De Megan Knight, BSc

care conține

În 1911, Francis Peyton Rous a făcut o descoperire revoluționară că anumite tipuri de viruși ar putea declanșa formarea de sarcom la pui. În acest moment, când tocmai au fost dezvoltate metode de filtrare care purificau particule mai mici decât celulele eucariote și bacteriene, Rous a injectat un filtrat care conține celule sarcom ale unui pui într-un alt pui. În săptămânile următoare, s-a observat formarea sarcomului la puiul injectat. Acest experiment a arătat că virușii ar putea induce formarea sarcomului și, prin urmare, cancerul.

Particulă de virus pe care Rous a izolat-o în experimentele sale a fost, prin urmare, numită „Rous Sarcoma Virus” (RSV). Acesta este un retrovirus simplu, care codifică gene precum glicoproteinele și proteinele necesare formării straturii genomului și o transcriptază inversă care este esențială pentru replicarea virală în celulele gazdă.

În anii 1960, RSV a fost introdus în celulele cultivate. Introducerea morfologiei anormale induse de RSV și a comportamentului celular cauzând formațiuni de „focare” în culturile celulare. Acest lucru a confirmat că RSV ar putea transforma fenotipurile celulare care declanșează celulele să devină canceroase. Un experiment ulterior a arătat că transformarea celulelor în fenotipul canceros se bazează pe proteine ​​virale active. La 37oC, un mutant RSV sensibil la temperatură are polipeptide stabile și își arată capacitatea de a transforma fenotipurile celulare. Cu toate acestea, atunci când temperatura este crescută la 40oC, fenotipul celular revine la o morfologie normală datorită dez-stabilizării și deznaturalizării polipeptidelor codificate de virus.

Identificarea Src

RSV posedă o genă care codifică o proteină numită „Src”, care este o proteină tirozin kinază. S-a arătat că Src este o oncogenă, care este o genă care posedă potențialul de a transforma celulele normale în celule canceroase dacă o mutație determină activarea aberantă. Studiile de omologie au constatat că gena Src este de origine aviară; acest lucru sugerează că o tulpină de virus aviar a infectat o celulă de pui și s-a integrat în ADN-ul cromozomial al celulei gazdă, lângă gena c-Src. La ambalarea capsidelor, c-Src a fost inclus astfel formând gena v-Src prezentă în virionii RSV.

Activare Src

Src este o proteină de 60kDa și este unul dintre cei nouă membri ai kinazei familiei Src. Cele trei domenii majore ale acestuia sunt omologia Src (SH) SH2 și SH3 și domeniul catalitic care conține situsul activ al kinazei. SH2 și SH3 sunt ambele necesare pentru interacțiunile proteină-proteină. C-Src este activat fie prin interacțiuni proteină-proteină, fie prin evenimente de fosforilare. Tyr416 și Tyr 527 sunt cele două situri principale de fosforilare din Src. Tyr416 poate fi fosforilat intrinsec în prezența semnalelor mitogene care îndepărtează bucla de activare din fanta catalitică. Acest lucru permite c-Src să fosforileze țintele din aval implicate în promovarea proliferării celulare. Fosforilarea Tyr527 de către alte proteine ​​reglează negativ activitatea c-Src, provocând inactivarea activității sale kinazice prin blocarea fisurii catalitice.

Când se încorporează în RSV, c-Src pierde un important reziduu de tirozină necesar inactivării sale care formează v-Src. Ca rezultat, v-Src își pierde capacitatea de a fi inactivat și este constitutiv activ ca oncogen în celulele gazdă infectate.

Rolul lui Src în formarea cancerului

La om, Src este exprimat omniprezent. În celulele mamiferelor, Src are efecte pleiotrope asupra morfologiei, aderenței, invaziei, proliferării și diferențierii celulare. În mod normal, Src este predominant inactiv în celule și este activat doar în prezența concentrațiilor mari de mitogeni. Dacă acest echilibru este perturbat, activitatea Src devine aberantă.

Activarea excesivă a Src kinazei este frecventă în multe tipuri de cancer, inclusiv în cancerul de colon și de sân. Src poate deveni mutant și poate pierde domeniul care conține reziduul Tyr527, necesar inactivării acestuia, sau proteinele care reglează Src pot deveni mutante și pot duce la activarea crescută a acestuia în absența unui mitogen. Proteinele care activează Src sunt adesea supraexprimate în celulele canceroase, iar proteinele care reglementează negativ Src sunt reglementate în jos în celulele canceroase.

Activarea Src peste celulele canceroase promovează procese precum tranziția endotelială-mezenchimală, care este necesară pentru metastaze, supraviețuirea celulelor, mitogeneza, invazia și angiogeneza. De asemenea, reduce aderența celulelor, reducând inhibarea de contact a celulelor canceroase.

Src ca țintă terapeutică

Datorită activării Src peste acțiunile sale oncogene într-un spectru larg de cancere, a fost identificată ca o moleculă cheie în progresia tumorii. Acest lucru face din inhibarea Src o țintă promițătoare pentru terapiile anti-cancer.

Studiile clinice au arătat că inhibarea Src reduce progresia cancerului în mai multe tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de sân, pancreatic și ovarian. Inhibitorii Src sunt molecule mici care sunt concepute pentru a fi utilizate în combinație cu alți agenți chimioterapeutici. Mai multe astfel de molecule sunt în prezent în studiu clinic și au prezentat rezultate preliminare promițătoare.