Subiecte

Abstract

fundal

În timp ce măsurile brute ale structurii creierului au arătat modificări odată cu creșterea indicelui de masă corporală (IMC), amploarea și natura unor astfel de modificări au variat substanțial între studii. Aici, am căutat să determinăm dacă măsurile morfometrice la scară mică s-ar putea dovedi mai sensibile și mai fiabile decât măsurile la scară mai mare și dacă ar putea oferi o oportunitate valoroasă de a lega modificările corticale de modificările subiacente ale substanței albe. Pentru a examina acest lucru, am explorat asocierea IMC cu curbura Gaussiană la scară milimetrică, în plus față de măsurile standard de morfometrie, cum ar fi grosimea corticală, suprafața și curbura medie. De asemenea, am evaluat volumul și integritatea substanței albe, utilizând intensitatea semnalului substanței albe și anizotropia fracționată (FA). Am emis ipoteza că IMC ar fi legat de modificări la scară mică în curbura Gaussiană și că acest fenomen ar fi mediat de modificări ale integrității materiei albe subiacente.

Metode

Asocierea măsurilor globale ale morfometriei corticale ponderate T1 cu IMC a fost examinată utilizând analize de regresie liniară și mediere în două grupuri independente de subiecți umani sănătoși tineri până la vârsta mijlocie (n1 = 52, n2 = 202). Într-un al treilea set de date din (n3 = 897), care a inclus imagini tensoriale de difuzie, am căutat să reproducem asocierile semnificative stabilite în primele două seturi de date și să examinăm legătura mecanistică potențială dintre modificările corticale asociate IMC și FA globală.

Rezultate

Curbura gaussiană a suprafeței substanței albe a arătat o asociere semnificativă, pozitivă, cu IMC în toate cele trei seturi de date independente. Acest efect a fost mediat de o asociere negativă între integritatea substanței albe și IMC.

Concluzii

Creșterea IMC este asociată cu modificări ale microstructurii substanței albe la adulții sănătoși tineri până la vârsta mijlocie. Rezultatele noastre sunt în concordanță cu un model prin care modificările corticale legate de IMC sunt mediate de efectele IMC asupra microstructurii substanței albe.

Introducere

Obezitatea este recunoscută ca un factor de risc pentru demență la populația vârstnică [1] și afectarea funcției cognitive la copii și adulți [2]. În consecință, s-a concentrat din ce în ce mai mult pe înțelegerea legăturilor dintre indicele de masă corporală (IMC) și modificările structurii creierului. Concentrându-se în principal pe substanța cenușie a creierului, majoritatea studiilor au găsit dovezi ale modificărilor, dar amploarea și natura modificărilor au variat substanțial între studii [3].

Același lucru este valabil și pentru modificările substanței albe. De exemplu, obezitatea a fost asociată cu volume mai mari de substanță albă în lobii frontali, temporali și parietali [4], precum și în sistemul limbic, trunchiul cerebral și cerebel [5]. În schimb, alte studii au raportat o relație negativă între IMC și volumele de substanță albă ale ganglionilor bazali și coroanei radiate [6, 7]. Această inconsecvență se poate datora traiectoriei neliniare a modificărilor legate de vârstă în volumul substanței albe, care pot ascunde diferențele legate de obezitate. Într-adevăr, am demonstrat recent că obezitatea este asociată cu o creștere a pierderii de substanță albă legată de vârstă [8].

Pentru a clarifica aceste constatări, microstructura substanței albe a fost investigată folosind imagistica tensorică de difuzie (DTI), un instrument sensibil pentru evaluarea integrității substanței albe pe baza cartografierii direcționalității mișcării apei în fibrele de substanță albă [9]. Explorarea anizotropiei fracționate (FA), cel mai utilizat marker DTI al integrității substanței albe, a dat dovezi mai consistente care leagă obezitatea de diferențele în structura substanței albe. Într-adevăr, o asociere negativă între IMC și FA a fost demonstrată în mod repetat în tractele din sistemul limbic și cele care leagă lobii temporali și frontali (revizuite în Kullman și colab. [10]).

Aici, am căutat să folosim măsuri convergente și complementare ale morfometriei substanței albe și cenușii pentru a înțelege mai clar mecanismele care stau la baza prin care pot apărea modificări globale ale creierului în contextul obezității. S-a raportat anterior că diferențele subtile în caracteristicile corticale la subiecții cu insuficiență cognitivă ușoară și boala Alzheimer sunt determinate de volumul redus de substanță albă și de integritatea substanței albe [9]. Pe baza acestui raport și a considerațiilor geometrice, am emis ipoteza că modificarea microstructurii substanței albe ar putea fi factorul de mediere între obezitate și modificările cortexului cerebral.

Am testat această ipoteză folosind măsurători ale morfometriei substanței albe și gri. Mai exact, am prezis că modificările asociate IMC în microstructura substanței albe au mediat modificările corticale detectabile ca creștere a gradului de curbură gaussiană la suprafața creierului. În timp ce așa-numita curbură medie sau extrinsecă a unei suprafețe prezintă forma sa extrinsecă, adică plierea cortexului, curbura Gauss este o caracteristică intrinsecă a suprafeței (Fig. 1) și poate fi utilizată pentru a cuantifica întinderea sau deformarea o suprafață. Curbura gaussiană este măsurată la scara milimetrică și s-a dovedit a fi foarte sensibilă la diferențele morfometrice [11, 12]. De exemplu, a fost folosit anterior pentru a identifica diferențe subtile în caracteristicile corticale ale pacienților afectați de schizofrenie în comparație cu controalele sănătoase [13], modificările legate de autism [14] și într-un studiu al participanților sănătoși cu diferite polimorfisme ale creierului- factor neurotrofic derivat (BDNF) [15].

modificările

Curbura, c, într-un punct de pe o linie este definită ca inversul razei cercului oscilant în acel punct. Pe o suprafață, curbura fiecărui punct este o funcție a curburilor principale din acel punct, care sunt întotdeauna ortogonale unele cu altele. Curbura medie este media curburilor principale, în timp ce curbura Gauss este produsul curburilor principale. Aici sunt prezentate hărțile curburilor medii și gaussiene ale reconstrucției suprafeței corticale. În timp ce curbura medie urmează modelul de gyri (în verde) și sulci (în roșu), modelul curburii gaussiene are o frecvență spațială mult mai mare și nu urmează caracteristicile morfologice la scară mai mare ale pliurilor corticale. Curbura gaussiană pozitivă este reprezentată în roșu și curbura gaussiană negativă în verde. Luată din [12]

Pe baza lucrărilor publicate anterior, am emis ipoteza că obezitatea este în primul rând asociată cu modificări subtile în microstructura substanței albe și, prin urmare, că măsurarea curburii Gaussiene la scară milimetrică ar fi un marker indirect mai sensibil al modificărilor subtile determinate de IMC în substanța albă microstructură decât curbura medie. Am studiat relația dintre IMC și măsurile morfometrice corticale în trei seturi de date independente (A, B și C) la subiecți tineri sănătoși până la vârstă mijlocie. În seturile de date A și B, am examinat asocierile dintre IMC și măsurile de morfometrie corticală ponderate T1, incluzând curbura Gaussiană, curbura medie, suprafața și grosimea corticală. Am extins acest lucru la evaluarea măsurilor de substanță albă: volumul și intensitatea semnalului, adoptate ca un marker T1 ponderat al integrității substanței albe. În setul de date C, am căutat să reproducem efecte semnificative stabilite în seturile de date A și B și ne-am extins analiza prin măsurarea FA, ca o măsură bine validată a integrității substanței albe bazată pe DTI. În cele din urmă, în toate cele trei seturi de date am efectuat și analize de mediere post-hoc, pe baza rezultatelor analizelor de regresie. Acestea au fost efectuate pentru a stabili în mod formal o legătură între modificările legate de IMC în măsurile corticale și substanța albă.

Metode

Subiecte

Set de date A

52 de subiecți (medie ± SD: vârstă 25,44 ± 5,27 ani (interval 18,19-42,08 ani), IMC 27,46 ± 6,11 kg/m 2 (interval 19,19-38,89 kg/m 2), 26 femei) au fost scanate ca parte a studiilor efectuate la Filiala Psihiatrie a Copilului a Institutului Național de Sănătate Mintală, din Bethesda, Maryland, SUA. Scanarea a fost aprobată de comisia de revizuire instituțională a Institutului Național de Sănătate Mintală. Toți subiecții au furnizat consimțământul scris în scris. Subiecții nu au avut antecedente de leziuni cerebrale sau tulburări neurologice. Scanările ponderate T1 au fost achiziționate pe un scaner GE Sigma de 1,5 T, utilizând o secvență 3D SPGR cu următorii parametri: timp de ecou = 5 ms, timp de repetare = 24 ms, unghi de întoarcere = 45 de grade, grosimea feliei = 1,5 mm, în- rezoluție plană de 0,9375 × 0,9375 mm, câmp vizual 240 mm.

Set de date B

202 de subiecți (medie ± SD: vârstă 32,29 ± 7,72 ani (interval 18 - 50 ani), IMC 28,45 ± 6,21 kg/m 2 (interval 18,5-46,4 kg/m 2), 158 femele) au fost scanate ca parte a studiilor efectuate la Departamentul de Psihiatrie, Universitatea din Cambridge, Cambridge, Regatul Unit. Scanarea a fost aprobată de Comitetul de Cercetare Psihologică al Serviciului Național de Sănătate și de Comitetul de Cercetare în Psihologie al Universității din Cambridge. Toți subiecții au acordat consimțământul informat. Subiecții s-au auto-raportat ca fiind sănătoși, fără antecedente medicale relevante. Scanările ponderate T1 au fost achiziționate pe două scanere 3 T, Siemens Trio și Siemens Verio, utilizând o secvență MP-RAGE cu următorii parametri: timp de ecou = 2,98 ms, timp de repetare = 2300 ms, timp de inversiune = 900 ms, unghi de rotație = 9 grade, rezoluție izotropă de 1 mm, câmp vizual 256 mm.

Set de date C

Scanări structurale de la 897 subiecți (medie ± SD: vârstă 28,82 ± 3,68 ani (interval 22-37 ani), IMC 26,65 ± 5,29 kg/m 2 (interval 16,48-47,76 kg/m 2), 503 femele) au fost obținute din 2015 lansarea publică a Human Connectome Project (HCP) (www.humanconnectome.org). Acest grup de subiecți cuprindea 107 perechi de gemeni monozigoți, 116 perechi de gemeni dizigotici și 451 de frați frați, din 381 de familii. Subiectele au fost scanate la Washington University, St Louis, Missouri, SUA. O listă detaliată a criteriilor de includere/excludere poate fi găsită în [16]. Scanarea a fost aprobată de consiliul instituțional al Universității Washington și toți participanții au acordat consimțământul scris în scris. Detalii despre scanare și procesare sunt disponibile online: https://www.humanconnectome.org/storage/app/media/documentation/s900/HCP_S900_Release_Reference_Manual.pdf). Pe scurt, scanările ponderate T1 au fost achiziționate pe un scaner Siemens Skyra 3 T, utilizând secvența 3D MPRAGE, cu următorii parametri: timp de ecou = 2,14 ms, timp de repetare = 2400 ms, unghi de rotație = 8 grade, rezoluție izotropă de 0,7 mm, câmp vizual = 224 mm.

Scanările DTI au fost achiziționate pe un Siemens Connectome 3 T (100 mT/m gradient de rezistență maximă și o bobină de cap de 32 de canale), folosind o secvență de spin-ecou cu un singur foc, cu un singur focar, cu o rezoluție spațială izotropă de 0,25 mm = 89,5 ms, TR = 5520 ms, FOV = 210 × 180 mm). Trei tabele de gradient de 90 de direcții ponderate prin difuzie și șase imagini ponderate fără difuzie fiecare (b = 0) au fost colectate cu polarități de codare a fazei de la dreapta la stânga și de la stânga la dreapta pentru fiecare dintre cele trei ponderări de difuzie (b = 1000, 2000 și 3000 s/mm 2).

Prelucrarea RMN și măsurile morfometrice

Reconstrucțiile corticale ale scanărilor ponderate T1 (seturile de date A, B și C) au fost făcute în FreeSurfer. Măsurile grosimii corticale medii globale, suprafața totală (a substanței albe și a suprafețelor pialului), volumul total al substanței albe și intensitatea substanței albe la o distanță de 1 mm de-a lungul suprafeței normale spre substanța albă [17] au fost calculate în FreeSurfer. Media globală și curbura Gauss au fost calculate în software-ul Caret (v5.65, http://brainmap.wustl.edu/caret) și Matlab [18]. Datele DTI au fost prelucrate în prealabil în conducta de difuzie HCP [19]. Protocolul ENIGMA-DTI, descris în [20] și disponibil online (http://enigma.ini.usc.edu/ongoing/dti-working-group/), a fost utilizat pentru a extrage valorile FA medii ale întregului creier. O descriere detaliată a procesării RMN și extragerea măsurilor morfometrice este disponibilă în Informații suplimentare.

Intensitatea semnalului substanței albe ponderate T1 și validarea încrucișată a FA (set de date C)

Pentru a valida încrucișat măsura intensității semnalului substanței albe ponderate T1 la FA, ca o măsură bine stabilită a integrității substanței albe, am examinat corelația dintre aceste două măsuri în setul de date C.

Analize statistice

Toate măsurile morfometrice au fost convertite în scoruri z. În seturile de date A și B, au fost utilizate modele liniare pentru a explora asocierea dintre IMC și măsurătorile globale ale grosimii medii, suprafeței totale (a suprafeței pial și a substanței albe), volumul total al substanței albe, intensitatea medie a semnalului substanței albe și 4 măsurători de curbură: medie globală și curbură gaussiană, atât a substanței albe, cât și a suprafețelor piale. Pentru ajustarea pentru nouă teste efectuate, un prag de semnificație α = 0,05 a fost corectat folosind metoda ratei de descoperire falsă (FDR). În setul de date C, am reexaminat asocierea dintre IMC și curbura gaussiană a suprafeței substanței albe și intensitatea semnalului materiei albe și am explorat asocierea dintre IMC și FA globală globală. Pragul de semnificație a fost corectat prin FDR pentru cele trei comparații făcute. Având în vedere că acest set de date cuprindea grupuri de gemeni și frați frăți, a fost utilizat un model de efecte mixte liniare (pachetul nlme în R), tratând apartenența la familie ca un efect aleatoriu.

În toate modelele, vârsta și sexul au fost utilizate ca covariabile. În modelele care explorează măsurile de curbură, suprafața suprafețelor pial/substanță albă a fost, de asemenea, utilizată ca covariabil; în modelele care explorează volumul substanței albe, volumul intracranian a fost folosit ca covariabil. Având în vedere că scanările subiecților din setul de date B au fost achiziționate pe două scanere diferite, tipul de scaner a fost inclus în plus ca o covariabilă în toate modelele din setul de date B. Analiza medierii a fost efectuată în mediul pachetului R, utilizând 1000 de simulări.

Rezultate

Seturile de date A și B.

Analize de regresie

materie cenusie

Nu au existat asociații semnificative între IMC și măsurile de grosime corticală sau suprafață, fie la interfața pial, fie la substanța albă/gri în seturile de date A și B (Fig. 2, Tabelul suplimentar 1).

Curbura medie la suprafața pialului sau a substanței albe nu a fost semnificativ legată de IMC în niciun set de date. Curbura gaussiană la suprafața pialului a fost asociată pozitiv cu IMC în setul de date A (β = 0,0376 ± 0,0139, p = 0,0093, pFDR Tabelul 1 Coeficienți de regresie standardizați din modele liniare care explorează asocierea IMC subiecților (seturi de date A și B) cu curbura Gaussiană la suprafața substanței albe de-a lungul lobilor corticali

Analize de mediere

Curbura Gaussiană a suprafeței substanței albe a fost corelată cu intensitatea substanței albe din ambele seturi de date (set de date A: t = −6.443, p FIG. 3

Set de date C

Analize de regresie

Curbura gaussiană a suprafeței substanței albe a fost asociată pozitiv cu IMC-ul subiecților (β = 0,014 ± 0,064, p = 0,028, pFDR FIG. 4

Distribuiți graficele din setul de date C, demonstrând asocierile dintre: A IMC și curbura Gaussiană a suprafeței substanței albe (K alb); b IMC și FA; c IMC și intensitatea semnalului substanței albe; d intensitatea semnalului substanței albe și FA

Analiza medierii

Intensitatea semnalului de substanță albă a fost corelată negativ cu curbura Gaussiană a suprafeței substanței albe (t = −19.4892, p FIG. 5

Discuţie

În acest studiu am demonstrat că obezitatea este asociată cu modificări morfometrice la scară mică în cortexul cerebral și că diferențele de integritate a substanței albe acționează ca un mediator între obezitate și modificările corticale în trei seturi de date independente ale adulților tineri până la vârsta mijlocie sănătoși. Deși nu au existat dovezi consistente ale asocierilor între IMC și măsurile globale ale grosimii corticale, suprafeței sau volumului de substanță albă, în toate cele trei seturi de date am găsit o asociere pozitivă consistentă a IMC cu curbura Gaussiană a suprafeței substanței albe. Acest lucru a fost găsit pe întregul creier și nu am găsit nicio dovadă a efectelor specifice regiunii. În conformitate cu modelul nostru, o analiză de mediere a demonstrat că asocierea pozitivă între IMC și curbura gaussiană de suprafață a substanței albe a fost la rândul ei asociată cu deficiențe ale microstructurii substanței albe asociate IMC.

Asocierile dintre structura creierului și IMC au fost inconsistente în literatura de specialitate și acest lucru se poate referi la metodologii, precum și la scara măsurării [3, 10]. Am descoperit că la scări mai mici, există asociații clare între structura creierului și IMC și demonstrează acest lucru în trei seturi de date independente. Rezultatele noastre demonstrează, prin urmare, valoarea aplicării măsurilor morfometrice, cum ar fi curbura Gaussiană, ca un marker ușor accesibil al modificărilor structurale legate de IMC în viitoarele studii RMN ponderate T1. Deși demonstrăm că această creștere a curburii gaussiene legată de IMC este mediată de substanța albă, intensitatea semnalului substanței albe, ca măsură proxy pentru integritatea substanței albe obținută de la RMN ponderat T1, nu a fost un indicator la fel de fiabil al creierului legat de IMC modificări ale structurii, având în vedere că în setul de date C a arătat doar o asociere asemănătoare tendinței cu IMC. Prin urmare, pe baza rapoartelor anterioare [10] și a constatărilor noastre, se poate concluziona că, pe lângă FA în imagistica prin difuzie, curbura Gaussiană constituie un indicator morfometric util al modificărilor legate de IMC în structura creierului și poate fi obținut din standardul T1- scanări RMN ponderate.

În rezumat, am demonstrat o creștere consistentă a curburii Gaussiene globale la suprafața substanței albe, cu creșterea IMC în trei seturi de date, inclusiv 1151 subiecți în total. Acest efect a fost mediat de microstructura de substanță albă redusă cu creșterea IMC. Rezultatele noastre sugerează că IMC este asociat cu modificări ale microstructurii substanței albe la adulții sănătoși tineri până la cei de vârstă mijlocie, care este legată de modificările geometriei intrinseci a suprafeței substanței albe. Propunem că curbura Gaussiană poate fi utilizată ca măsură sensibilă a RMN-ului ponderat T1 pentru urmărirea efectelor obezității asupra morfologiei corticale.

Referințe

Gustafson D, Rothenberg E, Blennow K, Steen B, Skoog I. O urmărire de 18 ani a supraponderabilității și a riscului de boală Alzheimer. Arch Intern Med. 2003; 163: 1524-8.

Smith E, Hay P, Campbell L, Trollor JN. O revizuire a asocierii dintre obezitate și funcția cognitivă pe toată durata vieții: implicații pentru abordări noi de prevenire și tratament. Obes Rev. 2011; 12: 740-55.