NAMPT este enzima care limitează rata care convertește nicotinamida în mononucleotidă nicotinamidă în calea biosintetică NAD de la nicotinamidă la mamifere (Revollo și colab., 2004, 2007).

Termeni asociați:

  • Nicotinamida
  • Anabolism
  • Nicotinamidă Adenină Dinucleotidă
  • Protein kinază activată cu AMP
  • Sirtuin
  • Gene imbricate
  • Ritm circadian
  • Mamifer

Descărcați în format PDF

Despre această pagină

Regenerare și îmbătrânire: reglementare de către Sirtuins și calea de salvare NAD +

Drăguț M. Borradaile,. J. Geoffrey Pickering, în Nefrologie regenerativă, 2011

Nampt este o enzimă regeneratoare NAD +

Din punct de vedere biochimic și funcțional, există paralele interesante între Nampt și una dintre enzimele găsite pentru a media durata de viață în drojdie. Primul pas în regenerarea NAD + din nicotinamidă în S. cerevisiae este deamidarea nicotinamidei de către produsul genei PNC1, pentru a forma acid nicotinic. PNC1 este indus de stresul celular și restricția nutrienților. Creșterea dozei genice de PNC1 a extins durata de viață a acestui organism, prin epuizarea nicotinamidei și activarea Sir2 [99]. Cu toate acestea, o genă omologă PNC1 la om nu pare să existe. Mai degrabă decât o etapă inițială de deamidare, recuperarea NAD + la oameni necesită conversia nicotinamidei în mononucleotidă nicotinamidă, reacția catalizată de Nampt. Nampt a fost substanțial reglementat în sus când SMC-urile au fost supuse stresului retragerii serice complete [77]. Yang și colab. a găsit o reglare similară a Nampt după retragerea serică din celulele fibrosarcomului HT1080 și din cardiomiocitele primare [100], susținând conceptul că Nampt este o genă care răspunde la stres. Mamiferul Nampt poate fi astfel un echivalent funcțional al drojdiei Pnc1 [91,99,100] .

Cofactori

Leonardo Sorci,. Andrei L. Osterman, în Comprehensive Natural Products II, 2010

7.08.2.2.3 Nicotinamida fosforibosiltransferază

Spre deosebire de unii membri ai familiei NAPRT, enzimele NMPRT caracterizate de mamifere nu au prezentat dovezi ale comportamentului de activare a ATP. Structurile 3D ale NMPRT-urilor umane și murine au fost rezolvate în apoformă și în complex cu produsul de reacție NMN. 138-140 Aceste date au arătat că, în ciuda unei asemănări generale substanțiale cu NAPRT, această enzimă este un homodimer. O comparație structurală a NMPRT cu alte două familii de enzime a sugerat că semnătura de reziduu Asp-219 de NMPRT este un factor determinant al preferinței substratului său pentru forma amidată a substratului piridinic. Structura 3D a NMPRT în complex cu puternicul său inhibitor de molecule mici APO866 (cunoscut și sub numele de FK-866) a dezvăluit că se leagă într-un tunel la interfața dimerului NMPRT care concurează direct cu substratul Nm. 138.141 cel mai frecvent

Mai multe alte enzime cunoscute a fi implicate direct în biogeneza mononucleotidelor piridinice prin salvarea și reciclarea piridinelor și nucleozidelor piridinice sunt mai puțin omniprezente decât cele trei familii de fosforibosiltransferaze descrise mai sus. Aici, descriem pe scurt unele dintre cele mai bine studiate enzime de recuperare care sunt capturate în Figura 2 și tabelul 1 .

Obezitatea

Gabriel Ángel Martos-Moreno,. Jesús Argente, în Vitamine și hormoni, 2013

5.2 Visfatină/factor de ameliorare a coloniilor celulare pre-B/nicotinamidă fosforibosiltransferază

O corelație pozitivă între nivelurile serice de NAMPT/visfatină și conținutul de grăsime corporală și o scădere a nivelurilor sale circulante după reducerea greutății au fost descrise la adulți (Haider, Holzer și colab., 2006). Cu toate acestea, dovezile care indică faptul că expresia sa este mai ridicată în țesutul adipos subcutanat sunt inconsistente (Berndt și colab., 2005; Revollo și colab., 2007), unii autori sugerând că această adipokină ar putea fi doar un marker al masei totale WAT . Mai mult, efectul pierderii în greutate asupra nivelurilor serice de visfatină la adulți rămâne în discuție, atât ca o scădere (Manco și colab., 2007), cât și o creștere (Krzyzanowska, Mittermayer, Krugluger, Kopp și Schernthaner, 2006) a visfatinei circulante după au fost raportate pierderi extinse de greutate la adulții obezi după proceduri chirurgicale.

Mai mulți autori au studiat nivelurile NAMPT/visfatină în timpul vieții fetale și la nou-născuți, precum și relația lor cu vârsta gestațională și greutatea la naștere. Aceste rapoarte au demonstrat niveluri ridicate de NAMPT/visfatină în timpul vieții fetale, derivate probabil din expresia placentară și transferul acestei adipokine la făt (Malamitsi-Puchner, Briana și colab., 2007), cu o corelație pozitivă între nivelurile de NAMPT/visfatină și greutatea la naștere, atât la nou-născuții prematuri sănătoși, cât și la cei pe termen lung (Malamitsi-Puchner, Briana și colab., 2007; Siahanidou, Margeli, Kappis, Papassotiriou și Mandyla, 2011). Acest lucru este în acord cu majoritatea studiilor (Cekmez și colab., 2011; Meral și colab., 2011), dar nu toate (Evagelidou și colab., 2010) care arată niveluri mai ridicate de NAMPT/visfatină în mare pentru nou-născuții cu vârstă gestațională (LGA). Efectul restricției de creștere intrauterină asupra nivelurilor de visfatină rămâne controversat, nou-născuții SGA raportându-se că sunt similari (Mazaki-Tovi și colab., 2010) sau mai mari (Malamitsi-Puchner, Briana și colab., 2007) NAMPT/visfatină decât cei născuți cu antropometrie adecvată pentru GA (AGA). O posibilă explicație pentru diferențele observate este influența sexului asupra acestor relații, deoarece femeile au un nivel mai ridicat decât bărbații (Ibáñez et al., 2008).

Studiile nivelurilor de NAMPT/visfatină la copii slabi sunt rare (Dedoussis, Kapiri, Kalogeropoulos, și colab., 2009; Friebe și colab., 2011), majoritatea datelor provenind de la subiecții slabi incluși ca grupuri de control pentru a fi comparate cu copiii obezi. Evagelidou și colab., 2010; Jin și colab., 2008). Aceste studii relevă o corelație pozitivă între NAMPT/visfatină și IMC chiar și la copii slabi (Dedoussis, Kapiri, Kalogeropoulos, și colab., 2009), fără dimorfism sexual sau modificări în timpul pubertății, în ambele sexe (Friebe și colab., 2011). În plus, nu a fost observată nicio corelație cu NAMPT/visfatină cu înălțimea sau cu markerii surogat de creștere (IGF-I) sau dezvoltarea pubertală (androgeni suprarenali, testosteron și estradiol) (Dedoussis, Kapiri, Kalogeropoulos, și colab., 2009; Friebe și colab., 2011; Jin și colab., 2008).

Au fost raportate niveluri mai ridicate de NAMPT/visfatină la copii obezi și corelația lor pozitivă cu IMC și markerii surogat (leptină și sLEP-R) au fost raportate la diferite serii de copii și adolescenți (Araki și colab., 2008; Friebe și colab., 2011; Haider, Schindler și colab., 2006; Kolsgaard și colab., 2009), precum și la copii prepubertali studiați separat (Martos-Moreno, Kratzsch, și colab., 2011). În acest interval de vârstă, relația dintre NAMPT/visfatină și surogatele de grăsime viscerală este incertă, deoarece corelația sa cu circumferința taliei dispare după controlul efectului IMC. Acest lucru sugerează că nivelurile de visfatină la copiii obezi sunt influențați în principal de cantitatea totală de grăsime corporală și nu de distribuția acesteia (Haider, Schindler, și colab., 2006; Martos-Moreno, Kratzsch, și colab., 2011). Pierderea în greutate are ca rezultat o scădere inițială a nivelurilor de NAMPT/visfatină la copii și adolescenți (Krzystek-Korpacka, Patryn, Bednarz-Misa, Hotowy și Noczynska, 2011; Martos-Moreno, Kratzsch, și colab., 2011), care rămân stabile după o scădere în greutate mai extinsă (Martos-Moreno, Kratzsch, și colab., 2011).

A fost sugerată o relație între nivelurile de NAMPT/visfatină și metabolismul lipidelor, cu o corelație directă între nivelurile de ARNm circulant și tisular și nivelurile de colesterol la adulții slabi și obezi (Chang, Chang, Lee și Chuang, 2010). Având în vedere influența conținutului de grăsime corporală asupra nivelurilor de visfatină, s-a sugerat că acesta ar putea fi un epifenomen condus de modificări ale IMC și/sau metabolismului glucidic. Această ipoteză este susținută de faptul că la copii, corelațiile observate ale NAMPT/visfatinei cu colesterolul total și LDL, dar nu și cu HDL (Jin și colab., 2008), își pierd semnificația după controlul pentru ambii parametri (Martos-Moreno, Kratzsch, și colab., 2011).

NAMPT/visfatina este produsă predominant de leucocite atât în ​​fluxul sanguin (Friebe și colab., 2011), cât și în fracțiunea stromal-vasculară a țesutului adipos, în special prin macrofage subtip M1 și alte celule mononucleare care se infiltrează în țesutul adipos în obezitate sub influența inflamației inflamatorii. semnale (Curat și colab., 2006; Dedoussis, Kapiri, Samara și colab., 2009). Aceasta, pe lângă corelațiile pozitive dintre această adipokină și alți factori proinflamatori, cum ar fi IL-6 (Martos-Moreno, Kratzsch, și colab., 2011; Romanowska și Lebensztejn, 2010), TNF-α (Dedoussis, Kapiri, Kalogeropoulos, și colab., 2009) sau rezistină (Martos-Moreno, Kratzsch, și colab., 2011), independent de IMC, subliniază contribuția sa la generarea unei stări de inflamație de grad scăzut asociată cu obezitatea.

NAD + -Deacetilaze dependente și terapie medicală

A. Kumar,. M. Dvir-Ginzberg, în Medical Epigenetics, 2016

Reglementarea de către enzima NAMPT a căii de salvare care limitează rata

Reglarea sirtuinelor prin biosinteza NAD + sistemică

2.5 Observații finale

Hormoni grasi, adipokine

Visfatin

Până în prezent, mai multe studii au documentat niveluri crescute de visfatină plasmatică la diferite cohorte de pacienți cu obezitate și/sau alte componente ale sindromului metabolic. Cu toate acestea, există și date contradictorii din studii care au raportat că concentrațiile plasmatice de visfatină rămân neschimbate sau sunt mai mici la pacienții obezi comparativ cu persoanele sănătoase cu greutate normală. Rezultatele unei metaanalize care examinează această controversă prin revizuirea sistematică a literaturii disponibile au arătat că nivelurile circulante de visfatină au fost mai mari la pacienții cu obezitate, sindrom metabolic, T2DM și BCV și au fost, de asemenea, asociate pozitiv cu rezistența la insulină. 23 Această asociație sugerează că secreția de visfatină este stimulată de hiperglicemie în contextul unui mecanism compensatoriu, având în vedere că visfatina a crescut secreția de insulină și fosforilarea receptorilor de insulină în celulele beta pancreatice de șoarece. 24

prezentare

Figura 7.5. Reprezentarea schematică a căilor de semnalizare induse de visfatină, care pot implica receptorul de insulină (IR). NAD: nicotinamidă adenină dinucleotidă; ERK: kinază extracelulară reglementată de semnal; Akt: o serină/treonin kinază cunoscută și sub numele de protein kinază B; ROS: specii reactive de oxigen; NF-κB: Factor nuclear-kappaB; mPTP permeabilitate mitocondrială por de tranziție; ICAM-1: molecula de adeziune intercelulară-1; VCAM-1: molecula de adeziune a celulelor vasculare-1; VEGF: factor de creștere endotelial vascular; MMP: metaloproteinaze matrice; VSMC, celulă musculară netedă vasculară.

De la Hausenloy DJ. Posibilități de descoperire a medicamentelor prin cardioprotecție cu visfatină? Curr Opin Pharmacol 2009;9(2): 202-7.

În plus, visfatina a stimulat proliferarea endotelială și formarea tubului capilar în celulele endoteliale ale venei ombilicale umane (HUVEC) prin producția crescută de factor de creștere endotelial vascular (VEGF) și metaloproteinaze matrice (MMP-2 și MMP-9) mediate de MAPK/PI3K-Akt/Căi de semnalizare VEGF. 116 Visfatin a stimulat, de asemenea, proliferarea celulară a mușchiului neted vascular prin activarea mediată de nicotinamidă mononucleotidică a kinazei extracelulare reglate de semnal (ERK 1/2) și a căilor de semnalizare p38. 117 În mod interesant, visfatina a redus apoptoza în HUVEC și a indus maturizarea în celulele musculare netede vasculare umane. 116,118 În conformitate cu efectele menționate mai sus la celulele musculare netede endoteliale și vasculare, datele clinice au documentat că nivelurile plasmatice de visfatină au fost corelate negativ cu funcția endotelială vasculară la pacienții cu T2DM. 119 În cele din urmă, visfatina a exercitat un efect vasodilatator dependent de endoteliu asupra vaselor de sânge izolate de șobolan care nu este mediat prin intermediul receptorilor de insulină, ci mai degrabă prin NO derivat din endoteliu. 120

Sindromul metabolic în pediatrie

Romy Kursawe, Nicola Santoro, în Progrese în chimie clinică, 2014

9.7 Visfatin

Visfatina este, de asemenea, cunoscută sub numele de factor de creștere a coloniilor celulare pre-B sau Nampt, deoarece este enzima limitativă în biosinteza nicotinamidei adenine dinucleotide (NAD) [195]. Visfatina a fost mai întâi izolată de grăsimea viscerală a oamenilor și șoarecilor, dar este exprimată și în leucocite, adipocite, celule musculare și hepatocite [196-199]. Cu toate acestea, în țesutul adipos poate fi în primul rând produsul infiltrării macrofagelor spre deosebire de adipocite. În monocitele CD14 +, visfatina a indus expresia IL-1β, TNF-α, IL-6 și a altor molecule CD [200] .

În timp ce visfatina poate fi frecvent reglată în sus în starea obeză, impactul acesteia asupra sensibilității la insulină și a mecanismelor de bază nu sunt încă clare. Nu a fost observată nicio corelație a visfatinei plasmatice sau a expresiei visfatinei în subcutanat sau TVA [201,202], deși nivelurile serice de visfatină au fost semnificativ reduse după intervenția chirurgicală de bypass gastric la subiecții obezi morbid [203], de asemenea, nivelurile serice de visfatină sunt mai mari la pacienți cu diabet și nefropatie diabetică [204]. Visfatina este acum considerată ca o enzimă extracelulară nicotinamidă fosforibosiltransferază (eNampt) și pare să joace un rol important în secreția de insulină din celulele β pancreatice prin biosinteza NAD sistemică [199]. In vitro și in vivo, visfatina imită acțiunea insulinei, dar în studiile la om, este crescută paradoxal în condițiile bolii și prezintă corelație cu inflamația sistemică, complicațiile vasculare și secreția de insulină [200,205] .

Volumul I

AMPK și SIRT1

Procesoare farmacoepigenetice: medicamente epigenetice, rezistență la medicamente, toxicoepigenetică și nutriepigenetică

Ramón Cacabelos,. Pablo Cacabelos, în Farmacoepigenetică, 2019

6.3.3.32 Inhibitori duali/hibrizi

Au fost proiectate prima generație de inhibitori duali ai indoleaminei 2,3-dioxigenazei 1 (IDO1) și ai histonei deacetilazei (HDAC). Compusul 10 prezintă profiluri farmacocinetice acceptabile ca agent antitumoral activ oral și ca o sondă valoroasă pentru a clarifica relațiile și mecanismele dintre imunoterapia cancerului și epigenetica. 162

Noi inhibitori duali de nicotinamidă fosforibosiltransferază (NAMPT) și inhibitori ai histonei deacetilazei (HDAC) au fost de asemenea proiectați utilizând o abordare de fuziune farmacoforică. Inhibitorii tiazolocarboxamidei au fost foarte activi pentru ambele ținte, compusul 7f prezentând o eficacitate antitumorală in vivo puternică în modelul de xenogrefă HCT116. 163 Primele molecule mici care inhibă simultan nicotinamida fosforibosiltransferază (NAMPT) și histona deacetilaza (HDAC) au fost raportate de Dong și colab. 164 Compusul 35 are activități excelente și echilibrate împotriva NAMPT și HDAC1, inducând în mod eficient apoptoza celulară și autofagia.

Inhibitorii HDAC și donatorii de NO au fost combinați în molecule hibride. Grupările nitrooxi sau derivații furoxan substituiți au fost uniți la poziția a a inelului piridinic al inhibitorului selectiv HDAC clasa I MS-275. Asocierea lor cu compusul dinitrooxi 31 sau derivatul furoxan 16 conferă compușilor hibrizi capacitatea de a păstra activitățile cu un singur fragment. Acești compuși pot reprezenta noi instrumente terapeutice pentru bolile cardiovasculare, neuromusculare și inflamatorii. 165

Atât HDAC1/2, cât și LSD1 se găsesc în asociere cu proteina represoare CoREST într-un complex corepresor transcripțional care este responsabil pentru reducerea genei. Modularea combinată a ambelor ținte are ca rezultat o activitate antiproliferativă sinergică. A fost dezvoltată o nouă serie de inhibitori de dublă legare HDACs-LSD1 pe bază de poliamină, obținuți prin cuplarea vorinostatului și tranilciprominei. 166

Metilarea histonei 3 lizină 9 (H3K9Me2) și deacetilarea globală a proteinelor histonice sunt asociate cu fenotipuri multiple de cancer, inclusiv leucemie, carcinom de prostată, carcinom hepatocelular și carcinom pulmonar. Zang și colab. 167 au raportat prima moleculă mică capabilă să acționeze ca un inhibitor dual care vizează atât G9a, cât și HDAC.

Modele animale pentru tulburări de cronobiologie

NAD Biosinteza și Sirtuinele

Similar familiei de proteine ​​a receptorilor de hormoni nucleari, existența acestei căi legate de ceas este deosebit de interesantă, deoarece NAMPT și SIRT1 sunt ambele reglementate nu numai de ceas, ci și de starea nutrițională a organismului. De exemplu, Nampt este suprareglat ca răspuns la scăderea nivelului de glucoză în mușchiul scheletic într-o manieră dependentă de protein kinaza activată cu adenozină monofosfat (AMPK), 54, 55 și restricția calorică sau de post ridică nivelurile SIRT1 în mai multe țesuturi. 56-59 NAD și SIRT1 reglează o serie de procese metabolice din aval, inclusiv secreția de insulină stimulată de glucoză, diferențierea adipocitelor și gluconeogeneza, în plus față de reglarea mașinilor de ceas. Astfel, o ipoteză unificatoare este că calea NAMPT-SIRT1-CLOCK/BMAL1 este o buclă de feedback metabolică care coordonează ciclurile zilnice de hrănire, consum de combustibil, somn și activitate.