Departamentul de Medicină Moleculară și Metabolism, Institutul de Cercetări de Medicină de Mediu, Universitatea Nagoya, Nagoya, Japonia Departamentul de Imunometabolism, Universitatea Nagoya Școala de Medicină Absolventă, Nagoya, Japonia

2020 年 67 巻 2 号 p. 107-111

  • Publicat: 2020 Primit: 2019/09/12 Lansat pe J-STAGE: 2020/02/28 Acceptat: 2019/11/07 [Publicare anticipată] Lansat: 2019/12/19 Revizuit: -

Țesutul adipos este un organ metabolic care acumulează trigliceride ca rezervă de energie; cu toate acestea, studii recente au arătat că țesutul adipos este, de asemenea, un organ endocrin care produce și secretă diverși hormoni numiți adipocitokine. În obezitate, disfuncția țesutului adipos este cauzată de inflamația țesutului adipos, care duce la sindromul metabolic [1 Suganami T, Tanaka M, Ogawa Y (2012) Inflamarea țesutului adipos și acumularea de lipide ectopice. Endocr J 59: 849-857.

"data-html =" true "data-placement =" bottom "data-toggle =" tooltip "> 2]. În plus față de adipocite, țesutul adipos conține diverse celule stromale, cum ar fi preadipocite, celule vasculare, celule imune și fibroblaste, iar numărul și tipul de celule se schimbă dramatic în timpul progresiei obezității. Deoarece două grupuri au raportat în mod independent infiltrarea macrofagelor în țesutul adipos obez [3 Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL și colab. (2003) ) Obezitatea este asociată cu acumularea de macrofage în țesutul adipos. J Clin Invest 112: 1796-1808.

"data-html =" true "data-placement =" bottom "data-toggle =" tooltip "> 4], mulți alți cercetători au dezvăluit efectul macrofagelor asupra țesutului. Se acceptă în general că interacțiunea dintre adipocite și macrofage duce la inflamația cronică a țesutului adipos, rezultând întreruperea funcției endocrine, cum ar fi producția de adipocitokine [5 Suganami T, Ogawa Y (2010) Macrofage ale țesutului adipos: rolul lor în remodelarea țesutului adipos.J Leukoc Biol 88: 33-39.

"data-html =" true "data-placement =" bottom "data-toggle =" tooltip "> 5]. Cu toate acestea, se știe puțin despre efectele inflamației țesutului adipos asupra funcției metabolice a țesutului adipos. În acest articol, oferim o imagine de ansamblu asupra semnificației lectinei de tip C indusă de macrofage (Mincle), un nou regulator inflamator al inflamației țesutului adipos, cu accent pe rolul său în inflamația țesutului adipos, fibroză și acumularea de lipide ectopice.

Sindromul metabolic este o tulburare metabolică comună care implică mai multe organe și este asociată cu obezitatea și inflamația țesutului adipos. Se consideră că inflamația țesutului adipos este exacerbată în principal de interacțiunea dintre adipocite mărite și macrofage care se infiltrează în țesutul adipos obez. De asemenea, s-a raportat că interacțiunea dintre acizii grași saturați derivați din adipocite și senzorul de agent patogen Toll-like receptor 4 (TLR4) exprimat în macrofage infiltrate poate duce la inflamație cronică [6 Suganami T, Nishida J, Ogawa Y (2005) A ansa paracrină între adipocite și macrofage agravează modificările inflamatorii: rolul acizilor grași liberi și factorul de necroză tumorală α. Arterioscler Thromb Vasc Biol 25: 2062–2068.

"data-html =" true "data-placement =" bottom "data-toggle =" tooltip "> 12]. Aceste macrofage M1 formează o structură asemănătoare coroanei (CLS) în țesutul adipos obez în care adipocitele moarte sau pe moarte sunt înconjurate de macrofage M1 pro-inflamatorii, în cadrul acestui CLS, diafragma adipocite - macrofage poate apărea în imediata apropiere [13 Cinti S, Mitchell G, Barbatelli G, Murano I, Ceresi E și colab. (2005) Moartea adipocitelor definește localizarea și funcția macrofagelor în țesutul adipos al șoarecilor obezi și al oamenilor.J Lipid Res 46: 2347-2355.

"data-html =" true "data-placement =" bottom "data-toggle =" tooltip "> 15]. În plus, macrofagele M1 produc citokine pro-inflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală-α (TNFα); prin urmare, CLS este un semn distinctiv al inflamației țesutului adipos, unde numărul de CLS este corelat pozitiv cu rezistența sistemică la insulină [16 Alkhouri N, Gornicka A, Berk MP, Thapaliya S, Dixon LJ și colab. (2010) Apoptoza adipocitară, o legătură între obezitate, rezistență la insulină și steatoză hepatică J Biol Chem 285: 3428-3438.

Pentru a identifica un nou regulator implicat în inflamația țesutului adipos, am efectuat o analiză microarray și am identificat Mincle, a cărui expresie este reglată în sus în macrofage prin intermediul semnalizare acid gras saturat-TLR4 [21 Ichioka M, Suganami T, Tsuda N, Shirakawa I, Hirata Y și colab. (2011) Expresia crescută a lectinei de tip C indusă de macrofage în țesutul adipos al șoarecilor obezi și al oamenilor. Diabet 60: 819-826.

"data-html =" true "data-placement =" bottom "data-toggle =" tooltip "> 22]. Deși funcția Mincle era necunoscută anterior, se înțelege acum că Mincle recunoaște trehalose-6,6'-dimycolate (TDM), un glicolipid al peretelui celular micobacterian și ciuperci patogene (Malacethia, Candida) pentru a induce producerea de citokine și chemokine pro-inflamatorii [23 Ishikawa E, Ishikawa T, Morita YS, Toyonaga K, Yamada H și colab. (2009) Recunoașterea directă a glicolipidelor micobacteriene, trehaloză dimicolată, de lectină de tip C Mincle. J Exp Med 206: 2879-2888.

"data-html =" true "data-placement =" bottom "data-toggle =" tooltip "> 24]. Prin urmare, senzorii patogeni precum Mincle și TLR4 joacă un rol central în apărarea împotriva infecției. În plus, studii recente au demonstrat că acești senzori patogeni recunosc și liganzii endogeni eliberați din celulele deteriorate și moarte. În mod interesant, s-a raportat că Mincle poate simți moartea celulelor [25 Yamasaki S, Ishikawa E, Sakuma M, Hara H, Ogata K, și colab. 2008) Mincle este un receptor de activare cuplat cu ITAM care detectează celulele deteriorate. Nat Immunol 9: 1179–1188.

"data-html =" true "data-placement =" bottom "data-toggle =" tooltip "> 25], sugerând rolul Mincle în inflamația sterilă. Am examinat expresia Mincle în timpul progresiei obezității și am dezvăluit că este exprimată în țesutul adipos obez la om și șoareci, în special în țesutul adipos visceral. În plus, Mincle este foarte exprimat în macrofage M1 pro-inflamatorii în diferite celule imune în țesutul adipos obez [26 Tanaka M, Ikeda K, Suganami T, Komiya C, Ochi K, și colab. (2014) Lectina de tip C indusă de macrofage stă la baza fibrozei țesutului adipos indusă de obezitate Nat Nat 5: 4982.

"data-html =" true "data-placement =" bottom "data-toggle =" tooltip "> 26]. Analiza histologică a relevat că expresia Mincle este localizată la macrofage din CLS. Deoarece CLS este asociat cu inflamația țesutului adipos, aceste rezultate sugerează că Mincle este implicat în inflamația țesutului adipos.

Țesutul adipos este compus din adipocite mature și diverse celule stromale, ale căror componente celulare se modifică foarte mult odată cu greutatea corporală. În inflamația cronică, interacțiunea continuă dintre celulele parenchimatoase și stromale are ca rezultat modificări morfologice dinamice denumite „remodelare a țesutului adipos”. Adipocitele hipertrofice produc și secretă cantități mari de citokine inflamatorii, cum ar fi TNFα, interleukina-6 (IL-6) și acizi grași saturați, care induc rezistența la insulină. Pe de altă parte, adiponectina, o citokină antiinflamatoare, este în cantitate mai mică și se corelează invers cu obezitatea. Mai mult, țesutul adipos obez devine fibrotic și acumulează mai puține trigliceride [27 Sun K, Tordjman J, Clement K, Scherer PE (2013) Fibroza și disfuncția țesutului adipos. Cell Metab 18: 470-477.

"data-html =" true "data-placement =" bottom "data-toggle =" tooltip "> 27]. Pentru a examina rolul Mincle în inflamația țesutului adipos, am analizat obezitatea indusă de dietă Mincle-deficientă și sălbatică Deși nu a existat nicio diferență semnificativă în greutatea corporală, greutatea epididimatică a grăsimilor a fost semnificativ mai mare, iar greutatea ficatului a fost semnificativ mai mică la șoarecii cu deficiență de Mincle, comparativ cu cei de la șoarecii de tip sălbatic care au o dietă bogată în grăsimi [26 Tanaka M, Ikeda K, Suganami T, Komiya C, Ochi K, și colab. (2014) Lectina de tip C indusă de macrofage stă la baza fibrozei țesutului adipos indusă de obezitate Nat Nat 5: 4982.

"data-html =" true "data-placement =" bottom "data-toggle =" tooltip "> 26]. Analiza istologică a arătat că șoarecii de tip sălbatic au prezentat fibroză interstițială extinsă în țesutul adipos, în timp ce șoarecii cu deficiență de Mincle au prezentat o Mai mult, diametrul adipocitelor din țesutul adipos obez extras de la șoareci cu deficit de Mincle a fost mai mare decât cel de la șoareci de tip sălbatic, iar numărul de macrofage ale țesutului adipos nu a fost semnificativ diferit între genotipuri. Redus semnificativ la șoarecii cu deficit de Mincle., Șoarecii cu deficiență de mincle prezintă niveluri mai scăzute de acizi grași fără ser decât cei de la șoarecii de tip sălbatic la o dietă bogată în grăsimi. Aceste rezultate sugerează că activarea Mincle induce inflamația și fibroza țesutului adipos, care limitează acumularea de lipide în țesutul adipos, eliberat ca acizi grași fără ser.

Mai multe molecule sunt implicate în fibroza țesutului adipos. Șoarecii lipsiți de colagen de tip VI, care este extrem de exprimat în țesutul adipos, au prezentat hipertrofie adipocitară și au crescut greutatea țesutului adipos în timpul progresiei obezității [28 Khan T, Muise ES, Iyengar P, Wang ZV, Chandalia M, și colab. (2009) Disregularea metabolică și fibroza țesutului adipos: rolul colagenului VI. Mol Cell Biol 29: 1575–1591.

S-a raportat că există cel puțin trei origini ale lipidelor în ficat; de novo lipogeneza, lipidele dietetice și lipidele din țesutul adipos. De asemenea, s-a demonstrat că mai mult de jumătate din lipidele hepatice provin din țesutul adipos, sugerând că capacitatea lipidelor de a se acumula în țesutul adipos joacă un rol vital în acumularea de lipide hepatice. Deși s-a raportat că echilibrul lipogenezei și lipolizei în țesutul adipos este strâns reglementat de insulină și de sistemul nervos simpatic, studii recente sugerează, de asemenea, un rol al inflamației cronice în acest echilibru. De exemplu, citokinele inflamatorii pot induce rezistența la insulină, precum și induce direct lipoliza și s-a raportat că fibroza țesutului adipos este corelată pozitiv cu acumularea de lipide ectopice [32 Roden M (2006) Mecanisme de boală: steatoza hepatică în diabetul de tip 2— patogeneza și relevanța clinică. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2: 335-348.

"data-html =" true "data-placement =" bottom "data-toggle =" tooltip "> 34]. Având în vedere că fibroza țesutului adipos a fost atenuată la șoarecii cu deficit de Mincle, am examinat acumularea de lipide hepatice și am constatat că Mincle- șoarecii deficienți au prezentat o acumulare mai mică de lipide hepatice și o concentrație serică mai mică de alanină transaminază în comparație cu cea a șoarecilor de tip sălbatic. În mod specific, nu a existat nicio diferență semnificativă în greutatea corporală între genotipuri; În plus, șoarecii cu deficit de Mincle au prezentat un metabolism mai bun al glucozei cu semnalizare crescută a insulinei. Aceste rezultate sugerează că Mincle ar putea regla metabolismul sistemic al glucozei prin reglarea funcției metabolice a acumulării de lipide în țesutul adipos.

Multe studii au relevat un rol important al infiltrării macrofagelor în țesutul adipos obez și au demonstrat, de asemenea, că senzorii patogeni, cum ar fi TLR4, joacă un rol important nu numai în imunitatea înnăscută, ci și în inflamația sterilă. Am furnizat dovezi pentru care Mincle, senzorul agentului patogen Mycobacterium tuberculosis, este activat în țesutul adipos obez, ceea ce duce la inflamația și fibroza țesutului adipos datorită activării fibroblastelor (Fig. 1 Rolul potențial al Mincle în inflamația țesutului adipos indusă de obezitate (de la Tanaka și colab. (2014) Nat Commun 5: 4982. [26] modificat)

"data-html =" true "data-placement =" bottom "data-toggle =" tooltip "> Fig. 1). Cu toate acestea, ligandul endogen care activează Mincle este încă necunoscut. Identificarea liganzilor endogeni pentru senzorii patogeni și clarificarea semnalului acestora căile vor ajuta la dezvoltarea de noi strategii de înțelegere și tratament pentru inflamația și fibroza țesutului adipos.

inflamației

Autorul le mulțumește prof. Takayoshi Suganami de la Universitatea Nagoya și Yoshihiro Ogawa de la Kyushu University Graduate School of Medical Sciences pentru sprijinul lor continuu. Eforturile de cercetare ale autorului introduse în acest manuscris au fost susținute de subvenții pentru cercetare științifică de la Ministerul Educației, Culturii, Sportului, Științei și Tehnologiei din Japonia (18K08508).

Autorul nu are interese concurente de declarat.