterea mortalității perioperatorii de 30 de zile la pacienții cu chirurgie cardiacă. [27] Recomandarea este de a optimiza tensiunea arterială cu cel puțin 6 săptămâni înainte de intervenția chirurgicală non-cardiacă; aceasta poate fi, de asemenea, o strategie rezonabilă în chirurgia cardiacă. [28] Agentul intraoperator ideal ar putea fi ușor și rapid titrat pentru a se efectua cu fluctuații minime ale tensiunii arteriale sau risc de hipotensiune.

Din punct de vedere istoric, nitroprusida a fost un agent favorizat pentru controlul tensiunii arteriale intraoperator, deși prezintă un risc de hipotensiune pe lângă toxicitate. Odată stabilită eficacitatea sa în timpul și după intervenția chirurgicală cardiacă, [29,30] a devenit „etalonul de aur” împotriva căruia au fost studiați agenți mai noi pentru eficacitate și avantaje comparative. Nitroglicerina a fost comparată cu nitroprusida într-un studiu randomizat, deschis, încrucișat pe 17 pacienți, de către Flaherty și colab. [31] În timp ce toți pacienții au răspuns la nitroprusidă, un subgrup de pacienți a realizat cu nitroglicerină doar 50% din reducerea tensiunii arteriale realizată cu nitroprusidă. Nu a fost raportat timpul pentru controlul tensiunii arteriale. Parametrii schimbului de gaze pulmonare au fost îmbunătățiți în timpul administrării de nitroglicerină, în timp ce nitroprusidul a agravat aceste variabile. Nu s-au raportat efecte adverse semnificative, dar sa observat că nitroprusida provoacă tahicardie la patru pacienți.

Blocantele B esmolol și labetalol au fost comparate cu nitroprusidă la pacienții chirurgicali cardiaci postoperatori. [32] Labetalolul a scăzut tensiunea arterială într-o amplitudine similară cu cea a nitroprusidei, dar într-un interval de timp mult mai lent și cu un profil hemodinamic semnificativ diferit. Labetalol a scăzut ritmul cardiac și indicele cardiac, în timp ce presiunea venoasă centrală a crescut. Prin comparație, pacienții tratați cu nitroprusidă au avut reduceri semnificativ mai mari ale tensiunii arteriale diastolice (DBP) și ale presiunii arteriale medii și au crescut ritmul cardiac, volumul accident vascular cerebral și indicele cardiac. Autorii au speculat că DBP mai mare și frecvența cardiacă mai mică ar putea îmbunătăți perfuzia coronariană și ar putea reduce cererea de oxigen miocardic la pacienții tratați cu labetalol. Nu s-au observat complicații în niciunul dintre grupuri. Gray și colab. a comparat esmololul cu SNP la pacienții chirurgicali cardiaci și a observat rezultate similare. SNP a scăzut DBP mai mult decât esmololul și a determinat o creștere a ritmului cardiac. A existat o tendință nesemnificativă de control mai rapid al tensiunii arteriale cu SNP peste esmolol (respectiv 21 ± 15 vs. 29 ± 14 minute). [33]

Blocanții canalelor de calciu nicardipină și clevidipină au fost comparați cu nitroprusidă. Nicardipina a fost comparată cu nitroprusidă de Halpern și colab. la pacienții chirurgicali cardiaci și necardiaci. [34] Nicardipina a controlat tensiunea arterială mai rapid și cu mai puține efecte adverse, care a inclus tahicardie și hipotensiune arterială care au dus la întreruperea tratamentului la 6 pacienți. Niciunul nu a fost întrerupt din grupul cu nicardipină. Ambele medicamente au prezentat efecte similare asupra variabilelor circulatorii. Nitroprusia a fost prezentată de Aronson și colab. să fie inferior clevidipinei în controlul tensiunii arteriale sistolice după o intervenție chirurgicală cardiacă. [35] Au observat o variabilitate mai mare a tensiunii arteriale și o creștere a mortalității cu nitroprusidă comparativ cu clevidipina. O explicație pentru acest lucru se poate datora faptului că pacienții hipertensivi de lungă durată cu ventriculii rigizi sunt mai susceptibili la reducerea preîncărcării de la nitroprusid, un vasodilatator arterial și venos direct. Pe de altă parte, clevidipina dilată în principal mușchiul arterial neted, păstrând preîncărcarea.

Luate împreună, aceste studii nu identifică un agent preferat în chirurgia cardiacă. Într-un studiu, clevidipina a apărut superioară ca agent de primă linie, deoarece a menținut tensiunea arterială în limite predefinite mai bine decât nitroprusidul. Cu toate acestea, diferențele de mortalitate între clevidipină și nitroprusidă au fost explicate de pacienții mai bolnavi la pacienții cu nitroprusidă. În alte studii, nitroprusida a controlat tensiunea arterială mai repede și a fost adesea necesară ca agent de linia a doua atunci când alte medicamente au eșuat. În timp ce nitroprusia poate produce tahicardie reflexă la unii pacienți, nu au existat cazuri în care acest lucru să fie atribuit direct toxicității cianurii.

Crizele hipertensive

Crizele hipertensive sunt creșteri ale tensiunii arteriale sistolice ≥180 mmHg sau DBP ≥110 mmHg și sunt împărțite în urgențe hipertensive sau urgențe hipertensive, acestea din urmă având dovezi clinice de afectare a organelor finale. [36] Tensiunea arterială în cazurile de urgență hipertensivă ar trebui să fie redusă în decurs de 24-48 de ore, în timp ce în cazurile de urgență hipertensivă ar trebui să scadă în câteva minute până la câteva ore. Aceste evenimente au multe etiologii și sunt prezente într-o varietate de sindroame clinice, iar alegerea tratamentului depinde de organul țintă afectat. [37]

Proprietățile vasodilatatoare ale nitroprusidei au stimulat interesul pentru utilizarea acesteia pentru crizele hipertensive asociate cu accidente cerebrovasculare, în special hemoragia subarahnoidă și intracerebrală. Studiile timpurii pe animale au concluzionat că nitroprusida poate provoca vasodilatație, preveni vasospasmul și menține fluxul sanguin cerebral imediat după hemoragia subarahnoidă. [46] Lucrările ulterioare au intrat în conflict cu aceste rezultate, însă nu au arătat nicio creștere a fluxului sanguin cerebral. [47,48,49] Ghidurile actuale ale American Heart Association recomandă utilizarea nitroprusidului, labetalolului sau nicardipinei pentru tratarea hipertensiunii acute la o țintă a unui tensiunea arterială sistolică sub 180 mmHg la pacienții cu hemoragie intracerebrală. [50] Există unele dovezi care susțin utilizarea nicardipinei peste nitroprusidă în acest cadru, deoarece a fost asociată cu o mortalitate mai mică în spital. [51]

Insuficienta cardiaca

Chirurgie aortică

Clamparea încrucișată a aortei este utilizată în mod obișnuit pentru a repara anevrisme aortice, coarctații și leziuni traumatice, printre alte patologii. Această procedură poate avea efecte dramatice asupra fiziologiei cardiovasculare și a hemodinamicii regionale și a oxigenării din cauza hipertensiunii adesea severe, proximală prin prindere și hipo-perfuzie distală, prezentând provocări pentru anestezist. În timp ce rezultatele după intervenția chirurgicală de aortă abdominală deschisă și endovasculară s-au îmbunătățit dramatic, [59] rata de supraviețuire și complicațiile asociate cu prinderea încrucișată toracică rămân slabe. [60]

Puține studii compară în mod direct nitroprusida cu alte antihipertensive intravenoase și efectele acestora asupra rezultatelor chirurgicale în chirurgia aortică. Studiile timpurii pe animale au arătat că SNP este asociat cu un răspuns mai scăzut al mai multor variabile în contextul clampării încrucișate în comparație cu alți agenți antihipertensivi sau martori, inclusiv presiunea crescută a lichidului spinal cerebral, [61] presiunea mai mică a perfuziei măduvei spinării și creșterea neurologică leziuni [62,63,64] și mortalitate. [65] Într-una dintre puținele comparații cap la cap de nitroprusidă și un alt agent antihipertensiv, fenoldopam, în timpul clampării încrucișate, nu s-au găsit diferențe în variabilele hemodinamice intraoperatorii sau în indicii renali. Pacienții tratați cu nitroprusidă au avut o frecvență cardiacă medie mai ridicată. Un alt studiu a arătat o saturație redusă de oxigen venos la pacienții controlați cu nitroprusidă versus amrinonă în timpul clampării încrucișate, dar nicio diferență în controlul hemodinamic. [67] În ambele studii, rata complicațiilor a fost aceeași între nitroprusidă și tratamentul alternativ. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a elucida un agent preferat în chirurgia aortică la adulți.

Pacienții pediatrici supuși unei intervenții chirurgicale aortice sunt deosebit de sensibili la modificările oxigenării cerebrale induse de nitroprusid. Un studiu a arătat o oxigenare cerebrală scăzută după administrarea de nitroprusidă la doi copii supuși unei clampări încrucișate pentru repararea coarctației. Această scădere a depășit scăderea atribuibilă direct clampării încrucișate, deoarece administrarea de esmolol și ionotrop nu a dus la o scădere similară. [68] Un alt studiu nu a arătat diferențe în oxigenarea venoasă cerebrală atunci când nitroprusida a fost comparată cu nitroglicerina sau sevofluranul. [69] Practicile actuale nu sunt bine descrise, dar favorizează controlul hipertensiunii arteriale perioperatorii în chirurgia aortică pediatrică cu esmolol și nitroprusidă sau nitroglicerină intravenos. [70]

Aplicații emergente

Nitroprusia continuă să fie aplicată în moduri noi. În cardiologie, fenomenul „fără reflux” este definit ca lipsa fluxului sanguin în urma unei intervenții pentru restabilirea permeabilității vaselor coronare. [71] Se estimează că apare în 3,2-4,8% din toate intervențiile coronariene percutanate, mai mult după infarctul miocardic și are un impact negativ asupra rezultatelor. [72] Vasodilatația cu nitroprusidă a promis atât prevenirea, cât și tratarea acestei potențiale complicații. [73] Într-un studiu mic, randomizat, controlat cu placebo, sa demonstrat recent că nitroprusida îmbunătățește simptomele schizofreniei după o singură administrare. [74] Mecanismul propus pentru acest efect se bazează pe tulburările de reglare a NO cerebrale observate la pacienții cu schizofrenie și capacitatea nitroprusidului de a crește producția de NO în creier. S-a demonstrat că această proprietate de eliberare de NO a nitroprusidei crește apoptoza în celulele canceroase gastrice. [75] Tabelul 1 compară profilul farmacologic al SNP cu alte antihipertensive disponibile în prezent pentru controlul acut al hipertensiunii arteriale perioperatorii.

Metabolism, siguranță și toxicitate

Nitroprusidul reacționează cu oxihemoglobina pentru a forma methemoglobină și a elibera anioni cianuri in vivo. [8,76] Acești ioni au destine multiple posibile [Figura 2]: