De la Secția de Farmacologie Clinică și Hipertensiune, Divizia de Nefrologie, Virginia Commonwealth University Health System, Richmond.

clorthalidonă

Vizualizați cea mai recentă versiune a acestui articol. Versiunile anterioare:

Terapia diuretică modernă a evoluat din două evenimente aparent fără legătură în anii 1930: dezvoltarea sulfanilamidei, primul agent antibacterian cu adevărat eficient și descrierea enzimei anhidrază carbonică. Sulfanilamida s-a observat că crește excreția de sodiu (Na +)/potasiu și apă prin inhibarea activității anhidrazei carbonice. Recunoașterea acestei acțiuni a dovedit impulsul pentru sinteza compușilor, cum ar fi acetazolamida, care ar putea inhiba mai specific anhidrază carbonică; cu toate acestea, acetazolamida a fost un compus cu acțiune scurtă și s-au căutat rapid diuretice cu o potență și/sau o durată mai mare de acțiune. Clorotiazida a fost prima dintre aceste diuretice de nouă generație, iar introducerea sa în 1957 a pus în mișcare era modernă a terapiei diuretice. La scurt timp după aceea, mai multe diuretice cu buclă și o serie de diuretice de tip tiazidic și-au găsit drumul spre piață ca urmare a programelor de dezvoltare activă.

Pe măsură ce diureticele au început să prolifereze în număr, diureticele de ansă s-au diferențiat imediat de diureticele de tip tiazidic pe baza potenței și au fost repede clasificate ca fiind clasa diuretică mai importantă pentru stările de supraîncărcare a volumului. Diureticele de tip tiazidic au fost văzute la început ca agenți cu eficacitate mai mare în reducerea tensiunii arteriale (TA), dar cu o capacitate mai mică de a influența stările de supraîncărcare a volumului. În primele zile de utilizare a diureticului de tip tiazidic, s-au depus puține eforturi pentru a deosebi serios unul de celălalt în efectul lor de scădere a TA, chiar dacă au existat diferențe farmacocinetice majore intraclasă. Inexorabil, termenul „efect de clasă” s-a strecurat pentru a descrie acțiunile diureticelor de tip tiazidic, aplicate atât reducerii TA, cât și rezultatelor.

O mare parte din dezbaterea recentă asupra efectului clasei diuretice s-a concentrat pe asemănările și diferențele dintre clortalidonă și hidroclorotiazidă (HCTZ). 1 Conceptul de efect de clasă cu diuretice de tip tiazidic trebuie luat în considerare în 2 moduri: efect asupra căderii TA și reducerea ratei evenimentelor. 2 Primul este abordat de Ernst et al 3 în acest număr al Hipertensiune; aceasta din urmă rămâne o problemă despre care se poate specula cel mai bine.

Deși clorthalidona și HCTZ sunt compuși similari din punct de vedere structural, ei sunt foarte diferiți farmacocinetic. Diferențele farmacocinetice intraclasă pentru diferitele clase de medicamente sunt adesea susținute ca fiind relevante, dar de multe ori sunt puțin mai mult decât modalități de a capta un avantaj de marketing. Cu toate acestea, diferențele farmacocinetice intraclasă între diureticele de tip tiazidic sunt autentice și pot influența rezultatele utilizării lor. Chlorthalidona se distinge de HCTZ prin faptul că are un timp de înjumătățire extrem de lung și un volum foarte mare de distribuție datorită partiției sale extinse în celule roșii din sânge. Această din urmă caracteristică creează un depozit puternic pentru clortalidonă, permițând un efect de flux lent (celule roșii → plasmă) cu eliminarea ulterioară treptată din compartimentul plasmatic prin secreție tubulară. 4

Timpul de înjumătățire extrem de lung de 40 până la 60 de ore pentru clorthalidonă îl diferențiază de HCTZ, care are o variație mult mai scurtă, dar mai largă în timpul de înjumătățire, de la 3,2 la 13,1 ore. 5 Se poate aștepta ca această diferență de înjumătățire plasmatică să se coreleze cu un efect mai prelungit al clortalidonei asupra diurezei și eventual a TA. Mai mult, perioada postdiuretică a antinatriurezei, denumită altfel „fenomenul de frânare”, este mai puțin aptă să interfereze cu pierderea netă de Na + atunci când se administrează un diuretic cu acțiune îndelungată, cum ar fi clorthalidona. În al doilea rând, prezența clorthalidonei în sânge pentru o perioadă mai lungă de timp ar putea permite o expunere mai mare la medicamente în compartimentele de țesuturi în care medicamentul își are efectele. 6 Nivelurile diuretice din sânge necesare pentru a efectua dilatarea vaselor în sine sunt de obicei de câteva ori mai mari decât ceea ce se realizează terapeutic; prin urmare, nu este clar modul în care nivelul sângelui unui diuretic se leagă de un mecanism vascular de acțiune direct. 7

Diferențierea farmacocinetică a acestor compuși pune întrebarea dacă sunt diferiți de un punct de vedere de scădere a TA. Studiile efectuate de Ernst și colab., Indiferent de unele constrângeri metodologice în interpretarea datelor lor, susțin destul de convingător o reducere mai bună a TA cu clortalidonă decât cu HCTZ la un raport de doză fixă ​​de 2: 1 (HCTZ, 50 mg: clorthalidonă, 25 mg). Această diferență de TA a fost deosebit de impresionantă seara. Reducerea TA sistolică în timpul nopții a fost de -13,5 ± 1,9 mm Hg pentru clortalidonă, comparativ cu -6,4 ± 1,7 mm Hg pentru HCTZ și a fost extrem de semnificativă. Reducerea TA medie sistolică în timpul zilei nu a fost semnificativ diferită între clorthalidonă și HCTZ (-11,4 ± 2,0 mm Hg față de -8,1 ± 1,9 mm Hg, respectiv; P= 0,230). Aceste studii sunt cu atât mai demne de remarcat prin faptul că modificările BP au fost identificate prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale, metodologie până acum neaplicată în comparațiile directe din trecut ale clortalidonei cu HCTZ. 3

Există o bază mecanicistă pentru aceste diferențe de TA? Aceasta este o întrebare dificil de răspuns și una care nu a fost abordată în studiile lui Ernst și colab. 3 Deși nu este evident din aceste studii, este foarte probabil că modificările plasmatice sau ale volumului interstițial cu clorthalidona au fost mai mari decât a fost cazul HCTZ. Astfel de modificări ale volumului ar fi putut oferi apoi un indiciu permisiv pentru o reducere mai semnificativă a TA. 8 O considerație suplimentară în aceste studii este gradul în care TA a scăzut cu o doză de 25 mg de clorthalidonă. Reducerea citirilor de birou de & 16/8 mm Hg cu clortalidonă este cea mai mare parte a acestui medicament și sugerează că nu a existat o activare contrareglatorie nejustificată a sistemului renină - angiotensină - aldosteron (RAAS). 9

Întrebarea definirii echivalenței dozei între 2 compuși dintr-o clasă de medicamente este complexă. Definirea dozelor de HCTZ și clorthalidonă ca fiind echipotente la 50:25 mg (raport 2: 1) în aceste studii a fost în cel mai bun caz o aproximare a priori și una bazată pe reducerea așteptată a TA și nu pe diureză. 1 În aceste studii, raportul 2: 1 a scăzut în favoarea faptului că clorthalidona este mai puternică, astfel încât acest raport nu s-a aplicat în cele din urmă. De remarcat, nu se poate presupune că dozele de clorthalidonă mai mari de 25 mg oferă automat un beneficiu incremental pentru reducerea TA. Dacă se administrează doze mai mari de clorthalidonă, poate rezulta un efect diuretic mult mai lung, pierderi de volum mai mari și activarea RAAS semnificativă. Acesta din urmă poate atenua efectele de reducere a TA ale acestui compus și poate constitui baza aplatizării relației doză-răspuns pentru clortalidonă și TA la doze mai mari de 25 mg/zi. 9 Această succesiune de evenimente afectează, de asemenea, relația de echivalență a dozei pentru acești 2 compuși.

Cum se poartă apoi astfel de date în practica clinică? Dacă se crede că gradul în care TA este redusă este cea mai importantă variabilă în definirea rezultatului, atunci există acum un sprijin mai bun pentru clortalidonă ca diuretic de tip tiazidă preferat. Studiile efectuate de Ernst și colab. Arată că clortalidona 25 mg/zi este mai puternică decât HCTZ 50 mg/zi atunci când terapia este inițiată imediat cu clortalidona. Interesant, când clorthalidona este substituită cu HCTZ, efectul său de reducere a TA pare a fi diminuat de terapia diuretică precedentă.

Aprecierea dificultăților în atingerea obiectivului TA la mulți pacienți, o abordare sensibilă a unei decizii de terapie, dacă se ia în considerare un diuretic pentru terapia în primul pas, este de a începe cu clorthalidona; după aceea, pot fi adăugate alte medicamente, după cum este necesar pentru controlul TA. Cu toate acestea, în ciuda rezultatelor puternice, a datelor pentru clorthalidonă și a unei diferențe foarte reale în eficacitatea scăderii TA, rezistența la schimbare va fi arbitrul final al acceptării sale mai largi ca opțiune de terapie pentru pacientul hipertensiv.

O astfel de opoziție a medicului față de schimbare poate fi privită ca o funcție a percepției și, în al doilea rând, ca un produs secundar al disponibilității limitate a clortalidonei. Rămâne convingerea că doza mică de clorthalidonă este asociată cu grade excesive de hipokaliemie; astfel, deși clorthalidona este un compus antihipertensiv mai bun, beneficiile sale sunt adesea considerate a fi depășite de riscul anomaliilor electrolitice. De asemenea, clortalidona nu este la fel de ușor disponibilă ca HCTZ; întrucât există doar câteva combinații antihipertensive cu doză fixă ​​care conțin clorthalidonă, numărul combinațiilor antihipertensive cu doză fixă ​​care conțin HCTZ sunt aproape prea multe pentru a fi numărate. La sfârșitul zilei, clortalidona va rămâne probabil un compus antihipertensiv subutilizat, dar foarte eficient.

Opiniile exprimate în acest editorial nu sunt neapărat cele ale editorilor sau ale American Heart Association.