În Mai

1 Divizia de toxicologie genetică și reproductivă

Lei Guo

2 Divizia de toxicologie biochimică

Peter P. Fu

2 Divizia de toxicologie biochimică

James C. Fuscoe

3 Divizia de Toxicologie a Sistemelor, Centrul Național de Cercetări Toxicologice, S.U.A. Food and Drug Administration, Jefferson, Arkansas, SUA

Yang Luan

4 Centrul pentru evaluarea și cercetarea siguranței medicamentelor, Institutul Materia Medica din Shanghai, Shanghai, China

Tao Chen

1 Divizia de toxicologie genetică și reproductivă

Abstract

Medicamentele pe bază de plante au o piață mondială imensă, iar americanii cheltuiesc între 4 și 12 miliarde de dolari pe an pe produse pe bază de plante (Willett și colab., 2004). Recent, plantele medicinale au câștigat o atenție crescândă în ceea ce privește proprietățile lor terapeutice, precum și efectele lor potențiale negative asupra sănătății. Unul dintre aceste remedii botanice este cunoscut comercial sub numele de consolă, care aparține familiei de plante Boraginaceae (Brauchli și colab., 1982) și este o plantă comună de grădină care crește la nivel global. Există mai multe specii din genul Symphytum care sunt denumite consolă (Roeder, 1995), inclusiv S. asperum Lepech (consiliu înțepător), S. officinale L. (consiliu comun; specia majoră de consolă), S. x uplandicum Nyman (Țurțeluș rusesc sau Țurțină albastră; un hibrid natural de S. officinale L. și S. asperum Lepech), S. tuberosum L. (consolă tuberoasă) și S. caucasicum Bieb. (Tatălă caucaziană). Termenul de consolă este folosit cel mai adesea pentru Symphytum officinale L., care este o plantă perenă înaltă cu frunze mari păroase și flori mici de culoare violet (Figura 1A) (Betz și colab., 1994; Winship, 1991).

metabolismul

Imaginile consubredei (Symphytum officinale): (A) plantă întreagă; (B) rădăcini de consolă.

Comfrey a fost folosit ca medicament pe bază de plante de mai bine de 2000 de ani (Rode, 2002). Consoleta este, de asemenea, consumată ca legumă și este unul dintre cele mai populare ceaiuri de plante din multe țări. Utilizarea frecventă a consoletei, în general ca frunze proaspete sau uscate și rădăcini uscate (Figura 1B), reprezintă un risc potențial pentru sănătate datorită prezenței alcaloizilor pirrolizidinici (PA). PA în comfrey sunt retronecină mono și diesterii, o clasă cu toxicitate mai mică decât monoesterul de heliotridină și diesterii macrociclici găsiți în alte plante (Rode, 2002). Conținutul PA de consolă este mai mic de 1% și depinde în mod variabil de partea plantei (Roeder, 1995; Stickel și Seitz, 2000). Concentrații mai mari de PA apar în rădăcinile de comfrey decât frunzele, iar tabletele de comfrey disponibile comercial care conțin niveluri ridicate de PA sunt probabil derivate din rădăcini de comfrey (Couet și colab., 1996; Huxtable și colab., 1986). Abbott (1988) a estimat că 5 frunze de comfrey conțin aproximativ 5 mg PA și 1 ceașcă de ceai de rădăcină de comfrey conține 8-26 mg PA. Deși popularitatea consoletei a scăzut datorită cunoașterii pericolelor sale, acest compus medicinal este încă disponibil comercial în mai multe forme.

Tatălă produce hepatotoxicitate la animale și la oameni și carcinogeneză la animale experimentale. Comfrey induce boala veno-ocluzivă hepatică (VOD) la om (Ridker & McDermont, 1989) și adenoame hepatocelulare și sarcoame hemangioendoteliale ale ficatului la șobolani (Hirono și colab., 1978). Deși nu există date epidemiologice cu privire la carcinogenitatea consoletei, aceste efecte adverse au ridicat întrebări cu privire la potențialul său cancerigen la om. Prin urmare, multe țări și-au restricționat disponibilitatea. În Canada, distribuția de consolă a fost interzisă în medicamentele pe bază de plante destinate ingestiei (Snider, 1991). În Germania, utilizarea consoletei este limitată la produse externe, iar doza maximă admisibilă de PA este de 100 μg/zi, cu o durată de tratament limitată între 4 și 6 săptămâni pe an (Koll și colab., 2004). În Regatul Unit, consoleta este una dintre plantele luate în considerare pentru restricție (ILS, 1997). În 1993, Asociația Americană pentru Produse pe bază de plante a recomandat ca consoleta să fie folosită numai în exterior (ILS, 1997). În 2001, S.U.A. Administrația pentru alimente și medicamente a sfătuit producătorii de suplimente alimentare să elimine de pe piață produsele de comfrey (FDA, 2001). Cu toate acestea, în multe părți ale lumii nu există restricții în ceea ce privește utilizarea consolatului.

Alcaloizii pirrolizidinici care se găsesc în dieta umană și asociați cu genotoxicitatea fac obiectul mai multor recenzii (Chen și colab., 2010; Fu și colab., 2001; 2004; Prakash și colab., 1999); cu toate acestea, există puține studii care raportează mecanismele care stau la baza mutagenității și carcinogenității induse de consolă. Recent, a fost investigată mutagenitatea comfrey și s-au efectuat studii toxicogenomice la ficatul de șobolan, țesut țintă pentru carcinogeneză (Guo și colab., 2006, 2007; Mei și colab., 2005, 2006; Mei și Chen, 2007). Această revizuire prezintă informații actualizate despre extracția constituenților PA din planta de consolă, precum și metabolismul, genotoxicitatea și carcinogenitatea consoletei.

UTILIZAREA TERAPEUTICĂ A CONFREIUNII

Recent, Sakakura și colab. (2008) au evaluat influența tratamentului homeopat cu comfrey asupra densității osoase radiografice. Micro-implanturile de titan au fost plasate în tibia șobolanilor și animalele au primit apă potabilă cu sau fără 10 picături de consolă pe zi timp de 7, 14 sau 28 de zile. S-a constatat că administrarea de comfrey a promovat o creștere a densității osoase radiografice în jurul implanturilor de titan în perioada inițială de vindecare osoasă (Sakakura și colab., 2008). Această capacitate de vindecare a fost asociată cu alantoina, una dintre componentele consofrei. Gomes și colab. (2007) au demonstrat, de asemenea, că 10% extract alcoolic de comfrey a redus dezvoltarea precoce a leziunilor hepatice preneoplazice prin inhibarea proliferării celulare și modularea fenotipurilor celulare atipice într-un test de hepatocarcinogeneză de șobolan pe termen scurt.

TOXICITATEA UMANĂ A CONFREIUNII

Consoleta conține, de asemenea, PA care constituie mai mult de 6000 de plante. Multe AP produc efecte hepatotoxice și cancerigene la oameni și animale (Fu și colab., 2004). Manifestarea hepatotoxică majoră la om care ingeră consolată este VOD hepatic (Ridker și colab., 1985; Weston și colab., 1987), numit și sindromul obstrucției sinusoidale (SOS) (DeLeve și colab., 2002). Au fost raportate mai multe cazuri de VOD/SOS asociate cu ingestia de comfrey la om (Bach și colab., 1989; Ridker și colab., 1985; Weston și colab., 1987; Yeong și colab., 1990), precum și în experimente animale (Yeong și colab., 1991). VOD hepatic dependent de doză indus de comfrey a fost de asemenea găsit la șobolani care au fost gavați cu o singură doză de 200 mg/kg de PA mixtă sau 50 și 100 mg/kg de trei ori pe săptămână timp de 3 săptămâni (Yeong și colab., 1991 ).

Nu există metode bine stabilite disponibile pentru măsurarea PA și a metaboliților acestora în fluidele corporale, deși aplicațiile experimentale ale spectrometriei de masă prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (CID-HPLC/MS) și HPLC/MS nu sunt disociate în sursă. Metodele analitice/MS au avut succes pentru determinarea PA în probele de sânge obținute de la șobolani tratați cu PA și în material vegetal care conține PA (Lin și colab., 1998). Prin urmare, diagnosticul de otrăvire cu PA se poate face numai cu confirmarea chimică a prezenței constituenților PA toxici în preparatul pe bază de plante consumat de pacient sau, fără confirmare chimică, atunci când planta în cauză este o sursă cunoscută de PA toxică (Ridker & McDermott, 1989). Huxtable și colab. (1986) au raportat că o persoană care consumă 2 capsule pe masă timp de 6 luni ar primi un total de 162 sau 1740 mg PA din prepararea pe bază de plante din frunze sau rădăcini de consofrey, respectiv.

ANALIZA ALCALOIZILOR PIROLIZIDINICI ÎN COMFREȚIE

Toxicitatea mediată de alcaloizi pirrolizidinici este determinată de 1,2-nesaturare în inelul pirrolizidinic și de o funcție esterică pe lanțul lateral. Dintre cei 660 PA identificați și derivații lor de N-oxid, aproximativ jumătate sunt genotoxici și mulți sunt tumorigenici (Fu și colab., 2004). Comfrey conține până la 14 PA (Tabelul 1), inclusiv 7-acetilintermedină, 7-acetillicopsamină, anadolină, asperumină, echimidină, echinatină, intermedină, lasiocarpină, licopsamină, mioscorpină, simlandină, simfitină, simviridină și uplandicină. Structurile chimice ale acestor PA sunt prezentate în Figura 2 .