hapres-un

Această lucrare este licențiată în conformitate cu

1 Centrul de cercetare pentru tractul digestiv și bolile hepatice, Tel-Aviv Sourasky Medical Center și Sackler School of Medicine, Universitatea Tel-Aviv, Tel-Aviv, 64239, Israel

2 Departamentul de Microbiologie Clinică și Imunologie, Școala de Medicină Sackler, Universitatea Tel-Aviv, Tel-Aviv, 69978, Israel

* Corespondență: Chen Varol, Tel./Fax: + 972-3-6974226.

ABSTRACT

INTRODUCERE

Circuite imune care controlează metabolismul și echilibrul energetic în depozitele adipoase

Circuite imune care controlează metabolismul și echilibrul energetic în SNC

Hipotalamusul este o structură complexă a SNC care cuprinde populații neuronale distincte în plus față de alte tipuri de celule. Nucleul arcuat hipotalamic (ARC) este situat la hipotalamusul mediobasal (MBH), lângă al treilea ventricul și eminența mediană. În această regiune, bariera hematoencefalică prezintă caracteristici permisive, făcându-i o locație, probabil, preferențială pentru transmiterea semnalelor periferice în acțiuni metabolice ale SNC bazate pe neuroni. Într-adevăr, ARC este una dintre cele mai bine studiate regiuni ale creierului care controlează comportamentul de hrănire și consumul de energie, care coordonează semnalele hormonale, nutriționale și neuronale periferice și generează, de asemenea, un răspuns de feedback [46,47]. ARC conține două tipuri de neuroni antagonici funcțional: neuropeptidă Y (NPY) orexigenică (stimulatoare a apetitului) și peptidă asociată agouti (AgRP) care exprimă neuroni AgRP/NPY și neuroni POMC care exprimă proopiomelanocortina (POMC) anorexigenică (POMC) 46. ]. După ingestia de substanțe nutritive, POMC este scindat de hormonul de stimulare a α-melanocitului, care este eliberat de axonii POMC și se leagă de receptorii de melanocortină 3/4 pe neuronii din aval, ducând la inhibarea aportului de alimente și la creșterea cheltuielilor de energie [48].

GLP-1 GLP-1 - funcții metabolice

Efecte pancreatice: GLP-1 și GIP sunt împreună responsabile pentru mai mult de 70% din secreția de insulină postprandială [63]. GLP-1 are efecte benefice suplimentare asupra celulelor beta pancreatice; induce proliferarea și supraviețuirea lor [64,65] și atenuează stresul reticulului endoplasmatic (ER) prin activarea PKA, permițând astfel secreția de insulină din celulele beta stresate [66].

Efecte WAT: În timp ce administrarea agoniștilor GLP-1R afectează WAT, expresia canonică GLP-1R pe adipocite nu este acceptată pe scară largă, în ciuda unor date de la adipocite umane primare și primate care indică prezența ARNm GLP-1R și proteine ​​[90,91] . S-a demonstrat că administrarea centrală a GLP-1 reduce masa WAT. În plus, administrarea centrală, dar nu periferică, a redus expresia enzimelor lipogene în WAT și conținutul lor de trigliceride. Aceste efecte s-au dovedit a fi mediate prin fluxul simpatic [92]. Compatibil cu aceasta, perfuzia de GLP-1 în grăsimea subcutanată abdominală nu a reușit să mărească lipoliza la voluntarii umani sănătoși [93]. În total, datele actuale sugerează că acțiunea GLP-1 asupra WAT ​​este predominant indirectă și mediată prin creșterea tonului simpatic.

Susținând în continuare diafragma imunometabolică dintre GLP-1 și sistemul imunitar, secreția GLP-1 de către celulele L intestinale și celulele alfa pancreatice este stimulată de semnale inflamatorii și citokine, în special IL-6, în condiții stresante fiziologice, cum ar fi exercițiile fizice și endotoxemia [ 131–133]. Acest lucru permite menținerea nivelurilor normale de glucoză în condițiile menționate anterior. Efectul IL-6 asupra secreției GLP-1 a fost demonstrat și în obezitate și T2DM [131]. Având în vedere activitatea antiinflamatorie globală a GLP-1, așa cum am menționat mai sus, producția de GLP-1 indusă de inflamație poate fi, de asemenea, un mecanism de feedback pentru a regla procesele inflamatorii.

GIP GIP - funcții metabolice

Producție și semnalizare: GIP este un hormon peptidic de 42 aminoacizi produs de celulele K localizate în principal în intestinul subțire proximal [55]. Eliberarea GIP din celulele K duodenale începe după ce detectează glucoza, grăsimile sau proteinele imediat după inițierea mesei și continuă atâta timp cât substanțele nutritive sunt eliberate din stomac [134]. În mod similar cu GLP-1, GIP este produs și în SNC, iar GIP circulant este, de asemenea, rapid degradat de DPP4 [60]. GIP își exercită acțiunile prin legarea la receptorul GIP (GIPR), un receptor cuplat cu proteina G, iar activarea acestuia are ca rezultat stimularea adenilil ciclazei și a fosfolipazei A2 Ca-2+, activarea protein kinazei A (PKA) și PKB [1].

Efecte pancreatice: Semnalizarea GIPR activează biosinteza și secreția insulinei în celulele beta pancreatice, promovează proliferarea și diferențierea acestora și inhibă apoptoza [135]. Secreția de insulină guvernată de GIP este mediată prin căile cAMP/PKA și cAMP/Epac2 [136]. În conformitate cu aceasta, Cipru -/- șoarecii prezintă tulburări orale insuficiente, dar toleranță normală la glucoză intraperitoneală [137]. În timp ce GLP-1 inhibă, GIP determină secreția de glucagon din celulele alfa [134]. Unii pacienți cu T2DM au fost raportați ca fiind refractari la secreția de insulină stimulată de GIP, deși normalizarea hiperglicemiei lor a restabilit sensibilitatea la secreția de insulină indusă de GIP [138]. Deoarece baza moleculară a acestei rezistențe GIPR este incomplet înțeleasă, GLP-1 a devenit un compus părinte al medicamentelor care scad glucoza pe bază de incretină.

Reglementarea consumului de alimente: În ceea ce privește efectele PIB în SNC, nu există efecte concludente asupra consumului de alimente [97]. Cu toate acestea, GIP stimulează proliferarea celulelor progenitoare neuronale în hipocamp și sa demonstrat că are efecte protectoare și îmbunătățește funcția cognitivă în mai multe boli neurodegenerative, cum ar fi Alzheimer și Parkinson [139].

BM conține microambiente specializate controlate, sau nișe, care reglează calmarea, proliferarea și diferențierea celulelor stem și progenitoare hematopoietice (HSPC). Având în vedere expresia GIPR în celule care constituie nișa BM HSPC și arhitectura și matricea modificate ale Cipru -/- oase, ne-am străduit să studiem reglarea hematopoiezei BM prin GIP [172]. Într-adevăr, am arătat că GIP susține hematopoieza BM prin reglarea activității de susținere a hematopoiezei a celulelor stromale care compun nișa BM HSPC [172], sugerând, prin urmare, un alt strat prin care GIP poate modula răspunsurile imune. Dataminarea în bazele de date de expresie genică a relevat distribuții destul de comparabile ale Gipr expresie în diferite tipuri de celule hematopoietice la situri anatomice distincte (Varol și Fishman, observații nepublicate). Prin urmare, există o mare importanță în determinarea importanței biologice a GIPR în celulele imune distincte, în special în contextul inflamației metabolice și aterosclerozei. Astfel de studii ar fi esențiale pentru înțelegerea siguranței terapiilor emergente bazate pe GIPR (atât agoniști, cât și antagoniști) [3,7,173].

Deși este bine stabilit că inflamația crește nivelul GLP-1, modul în care stimulii inflamatori mediază secreția GIP rămâne în mare parte necunoscut. Într-o lucrare, totuși, secreția GIP crescută a fost demonstrată ca răspuns la endotoxină, iar aceasta a fost determinată de IL-1β [174]. Spre deosebire de efectul inductibil al IL-6 asupra secreției GLP-1 [131,132], nivelurile circulante ale GIP sunt semnificativ crescute doar ca răspuns la IL-1β, dar nu la administrarea IL-6 sau TNFα [174], sugerând că GLP-1 iar producția GIP este controlată de diferite căi inflamatorii.

CONCLUZII ȘI PERSPECTIVE VIITOARE

În total, este rezonabil să presupunem că incretinele pot exercita cel puțin o parte din efectele lor metabolice benefice prin reglarea răspunsurilor imune înnăscute și adaptative în diferite țesuturi. Descifrarea acestei legături inovatoare între incretină și imunitate ne va extinde înțelegerea modului în care ingestia alimentară susținută reglează în sus semnalele hormonale din intestin, care, la rândul lor, oferă informații unice diferitelor țesuturi, contribuind astfel la controlul inflamației legate de nutrienți și a homeostaziei energetice.

CONTRIBUȚIILE AUTORULUI

SF, IZ și CV au scris lucrarea cu contribuția tuturor autorilor.