Qing Cai și Youngman Oh *

sistemului

Departamentul de patologie, Facultatea de Medicină, Virginia Commonwealth University, VA, SUA

* Autorul corespunzator:Youngman Oh, Departamentul de Patologie, Școala de Medicină, Virginia Commonwealth University, VA, SUA

Trimiterea: 17 decembrie 2019;Publicat: 13 ianuarie 2020

ISSN 2578-0263 Volumul 3 Numărul 3

Abstract

Obezitatea este un factor de risc major asociat cu rezistența la insulină [1-4]. Grăsimea viscerală din obezitate secretă diferite adipokine pro-inflamatorii și pro-aterogene, rezultând inflamații sistemice cronice și rezistență la insulină [5,6]. Proteina 3 de legare a factorului de creștere asemănător insulinei (IGFBP-3) inhibă producția de adipokine proinflamatorii, citokine, precum și activitatea inflamatorie NF-κB prin receptor (IGFBP-3R), care poate îmbunătăți multe tulburări metabolice, inclusiv rezistența la insulină în obezitate [ 7.8]. Cu toate acestea, sistemul IGFBP-3/IGFBP-3R pare a fi neregulat în obezitate din cauza proteolizei IGFBP-3 indusă de serin protează (NSP) în circulație, rezultând astfel pierderea funcției sale antiinflamatorii [8]. Caracterizarea completă a mecanismului subiacent al cascadei NSP/IGFBP-3/IGFBP-3R în obezitate va fi benefică pentru identificarea valorii diagnostice și prognostice a axei IGFBP-3/IGFBP-3R și a potențialului terapeutic al agoniștilor IGFBP-3R și NSP inhibitori pentru rezistența la insulină.

Cuvinte cheie:IGFBP-3; IGFBP-3R; Rezistenta la insulina; Inhibitori ai serin proteazelor neutrofile

Abrevieri: T2DM: diabet zaharat; BCV: Boli cardiovasculare; IR: Rezistența la insulină; IGF: Factor de creștere asemănător insulinei; IGFBP: proteine ​​care leagă IGF; NSP: Serine proteaze neutrofile; IGFBP-3R: Receptor IGFBP-3

Rezistența la insulină asociată cu obezitatea

Aproape două treimi dintre adulți sunt supraponderali sau obezi în Statele Unite [9,10]. Supraponderalitatea și obezitatea sunt cauza semnificativă a decesului prematur [11-13]. Obezitatea este un factor de risc major pentru comorbidități grave, inclusiv hipertensiune arterială, diabet zaharat de tip 2 (T2DM) și alte tulburări metabolice [14-18]. Majoritatea comorbidităților legate de obezitate sunt asociate cu rezistența la insulină (IR) [19-22]. Inflamarea țesutului adipos de grad scăzut contribuie la povara IR [23,24]. Cu toate acestea, fiziopatologia IR este complexă și multifactorială [25]. Astfel, elucidarea mecanismelor care conduc la obezitatea IR este necesară pentru a identifica ținte noi pentru prevenirea și tratamentul multor afecțiuni determinate de IR [1,26].

Sistem IGF

Sistemul factorului de creștere asemănător insulinei (IGF) este complex, constând din liganzi IGF (IGF-I și IGF-II), receptori IGF (IGF-IR și IGF-IIR) și șase proteine ​​de mare afinitate cu legare IGF (IGFBP) ).) [7,27] Dovezi ample indică faptul că sistemul IGF joacă un rol important în creșterea și proliferarea celulară [7,27,28] Pe lângă modificarea altor căi metabolice, au fost implicate perturbări pe axa IGF-I în patogeneza IR [28-31]. IGF-I are omologie structurală cu insulină și promovează, de asemenea, absorbția periferică a glucozei și a acizilor grași [32]. IGFBP-3, proteina de legare majoră pentru IGF-I în circulație, formează complexul ternar de 150 kDa format din IGFBP-3, subunitate acidă labilă (ALS) și IGF-I [33-35]. Acest complex ternar reduce trecerea IGF-I către compartimentul extravascular pentru a-și prelungi timpul de înjumătățire [36,37]. În plus față de rolul său de proteină purtătoare, studii ample indică o acțiune independentă de receptor IGFIGF a IGFBP-3 într-o varietate de boli umane, inclusiv astm, alte boli inflamatorii și cancer [7,27,32,37-42]. Mai mult, a fost identificat un nou receptor specific IGFBP-3 (IGFBP-3R), care este exprimat într-o varietate de țesuturi umane și mediază funcțiile biologice intrinseci ale IGFBP-3, inclusiv funcțiile antiinflamatorii [7,39,42].

IGFBP-3/IGFBP-3R Axa și rezistența la insulină

Concluzie

Prevalența în creștere rapidă a obezității, IR și T2DM continuă să fie o mare problemă de sănătate, astfel încât sunt necesare strategii preventive și terapeutice mai eficiente. Astfel, este necesară o înțelegere mai clară a fiziopatologiei și a mecanismelor implicate în IR asociate cu obezitatea pentru a identifica ținte noi pentru prevenirea și tratamentul multor afecțiuni determinate de IR. Inflamația cronică a țesutului adipos de nivel scăzut contribuie substanțial la povara IR. Descoperirile recente privind existența sistemului funcțional IGFBP-3/IGFBP-3R în celulele țintă de insulină și proteoliza IGFBP-3 indusă de obezitate sugerează cu tărie că această semnalizare antiinflamatoare IGFBP-3/IGFBP-3R joacă un rol critic în timpul proceselor a IR asociate cu obezitatea. În acest sens, o investigație suplimentară a axei NSP/IGFBP-3/IGFBP-3R în obezitate va justifica identificarea valorii diagnostice sau prognostice a IGFBP-3, a proteolizei IGFBP-3 și a NSP-urilor, precum și a potențialului terapeutic al agoniștilor IGFBP-3R (IGFBP -3 și IGFBP-3 mimetice) și inhibitori NSP (AAT și noi inhibitori peptidici mici) în complicațiile IR, T2DM și diabet asociate obezității.

Referințe

  1. Kahn BB, Flier JS (2000) Obezitatea și rezistența la insulină. J Clin Invest 106 (4): 473-481.
  2. Bacha F, Saad R, Gungor N, Arslanian SA (2006) Sunt factorii de risc metabolici legați de obezitate modulați de gradul de rezistență la insulină la adolescenți? Diabetes Care 29 (7): 1599-1604.
  3. Kahn SE, Hull RL, Utzschneider KM (2006) Mecanisme care leagă obezitatea de rezistența la insulină și diabetul de tip 2. Nature 444 (7121): 840-846.
  4. Barazzoni R, Cappellari GG, Ragni M, Nisoli E (2018) Rezistența la insulină în obezitate: o privire de ansamblu asupra alterărilor fundamentale. Tulburarea în greutatea alimentară 23 (2): 149-157.
  5. Ouchi N, Parker JL, Lugus JJ, Walsh K (2011) Adipokine în inflamație și boli metabolice. Nat Rev Immunol 11 (2): 85-97.
  6. Oikonomou EK, Antoniades C (2019) Rolul țesutului adipos în sănătatea și bolile cardiovasculare. Nat Rev Cardiol 16 (2): 83-99.
  7. Lee YC, Brahim SJ, Lee DY, Han J, Harada A și colab. (2011) Proteina 3 care leagă factorul de creștere asemănător insulinei (IGFBP-3) blochează efectele astmului prin reglarea negativă a semnalizării NF-kappaB prin activarea mediată IGFBP-3R a caspazelor. J Biol Chem 286 (20): 17898-17909.
  8. Mohanraj L, Kim HS, Li W, Cai Q, Kim KE și colab. (2013) IGFBP-3 inhibă rezistența la insulină indusă de citokine și manifestările timpurii ale aterosclerozei. PLoS One 8 (1): e55084.
  9. Flegal KM, Moran DK, Carroll MD, Fryar CD, Ogden CL (2016) Tendințe în obezitate în rândul adulților din Statele Unite, 2005-2014. JAMA 315 (21): 2284-2291.
  10. Ogden CL, Carroll MD, Lawman HG, Fryar CD, Moran DK și colab. (2016) Tendințe în prevalența obezității în rândul copiilor și adolescenților din Statele Unite, 1988-1994 până în 2013-2014. PIT 315 (21): 2292-2299.
  11. Franks PW, Hanson RL, Knowler WC, Sievers ML, Bennett PH și colab. (2010) Obezitatea infantilă, alți factori de risc cardiovascular și moartea prematură. N Engl J Med 362 (6): 485-493.
  12. Di Angelantonio E, Bhupathiraju Sh N, Wormser D, Gao P, Kaptoge S și colab. (2016) Indicele masei corporale și mortalitatea prin toate cauzele: meta-analiză individuală-participant-date a 239 de studii prospective pe patru continente. Lancet 388 (10046): 776-786.
  13. Hruby A, Manson JE, Qi L, Malik VS, Rimm EB, și colab. (2016) Determinanți și consecințe ale obezității. Am J Health Public 106 (9): 1656-1662.
  14. Dubuc PU (1976) Dezvoltarea obezității, hiperinsulinemiei și hiperglicemiei la șoarecii ob/ob. Metabolism 25 (12): 1567-1574.
  15. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH și colab. (2005) Diagnosticul și gestionarea sindromului metabolic. Declarație științifică a American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulația 112 (17): 2735-2752.
  16. Guilherme A, Virbasius JV, Puri V, MP ceh (2008) Disfuncții adipocitare care leagă obezitatea de rezistența la insulină și diabetul de tip 2. Nat Rev Mol Cell Biol 9 (5): 367-377.
  17. Lumeng CN, Saltiel AR (2011) Legături inflamatorii între obezitate și boli metabolice. J Clin Invest 121 (6): 2111-2117.
  18. Censin JC, Peters SAE, Bovijn J, Ferreira T, Pulit SL și colab. (2019) Relațiile cauzale dintre obezitate și principalele cauze de deces la femei și bărbați. PLoS Genet 15 (10): e1008405.
  19. DeFronzo RA (2004) Patogenia diabetului zaharat de tip 2. Med Clin North Am 88 (4): 787-835.
  20. Pi Sunyer X (2009) Riscurile medicale ale obezității. Postgrad Med 121 (6): 21-33.
  21. Castro AV, Kolka CM, Kim SP, Bergman RN (2014) Obezitate, rezistență la insulină și comorbidități? Mecanisme de asociere. Arq Bras Endocrinol Metabol 58 (6): 600-609.
  22. Zheng Y, Ley SH, Hu FB (2018) Etiologie globală și epidemiologie a diabetului zaharat de tip 2 și a complicațiilor sale. Nat Rev Endocrinol 14 (2): 88-98.
  23. Piya MK, McTernan PG, Kumar S (2013) Inflamarea adipokinei și rezistența la insulină: Rolul glucozei, lipidelor și endotoxinei. J Endocrinol 216 (1): T1-T15.
  24. Burhans MS, Hagman DK, Kuzma JN, Schmidt KA, Kratz M (2018) Contribuția inflamației țesutului adipos la dezvoltarea diabetului zaharat de tip 2. Compr Physiol 9 (1): 1-58.
  25. Johnson AM, Olefsky JM (2013) Originile și factorii determinanți ai rezistenței la insulină. Celula 152 (4): 673-684.
  26. MP ceh (2017) Acțiunea și rezistența insulinei la obezitate și diabetul de tip 2. Nat Med 23 (7): 804-814.
  27. Brahim SJ, Feldman D, Oh Y (2009) Descoperirea acțiunilor proteinei-3 de legare a factorului de creștere asemănător insulinei în bolile umane. Endocr Rev 30 (5): 417-437.
  28. Osher E, Macaulay VM (2019) Direcționarea terapeutică a axei IGF. Celulele 8 (8).
  29. Ezzat VA, Duncan ER, Wheatcroft SB, Kearney MT (2008) Rolul IGF-I și al proteinelor sale de legare în dezvoltarea diabetului de tip 2 și a bolilor cardiovasculare. Diabetes Obes Metab 10 (3): 198-211.
  30. Rajpathak SN, Gunter MJ, Wylie RJ, Ho GY, Kaplan RC și colab. (2009) Rolul factorului de creștere similar insulinei I și al proteinelor sale de legare în homeostazia glucozei și diabetul de tip 2. Diabet Metab Res Rev 25 (1): 3-12.
  31. Lewitt MS, Dent MS, Hall K (2014) Sistemul de factor de creștere asemănător insulinei în obezitate, rezistență la insulină și diabetul zaharat de tip 2. J Clin Med 3 (4): 1561-1574.
  32. Le Roith D (1997) Seminarii în medicină ale centrului medical diaconeasă Beth Israel: Factori de creștere asemănători insulinei. N Engl J Med 336 (9): 633-640.
  33. Baxter RC, Martin JL (1989) Structura complexului proteic de legare a factorului de creștere asemănător insulinei, dependent de hormonul de creștere, de 140.000: Determinarea prin reconstituire și marcarea afinității. Proc Natl Acad Sci SUA 86 (18): 6898-6902.
  34. Leong SR, Baxter RC, Camerato T, Dai J, Wood WI (1992) Structura și expresia funcțională a subunității acid-labile a complexului proteic de legare a factorului de creștere asemănător insulinei. Mol Endocrinol 6 (6): 870-876.
  35. Ertl DA, Gleiss A, Sagmeister S, Haeusler G (2014) Determinarea intervalului normal pentru IGF-I, IGFBP-3 și ALS: noi date de referință bazate pe standardele interne actuale. Wien Med Wochenschr 164 (17-18): 343-352.
  36. Allard JB, Duan C (2018) Proteine ​​care leagă IGF: de ce există și de ce sunt atât de multe? Front Endocrinol (Lausanne) 9: 117.
  37. Hwa V, Oh Y, Rosenfeld RG (1999) Superfamilia de proteină care leagă factorul de creștere asemănător insulinei (IGFBP). Endocr Rev 20 (6): 761-787.
  38. Xu H, Barnes GT, Yang Q, Tan G, Yang D și colab. (2003) Inflamarea cronică a grăsimilor joacă un rol crucial în dezvoltarea rezistenței la insulină legată de obezitate. J Clin Invest 112 (12): 1821-1830.
  39. Ingermann AR, Yang YF, Han J, Mikami A, Garza AE și colab. (2010) Identificarea unui nou receptor al morții celulare care mediază efectele anti-tumorale induse de IGFBP-3 în cancerul de sân și de prostată. J Biol Chem 285 (39): 30233-30246.
  40. Liss ES, Friedrich N, Dorr M, Schminke U, Volzke H, și colab. (2011) Factorul I de creștere asemănător insulinei serice și proteina sa de legare 3 în relația lor cu grosimea intima-media: rezultatele studiului sănătății în Pomerania (SHIP). Clin Endocrinol (Oxf) 75 (1): 70-75.
  41. Kielczewski JL, Hu P, Shaw LC, Li Calzi S, Mames RN și colab. (2011) Proprietățile protectoare noi ale IGFBP-3 au ca rezultat îmbunătățirea reafirmării pericitelor, activarea microgliană redusă, apoptoza microgliană crescută și protecția neuronală după leziunea ischemică a retinei. Am J Pathol 178 (4): 1517-1528.
  42. Han J, Jogie Brahim S, Harada A, Oh Y (2011) Proteina 3 care leagă factorul de creștere asemănător insulinei suprimă creșterea tumorii prin activarea apoptozei dependente de caspază și conversație încrucișată cu semnalizare NF-kappaB. Rac Lett 307 (2): 200-210.
  43. Robache GS, Morand V, Bruneau JM, Schoot B, Tagat E și colab. (1995) Prelucrarea in vitro a factorului alfa de necroză tumorală umană. J Biol Chem 270 (40): 23688-23692.
  44. Ouchi N, Kihara S, Funahashi T, Nakamura T, Nishida M și colab. (2003) Asocierea reciprocă a proteinei C-reactive cu adiponectina din fluxul sanguin și țesutul adipos. Circulația 107 (5): 671-674.
  45. Neels JG, Olefsky JM (2006) Grăsime inflamată: Ce declanșează focul? J Clin Invest 116 (1): 33-35.
  46. Olefsky JM, Glass CK (2010) Macrofage, inflamație și rezistență la insulină. Annu Rev Physiol 72: 219-246.
  47. Choe SS, Huh JY, Hwang IJ, Kim JI, Kim JB (2016) Remodelarea țesutului adipos: rolul său în metabolismul energetic și tulburările metabolice. Front Endocrinol (Lausanne) 7:30.
  48. Kusminski CM, Bickel PE, Scherer PE (2016) Direcționarea țesutului adipos în tratamentul diabetului zaharat asociat. Nat Rev Drug Discov 15 (9): 639-660.
  49. Chouchani ET, Kajimura S (2019) Adaptare metabolică și inadaptare în țesutul adipos. Nat Metab 1 (2): 189-200.
  50. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL și colab. (2003) Obezitatea este asociată cu acumularea de macrofage în țesutul adipos. J Clin Invest 112 (12): 1796-1808.
  51. Sartipy P, Loskutoff DJ (2003) proteina chimiotratantă monocitică 1 în obezitate și rezistență la insulină. Proc Natl Acad Sci U S A 100 (12): 7265-7270.
  52. Zeyda M, Stulnig TM (2007) Macrofage de țesut adipos. Immunol Lett 112 (2): 61-67.
  53. Arendt LM, McCready J, Keller PJ, Baker DD, Naber SP, și colab. (2013) Obezitatea promovează cancerul de sân prin recrutarea și angiogeneza mediate de CCL2. Cancer Res 73 (19): 6080-6093.
  54. Hjortebjerg R, Laugesen E, Hoyem P, Oxvig C, Gron BS și colab. (2017) Sistemul IGF la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: asociații cu markeri de afectare a organelor țintă cardiovasculare. Eur J Endocrinol 176 (5): 521-531.
  55. Nijhuis J, Rensen SS, Slaats Y, van Dielen FM, Buurman WA și colab. (2009) Activarea neutrofilelor în obezitatea morbidă, activarea cronică a inflamației acute. Obezitate (Silver Spring) 17 (11): 2014-2018.
  56. McLaughlin T, Ackerman SE, Shen L, Engleman E (2017) Rolul imunității înnăscute și adaptative în bolile metabolice asociate obezității. J Clin Invest 127 (1): 5-13.
  57. Coeshott C, Ohnemus C, Pilyavskaya A, Ross S, Wieczorek M, și colab. (1999) Conversia eliberării independente de enzime a factorului de necroză tumorală alfa și IL-1beta dintr-o linie de celule monocitice umane stimulate în prezența neutrofilelor activate sau a proteinazei purificate 3. Proc Natl Acad Sci U S A 96 (11): 6261-6266.
  58. Sugawara S, Uehara A, Nochi T, Yamaguchi T, Ueda H și colab. (2001) Inducția mediată de 3 neutrofile proteinază a secreției bioactive de IL-18 de către celulele epiteliale orale umane. J Immunol 167 (11): 6568-6575.
  59. Novick D, Rubinstein M, Azam T, Rabinkov A, Dinarello CA și colab. (2006) Proteinaza 3 este o proteină de legare a IL-32. Proc Natl Acad Sci SUA 103 (9): 3316-3321.
  60. Korkmaz B, Horwitz MS, Jenne DE, Gauthier F (2010) Elastază neutrofilă, proteinază 3 și catepsină G ca ținte terapeutice în bolile umane. Pharmacol Rev 62 (4): 726-759.
  61. Ng LL, Khan SQ, Narayan H, Quinn P, Squire IB și colab. (2011) Proteinaza 3 și prognosticul pacienților cu infarct miocardic acut. Clin Sci (Londra) 120 (6): 231-238.
  62. Kakimoto K, Matsukawa A, Yoshinaga M, Nakamura H (1995) Efectul supresiv al unui inhibitor de elastază neutrofilă asupra dezvoltării artritei induse de colagen. Cell Immunol 165 (1): 26-32.
  63. Carden DL, Korthuis RJ (1996) Inhibarea proteazei atenuează disfuncția microvasculară în mușchiul scheletic postischemic. Am J Physiol 271 (5): 1947-1952.
  64. Piwowar A, Kordecka MK, Warwas M (2000) Concentrația de elastază leucocitară în plasmă și extracte de neutrofile polimorfonucleare în diabetul de tip 2. Clin Chem Lab Med 38 (12): 1257-1261.
  65. Zou F, Schafer N, Palesch D, Brucken R, Beck A și colab. (2011) Reglarea catepsinei G reduce activarea celulelor T reactive la proinsulină de la pacienții cu diabet zaharat de tip 1. PLoS One 6 (8): e22815.
  66. Lewis EC (2012) Extinderea indicațiilor clinice pentru terapia cu alfa (1) -antitripsină. Mol Med 18: 957-970.
  67. Martin SL, Downey D, Bilton D, Keogan MT, Edgar J, și colab. (2006) Siguranța și eficacitatea terapiei recombinante cu alfa (1) -antitripsină în fibroza chistică. Pediatru Pulmonol 41 (2): 177-183.
  68. Toldo S, Seropian IM, Mezzaroma E, Van Tassell BW, Salloum FN și colab. (2011) Alfa-1 antitripsina inhibă caspaza-1 și protejează împotriva leziunii acute a ischemiei miocardice-reperfuzie. J Mol Cell Cardiol 51 (2): 244-251.
  69. Talukdar S, Oh DY, Bandyopadhyay G, Li D, Xu J și colab. (2012) Neutrofilele mediază rezistența la insulină la șoarecii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi prin elastază secretată. Nat Med 18 (9): 1407-1412.
  70. Hashemi M, Naderi M, Rashidi H, Ghavami S (2007) Activitate afectată a alfa-1-antitripsinei serice în diabetul zaharat. Diabetes Res Clin Pract 75 (2): 246-248.
  71. Reeves EP, Dunlea DM, McQuillan K, O'Dwyer CA, Carroll TP și colab. (2019) Glicoproteina antitripsină alfa-1 trunchiată circulantă în plasma pacientului păstrează capacitatea antiinflamatorie. J Immunol 202 (8): 2240-2253.
  72. Fahndrich S, Biertz F, Karch A, Kleibrink B, Koch A și colab. (2017) Riscul cardiovascular la pacienții cu deficit de alfa-1-antitripsină. Respir Res 18 (1): 171.
  73. McCarthy C, Reeves EP, McElvaney NG (2016) Rolul neutrofilelor în deficitul de alfa-1 antitripsină. Ann Am Thorac Soc 13 (4): S297-S304.
  74. McElvaney NG (2016) Terapia antitripsină cu alfa-1 în fibroza chistică și boala pulmonară asociată cu deficitul de antitripsină alfa-1. Ann Am Thorac Soc 13 (2): S191-S196.
  75. Oh Y, Cai Q, Robins JLW (2014) Axa NSP-IGFBP-3/IGFBP-3R este o nouă țintă terapeutică pentru rezistența la insulină indusă de obezitate și T2DM. Recenzii endocrine 35 (3).
  76. Robins J, Cai Q, Oh Y (2013) Impactul proteinazei 3 și proteolizei factorului de creștere a insulinei BP-3 în riscul cardiometabolic indus de obezitate. Tiraj 128 (22).
  77. Robins J, Cai Q, Oh Y (2014) Impactul neutrofil proteinazei 3 asupra proteolizei IGFBP-3 în obezitate. Medicină internă: acces deschis.