Lawrence Maayan

1 Institutul de cercetări psihiatrice Nathan Kline, Orangeburg, New York Adresă: 140 Old Orangeburg Road Orangeburg, New York 10962 tel. 845-398-6637 fax; 845-398-5494 gro.hmfr.ikn@nayaamL

creșterii

2 Școala de Medicină a Universității New York, Centrul de Studii pentru Copii, New York, New York

Christoph U. Correll

3 The Zucker Hillside Hospital, Psychiatry Research, North Shore-Long Island Jewish Health System, Adresă: 75-59 263 rd Street, Glen Oaks, NY 11004, ude.jil@llerrocc, TELEFON: 718-470-4812, FAX: 718 -343-1659

4 Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York

5 Institutul Feinstein pentru Cercetări Medicale, Manhasset, New York; și North Shore-Long Island Jewish Health System

Abstract

Introducere

Creșterea în greutate și obezitatea au devenit o problemă critică de sănătate publică. În SUA, cheltuielile medicale pentru condițiile asociate obezității s-au dublat în ultimul deceniu și ar putea ajunge la 147 miliarde de dolari pe an [1]. Pentru persoanele cu boli psihiatrice, obezitatea este o povară suplimentară pentru sănătate cu sechele problematice, afectând negativ complianța [2], probabil una dintre cele mai importante fațete ale tratamentului [3], calitatea vieții [4] și morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară [5] ].

În timp ce bolile mintale, comportamentele nesănătoase ale stilului de viață și o varietate de tratamente farmacologice pot agrava starea cardiometabolică, se pare că un număr de antipsihotice (SGA) de generație a doua utilizate în mod frecvent sunt susceptibile în mod special să provoace creșterea în greutate și anomalii metabolice [5]. Deoarece SGA sunt tratamentul principal pentru mai multe tulburări psihiatrice la copii și adulți, efectele lor cardiometabolice sunt de o importanță deosebită. În cele ce urmează, vom examina cercetările actuale care delimitează amploarea creșterii în greutate asociată cu antipsihotice și anomaliile metabolice, mecanismele de bază și factorii de risc. Vom revizui apoi datele privind strategiile menite să reducă efectele cardiometabolice adverse ale antipsihoticelor, și anume schimbarea antipsihotică și intervențiile non-farmacologice adjuvante, precum și intervențiile farmacologice și vom discuta direcțiile viitoare în cercetare.

Efectele cardiometabolice ale antipsihoticelor

SGA-urile au devenit prima linie de tratament pentru tulburările psihotice, tulburarea bipolară și agresivitatea/iritabilitatea asociate cu autismul și sunt utilizate, de asemenea, adjuvant pentru alte tulburări non-psihotice. Odată cu schimbarea utilizării de la antipsihotice de primă generație (FGA), preocuparea efectelor secundare s-a schimbat, de asemenea, de la tulburări de mișcare la creșterea în greutate și anomalii metabolice [5]. Acest lucru se datorează faptului că, în ciuda eterogenității între agenții individuali, SGA-urile ca o clasă sunt asociate cu un risc mai mare de creștere în greutate și efecte adverse metabolice decât FGA-urile [5-7].

Pe baza dovezilor din studiile controlate cu placebo și controlate activ, Conferința privind dezvoltarea consensului privind medicamentele antipsihotice și obezitatea și diabetul [8] a solicitat monitorizarea tuturor pacienților tratați cu antipsihotice, grupând SGA-urile cu privire la potențialul lor de creștere în greutate, în care clozapina și olanzapina cel mai probabil să provoace creșterea în greutate, urmată îndeaproape de risperidonă și quetiapină, aripiprazolul și ziprasidona fiind cel mai puțin probabil să conducă la creșterea în greutate semnificativă. O metaanaliză mai recentă care a comparat un FGA (haloperidol) cu mai multe SGA, a arătat că clozapina, olanzapina și sertindolul sunt asociate cu o creștere în greutate mai mare de 3 kg comparativ cu haloperidolul [7]. Dovezile observaționale pentru olanzapină sugerează că această creștere în greutate este cea mai rapidă în primele 6 săptămâni de tratament [9], fiind accelerată la acei pacienți cu cea mai rapidă creștere în greutate la sfârșitul unui an de tratament.

Copiii și adolescenții, un alt grup care este adesea naiv la tratamentul antipsihotic sau, cel puțin la începutul tratamentului, demonstrează, în general, modele mai mari și mai rapide de creștere în greutate decât adulții bolnavi cronici. Un studiu prospectiv de 12 săptămâni care a comparat adolescenții cu schizofrenie tratați cu olanzapină, risperidonă și haloperidol a arătat o creștere în greutate de 7,2 kg la olanzapină, 90,5% câștigând cel puțin 7% din greutatea corporală inițială și 3,9 kg creștere în greutate la risperidonă, 42,9% câștigând 7% sau mai mult din greutatea corporală inițială, comparativ cu creșterea în greutate de 1,1 kg pe haloperidol, doar 12,5% câștigând 7% sau mai mult din greutatea corporală inițială [12].

Tratamentul tulburărilor spectrului de schizofrenie cu debut precoce (TEOSS), un studiu comparativ pediatric, dublu orb, randomizat, a constatat o creștere a greutății în mod similar drastică într-o perioadă mai scurtă de doar 8 săptămâni de tratament, adică 6,1 kg pentru olanzapină și 3,6 kg pentru risperidonă comparativ cu un 0,3 kg neglijabil pentru comparatorul molindonă/benztropină [13]. În studiul TEOSS, constatările pentru olanzapină au fost atât de dramatice, încât consiliul de monitorizare a siguranței datelor a recunoscut raportul risc-beneficiu și a recomandat să nu se înscrie participanți suplimentari în brațul cu olanzapină după o analiză intermediară [14].

Predictori ai efectelor cardiometabolice ale antipsihoticelor

Predicții și corelații suplimentare ale creșterii în greutate induse de antipsihotice includ sexul masculin [20], sexul feminin [18], etnia non-albă [17,34], nivelurile mai ridicate de simptome negative [26], lipsa de reținere cognitivă în prezența creșterea poftei de mâncare [35], starea de nefumători [18], creșterea timpurie în greutate în primele 2-4 săptămâni [9,34,36] și, eventual, doza mai mare pentru risperidonă [19,27,37]. Având în vedere lipsa de date și unele rezultate contradictorii, investigațiile ulterioare ale relației dintre IMC de referință, precum și variabilele potențiale mediator suplimentare și creșterea în greutate legate de antipsihotice vor necesita studii riguros concepute, în mod ideal, în faza incipientă sau pacienții naivi antipsihotici pentru a putea pentru a identifica tendințele fiabile, care sunt relativ neafectate de tratamentul anterior și de efectele de comandă rezultate.

În ceea ce privește factorii de risc pentru alte anomalii metabolice, cum ar fi hiperglicemia, o analiză care examinează două studii de 6 luni de ziprasidonă și olanzapină a constatat că scăderea colesterolului HDL (58 la adulți) dacă colesterolul HDL a fost> 28 mg/dL, creșterea post-tratament în trigliceride> 145 mg/dL sau creștere rapidă în greutate> 6,1 kg în 2 săptămâni dacă creșterea trigliceridelor a fost de 126 mg/dL) [38]. Oarecum surprinzător, glucoza la jeun de bază> 92 mg/dL a fost singurul factor predictiv semnificativ al dezvoltării prediabetului (adică, glucoza la jeun> 100 mg/dL), reprezentând 60% din cazuri. Într-un alt studiu, în concordanță cu diferențele etnice în sensibilitatea la diabet în populația generală, sa constatat că disfuncția glucoregulatorie legată de antipsihotice este mai mare la subiecții de etnie minoritară [39]. Mai mult, într-un studiu al tineretului antipsihotic, o doză mai mare de olanzapină (> 10 mg/zi) a fost asociată cu o creștere mai mare a rezistenței la insulină, glucoză și insulină în primele trei luni de tratament (22). Deoarece creșterea în greutate nu a fost dependentă de doză, autorii au interpretat acest lucru ca dovadă a unui efect metabolic direct al moleculei, care se potrivește cu datele la animale [40].

Impactul asupra sănătății

Deși această constatare ar putea fi confundată și de un mediu comun și de un stil de viață nesănătos, studiile timpurii au sugerat o legătură între diabet și schizofrenie, bazată pe rate crescute de diabet la membrii familiei pacienților care suferă de schizofrenie [41]. În plus, studii mai recente au sugerat, de asemenea, că, cel puțin parțial, schizofrenia poate fi legată de diabet și disregularea metabolică independent de tratamentul medicamentos. Deși nu au fost găsite în mod constant în toate eșantioanele, mai multe studii mici la pacienții fără schemă de medicamente cu schizofrenie au arătat o rezistență la insulină afectată [42] și o toleranță la glucoză în repaus alimentar [43], constatare care a fost reprodusă de același grup folosind un eșantion mai mare [44] . Mai mult, un studiu pe 160 de pacienți înscriși într-un program de intervenție psihozică timpurie a constatat că pacienții au avut o rată mai mare de diabet decât martorii, în ciuda faptului că martorii au avut o greutate mai mare, LDL-colesterol și IMC [45]. Un eșantion spaniol mai mare de persoane nou-diagnosticate, antipsihotice naive cu schizofrenie și tulburări conexe, a prezentat, de asemenea, o prevalență mai mare a toleranței anormale la glucoză și a diabetului decât vârsta non-schizofrenică și controalele potrivite socioeconomic [46].

Impactul asupra sănătății și al metabolizării creșterii în greutate la bolnavii mintali, indiferent dacă este legat de medicamente sau de boală, a fost delimitat într-o serie de studii [5,25,47]. Într-unul dintre cele mai mari studii efectuate pe peste 1400 de pacienți cu schizofrenie care au evaluat direct factorii de risc cardiometabolici, McEvoy și colegii [48] au comparat riscul relativ al bolilor cardiovasculare cu cel al populației generale caracterizat în Studiul Național de Sănătate și Nutriție (NHANES). Procurorul pentru creșterea riscului cardiovascular a fost prevalența sindromului metabolic, o constelație de 5 factori de risc: obezitate abdominală, trigliceride crescute, tensiune arterială și glucoză în repaus alimentar, precum și colesterol HDL redus. Bărbații au fost de peste două ori mai predispuși decât martorii să aibă sindromul metabolic atunci când controlează vârsta, rasa și etnia, iar femeile au fost de peste trei ori mai susceptibili de a avea sindromul metabolic. De relevanță pentru moartea prematură, cele mai pronunțate diferențe au avut loc între vârstele de 20 și 40 de ani [48], corespunzând cu datele din Europa [49]. Sindromul metabolic are o mare relevanță, deoarece a fost asociat cu un risc de până la trei ori mai mare de boli cardiovasculare în decurs de șapte ani de urmărire [50].

Mecanisme

În timp ce fenomenologia și impactul creșterii în greutate asociate antipsihoticelor au devenit destul de bine definite (cu excepția studiilor directe de urmărire pe termen lung), etiologia și mecanismul său specific sunt încă nedeterminate. Unele date la șobolani au sugerat că unele antipsihotice pot reduce activitatea fizică [56]. Un studiu pilot care a folosit accelerometre pentru a măsura schimbările de mișcare la adolescenții de sex masculin internați cu schizofrenie tratați cu antipsihotice [57] a demonstrat o tendință spre scăderea mișcării fizice care se apropie de semnificație. Există, de asemenea, dovezi ale modificărilor metabolismului ca urmare a administrării antipsihotice. Adulții care iau olanzapină au prezentat modele diferențiale de utilizare a substratului, o măsură a modului în care organismul utilizează depozitele de energie, prezentând o scădere a oxidării grăsimilor și o oxidare crescută a carbohidraților [58]. Creșterea oxidării carbohidraților a fost propusă ca un mecanism presupus pentru creșterea în greutate [59]. Mai mult, într-un studiu care utilizează apă dublu etichetată pentru a măsura cheltuielile calorice, persoanele care au luat clozapină au avut o cheltuială energetică de repaus care a fost cu 20% mai mică decât nivelurile normative propuse de Organizația Mondială a Sănătății [60].

Deși modificări ale ratei metabolice de odihnă, cheltuielile de energie și nivelurile de activitate au fost propuse ca un mecanism potențial pentru creșterea în greutate indusă de antipsihotice [61], preponderența dovezilor indică creșterea aportului caloric ca o cauză majoră a creșterii în greutate asociată cu antipsihoticele [62]. Cele mai robuste descoperiri care se potrivesc cu datele la animale [63] constau în rapoarte de evenimente adverse care documentează creșterea poftei de mâncare și consumul de alimente în studiile clinice [17,64,65]. Aceste rezultate se potrivesc cu măsurătorile mai precise efectuate în studiul pilot al adolescenților citat mai sus [57], în care aportul alimentar a fost cântărit timp de 2 zile la momentul inițial și din nou după 4 săptămâni de tratament cu olanzapină. Mecanismele pentru creșterea poftei de mâncare și scăderea sațietății sunt probabil complexe, dar au fost implicați receptorii serotoninergici, dopaminergici, histaminergici și peptidele hipotalamice și hormonii implicați în homeostazia energetică [61].

Relația dintre utilizarea antipsihoticelor și dezvoltarea diabetului și a sindromului metabolic este, de asemenea, slab înțeleasă. Deși majoritatea datelor implică faptul că riscul de diabet este mediat indirect prin creșterea în greutate și adipozitate [5], există și dovezi care sugerează că pacienții care iau antipsihotice pot dezvolta rezistență la insulină și diabet zaharat chiar și independent de creșterea în greutate sau de diferențele de IMC [66]., 67] Existența unui efect suplimentar independent de greutate este sugerată în continuare de datele care sugerează că unele efecte metabolice pot fi dependente de doză [27]. Datele preliminare sugerează implicarea potențială a receptorilor muscarinici în acest fenomen [68,69].

Alți receptori care s-au dovedit promițători ca o cale de investigație pentru etiologia și tratamentul creșterii în greutate asociată cu antipsihotice sunt receptorul hipotalamic de histamină, H1 și auto-receptorul H3 funcțional legat [75]. Ambele sunt implicate în reglarea poftei de mâncare, iar studiile care examinează corelația dintre afinitatea receptorului și orexigenicitate au constatat că afinitatea receptorului H1 este cea mai mare în medicamentele cu cel mai puternic potențial de creștere în greutate [76]. Kim și colegii [77] au examinat H1 ca receptor central care mediază efectele orexigenice ale SGA printr-un al doilea mesager; kinaza activată cu adenozin monofosfat (AMPk). Ei au demonstrat această conexiune într-un experiment elegant, folosind șoareci crescuți fără gena receptorului hipotalamic H1 (șoareci knock-out H1) expuși la clozapină. La șoarecii knock-out H1, nu a existat nicio modificare a nivelurilor AMPk sau a poftei de mâncare atunci când acești șoareci au fost expuși la clozapină. Cu toate acestea, la șoarecii de tip sălbatic, nivelurile de AMPk au scăzut, iar comportamentul alimentar a crescut atunci când a fost administrată clozapină. Autorii [77] au sugerat că identificarea agenților terapeutici pentru a inversa blocada histaminei produsă de SGA ar fi o cale fructuoasă de investigație.

Strategii de reducere a creșterii în greutate asociată cu antipsihotice și a morbidității cardiometabolice

Luate împreună, datele acumulate cu privire la rezultatele slabe ale sănătății la bolnavii mintali grav indică faptul că creșterea în greutate asociată cu antipsihoticele este o țintă majoră pentru îmbunătățirea stării generale de sănătate, care este provocată de ratele premature și crescute de morbiditate și mortalitate cardiovasculară. Mai mult, rezultatele revizuite, în cea mai mare parte încă preliminare și în evoluție, din studiile mecaniciste sugerează o serie de potențiale ținte comportamentale și farmacologice pentru a reduce creșterea în greutate indusă de antipsihotice și efectele cardiometabolice adverse.

Agenți de comutare

Una dintre cele mai logice intervenții pentru a aborda creșterea în greutate asociată cu antipsihoticele este trecerea la un agent mai puțin orexigen, cu excepția cazului în care antipsihoticele pot fi evitate cu totul. Din punct de vedere clinic, însă, această abordare poate avea complicațiile sale [87]. Mai multe studii au arătat că modificările rapide pot agrava rezultatele la trecerea la aripiprazol [88] sau risperidonă [89]. O analiză preliminară a datelor din studiul Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) a arătat că pacienții au fost mai predispuși să întrerupă tratamentul prematur după trecerea medicamentelor decât atunci când au fost re-randomizați orbește la antipsihoticul lor pre-inițial [90]. Cu toate acestea, în analizele ulterioare, nu s-au observat diferențe suplimentare în rezultatele examinate ale eficacității la pacienții care au fost reanumizați sau opriți olanzapină, risperidonă sau quetiapină, singura diferență fiind că pacienții opriți olanzapina au câștigat mai puțină greutate decât cei care au rămas pe olanzapină [ 91].

Tratamente non-farmacologice adjuvante

Tabelul 1 rezumă baza de date controlată randomizată a intervențiilor comportamentale pentru creșterea în greutate asociată cu antipsihoticele, constând din 14 studii, incluzând 746 de pacienți. În patru dintre aceste studii (n = 337) au investigat efectul preventiv al tratamentelor comportamentale, începând intervenția concomitent cu antipsihoticul. O meta-analiză recentă și o revizuire sistematică a 10 dintre aceste studii (n = 482) [102], au inclus șase studii de intervenție cognitiv-comportamentală, trei de intervenție nutrițională și una de intervenție nutrițională și de exerciții fizice combinate, demonstrând o reducere combinată a greutății de 2,56 kg (CI: 1,92, 3,20) comparativ cu tratamentul obișnuit (Tabelul 1). Într-o subanaliză a dimensiunilor efectelor individuale, a existat o tendință în favoarea consilierii nutriționale (-3,12 kg) și a TCC (-2,14 kg), fără a atinge o semnificație statistică. Autorii au descoperit, de asemenea, spre deosebire de datele din abordările farmacologice pentru a reduce creșterea în greutate, că nu au existat diferențe semnificative între studiile de prevenire și intervenție. În plus, nu a existat nicio diferență semnificativă între intervențiile individuale și cele de grup. Cu toate acestea, niciunul dintre aceste studii nu a inclus copii.

tabelul 1

Studiul, pacientul și caracteristicile tratamentului în 14 studii randomizate de intervenție și prevenire non-farmacologice pentru creșterea în greutate indusă de antipsihotice.