Philippe J. Zamor, Andrew S. deLemos, Mark W. Russo

carcinomul

Contribuții: (I) Concepție și proiectare: Toți autorii; (II) Sprijin administrativ: Nici unul; (III) Furnizarea de materiale de studiu sau de pacienți: Nici unul; (IV) Colectarea și asamblarea datelor: Niciuna; (V) Analiza și interpretarea datelor: toți autorii; (VI) Scrierea manuscriselor: Toți autorii; (VII) Aprobarea finală a manuscrisului: Toți autorii.

Abstract: Virusul hepatitei cronice B (VHB) și virusul hepatitei cronice C (VHC) sunt asociate cu fibroza hepatică și dezvoltarea carcinomului hepatocelular (HCC). Există diferențe și variații cu incidența HCC la nivel mondial. În plus, HCC se dezvoltă prin diferite căi cu aceste hepatitide virale. Această revizuire prezintă diferitele mecanisme și fiziopatologie care contribuie la acest proces. De asemenea, va exista o revizuire a screening-ului recomandat pentru HCC. Considerațiile de tratament, care sunt diferite pentru acești viruși, vor fi prezentate în această revizuire.

Cuvinte cheie: Carcinom hepatocelular (HCC); hepatita cronică C; hepatita cronică B; ciroză; răspuns virologic susținut (SVR)

Trimis 02 ianuarie 2017. Acceptat pentru publicare 20 martie 2017.

Riscul virusului hepatitei B (VHB) și carcinom hepatocelular (HCC)

Epidemiologie

Se estimează că peste 50% din cazurile de HCC la nivel mondial sunt legate de VHB cronic (1,2). De la implementarea vaccinării mondiale împotriva VHB, a existat o scădere generală a poverii VHB, totuși povara VHB rămâne destul de ridicată în diferite părți ale lumii. Există aproximativ 350-400 de milioane de oameni din întreaga lume infectați cu VHB, majoritatea locuind sau provin din Asia. În fiecare an, VHB reprezintă 749.000 de cazuri noi de HCC și 692.000 de decese legate de HCC (3). Incidența anuală a HCC este estimată a fi

Proprietățile cancerigene ale VHC

VHC poate avea un rol direct sau indirect în carcinogeneză, în principal prin fibroză. Pacienții cu fibroză avansată sau ciroză prezintă un risc crescut de cancerigeneză deoarece modificările cromozomiale care apar în țesutul fibrotic sunt asociate cu formarea tumorii (1,50). În hepatocitele cirotice, scurtarea telomerilor poate duce la decaparea cromozomilor, ceea ce induce deteriorarea ADN-ului și fuziunea cromozomială (1). Celulele cu cromozomi fuzionați care intră în ciclul celular pot dezvolta translocații și instabilitate cromozomială care pot duce la carcinogeneză.

VHC genotipul 3 este asociat independent cu un risc mai mare de HCC. Nkontchou și colab. a descris mai întâi acest lucru atunci când a comparat subiecții VHC și a examinat în mod specific diferențele de incidență HCC între diferitele genotipuri VHC (54). În analiza multivariată, infecția cu genotipul 3 a conferit un risc crescut de HCC [raportul de pericol (HR) 3,54; Interval de încredere 95% (IC), 1,84-6,81], chiar și după ajustarea pentru abuzul de alcool. Acest lucru a fost văzut din nou într-o mare cohortă de pacienți dintr-un sistem medical al Statelor Unite pentru Veterani. Din 110.484 de pacienți cu viremie VHC, 8.337 (7,5%) au fost infectați cu genotipul 3. După ajustarea în funcție de vârstă, diabet, indicele de masă corporală sau terapie antivirală, pacienții cu genotip VHC au prezentat un risc mai mare de a dezvolta ciroză (HR neajustată, HR = 1,40; IC 95% = 1,32-1,50) și HCC (HR neajustată = 1,66; IC 95% = 1,48-1,85). Steatoza hepatică crescută este văzută în mod unic la pacienții cu genotipul 3 din cauza efectelor virale directe și este independentă de obezitatea coexistentă, diabetul și consumul de alcool (55,56). Se postulează că steatoza poate juca un rol în accelerarea fibrozei și/sau poate avea un efect oncogen direct.

Considerații privind tratamentul hepatitei virale cu HCC

Tratamentul hepatitei virale va fi discutat aici în cadrul HCC; deoarece alți contributori se vor concentra pe tratamentul HCC în manuscrisele respective.

Din fericire, terapia antivirală, care poate ajuta la prevenirea dezvoltării cirozei și a HCC, este acum standardul de îngrijire pentru pacienții cu infecție cronică activă cu VHB. O preponderență a datelor confirmă acum un beneficiu semnificativ al terapiei analogice pe termen lung cu nucleos (t) ide (NA) în prevenirea HCC în cadrul infecției cronice cu VHB.

Lamivudina, una dintre primele NA, s-a dovedit că îmbunătățește funcția ficatului nu numai la cei fără HCC, ci și la cei cu HCC (57). Mai mult, datele sugerează că poate îmbunătăți funcția hepatică și poate preveni mortalitatea prematură legată de ficat la pacienții cu HCC legați de VHB. Într-un studiu amplu al pacienților asiatici cirotici/fibrotici avansați infectați cu VHB care au primit lamivudină, un procent mai mic de pacienți tratați (3,9%) a dezvoltat HCC în comparație cu placebo (7,4%) (58). În plus, s-a observat că un procent mai mare de pacienți prezintă erupții severe de hepatită la cei supuși chimioterapiei sau terapiei locoregionale cu încărcături virale mai mari ale VHB (59), prin urmare suprimarea replicării virale este de o importanță capitală. S-a stabilit bine că erupțiile acute de VHB pot duce la decompensare hepatică și moarte. Rezecția chirurgicală a HCC este o modalitate pe scară largă utilizată pentru tratarea HCC. Terapia antivirală cu VHB este esențială în conservarea funcției ficatului rămase. În mod similar, așa cum s-a descris mai sus, încărcăturile virale preoperatorii mai mari sunt asociate cu supraviețuiri globale mai slabe și fără recurență după rezecția curativă (60).

În ceea ce privește tratamentele individuale, NA s-a dovedit a prelungi supraviețuirea la acei pacienți infectați cu VHB cu HCC tratați cu chemoembolizare trans-arterială (TACE) (61). O comparație a 472 de pacienți tratați cu entecavir (ETV) vs. 1.143 pacienți netratați, rata incidenței cumulate a HCC a fost de 3,7%, respectiv 13,7% (62).

Majoritatea liniilor directoare ale societății recomandă inițierea tratamentului cu VHB cu fibroză în stadiu avansat. Terapiile bazate pe interferon (IFN) și acum NA sunt disponibile pentru tratamentul VHB. S-a demonstrat că ambii agenți îmbunătățesc testele de inflamație hepatică, funcție hepatică și fibroză hepatică. Pacienții cu fibroză hepatică cirotică sunt mai puțin toleranți la terapia bazată pe IFN, prin urmare NA este recomandată în marea majoritate a acestor pacienți (11).

Scopul terapiei antivirale pentru VHC cronic este de a obține un răspuns virologic susținut (SVR). Scopul pe termen lung este de a reduce sau elimina complicațiile din ciroză, inclusiv în mod ideal HCC. S-au făcut îmbunătățiri semnificative în obținerea unor rate ridicate de vindecare susținută (SVR) sau virologică cu introducerea terapiei antivirale cu acțiune directă fără IFN. Majoritatea datelor privind reducerea complicațiilor din ciroză, inclusiv HCC, se bazează pe experiența cu terapia bazată pe IFN.

Terapia bazată pe IFN a fost una dintre terapiile originale pentru VHC. În timp ce a fost afectat de toxicități, IFN s-a dovedit că reduce recurența HCC în numeroase cohorte de pacienți care efectuează terapie loco-regională: rezecție chirurgicală, ablație percutanată cu etanol și ablație prin radiofrecvență în studii. Realizarea SVR cu terapie bazată pe IFN s-a remarcat a fi un factor de risc independent pentru o reducere a riscului de recurență HCC după o astfel de terapie hepatică. Îmbunătățirea globală a supraviețuirii pacienților a fost observată și la realizarea SVR pacienților, datorită îmbunătățirii histologiei hepatice care se observă cu SVR (63). Terapia antivirală a fost utilizată (I) pentru a realiza un SVR cu scopul de a reduce sau elimina complicațiile de la boli hepatice cronice, inclusiv HCC; (II) ca terapie de întreținere la pacienții cu fibroză de punte și ciroză; (III) ca chimioterapie pentru tratarea HCC; (IV) pentru a preveni recurența după rezecție sau terapii ablative.

În ceea ce privește VHC și HCC, o paradigmă similară a fost descrisă de anchetatorii japonezi care descriu o cohortă de pacienți care au suferit rezecție chirurgicală pentru HCC (64). Vârsta avansată (≥55 ani; HR, 3,1) și fibroza hepatică avansată (≥F3; HR, 9,0) au fost încă observate într-o analiză multivariantă pentru a avea un risc mai mare de HCC în ciuda SVR (64). Acest lucru a fost replicat în numeroase alte studii rezumate de Hiramatsu și colab. (65). Diabetul a apărut, de asemenea, ca un risc independent pentru dezvoltarea CHC, așa că trebuie acordată atenție tratamentului agresiv al bolii sale ca entitate separată.

IFN a fost în mare parte înlocuit de toate regimurile orale, fără IFN, acolo unde sunt disponibile, care sunt asociate cu rate mai mari de vindecare virologică și cu un profil de efecte secundare îmbunătățit. Cu toate acestea, urmărirea pe termen lung după vindecarea virologică este disponibilă pentru pacienții tratați cu regimuri fără IFN este limitată din cauza disponibilității recente. Descoperirile recente vor fi discutate în continuare în acest manuscris.

Proprietăți anticancerigene ale interferonului

Terapia antivirală poate reduce riscul de HCC prin efecte anti-fibrotice prin reducerea inflamației sau prin proprietăți antineoplazice. Proprietățile antineoplazice ale IFN pot fi demonstrate prin efectele lor asupra fibrinogenezei induse de VHC și a celulelor stelate hepatice. IFN-alfa cu ribavirină scade proliferarea celulelor stelate hepatice stimulate de VHC cu 50% (66). IFN poate promova fibrinoliza prin inhibarea inhibitorului tisular al metaloproteinazei (un inhibitor al degradării fibrinei) sau prin promovarea morții celulare stelate hepatice. Într-un model de șobolan cu fibroză hepatică indusă de tetraclorură de carbon, niveluri semnificativ mai scăzute de inhibitor tisular al metaloproteinazei au fost găsite la șobolanii tratați cu IFN pegilat (PEG-IFN) alfa-2b comparativ cu șobolanii netratați, P

HCC la pacienții tratați cu terapie bazată pe IFN

Riscul de HCC la pacienții cu VHC care realizează RVS este semnificativ redus, dar pacienții rămân expuși riscului de HCC, în special la pacienții care prezintă fibroză de punte sau ciroză (71). Deși eradicarea virusului VHC în ser la 12 săptămâni după terminarea terapiei servește drept surogat la eradicarea virusului în ficat, studiile au arătat că ARN-ul VHC persistă în ficat și celule mononucleare din sângele periferic într-un răspuns viral susținut (72,73) . Un studiu efectuat pe nouă respondenți virali susținuți a constatat că celulele mononucleare din sângele periferic de la trei dintre acești indivizi au provocat o infecție productivă in vitro (72). Asocierea ARN-ului viral persistent în celulele mononucleare din sângele periferic sau în ficat și riscul de HCC este necunoscut.

Dintre pacienții care dezvoltă HCC după vindecarea virologică, ARN-ul VHC poate fi găsit în țesutul hepatic (79). Caracteristicile microscopice patologice ale HCC sunt similare între pacienții care au obținut o vindecare virologică și cei care nu răspund. Cu toate acestea, la nivel molecular, modificările ADN-ului mitocondrial și starea de metilare sunt mai puțin frecvente în HCC-uri de la cele cu vindecare virologică decât HCC-urile de la pacienții cu VHC cronic (73). Implicațiile acestor diferențe în modificările moleculare la HCC de la pacienții cu VHC vindecați și cronici sunt necunoscute.

Terapie de întreținere HCC și IFN

Deoarece IFN are proprietăți anti-fibrotice și anti-cancerigene, utilizarea IFN ca terapie de întreținere la pacienții care nu au răspuns la tratamentul anterior a oferit justificarea mai multor studii clinice. Într-un studiu randomizat cu 53 de pacienți Shiffman și colab. a constatat că terapia IFN de întreținere cu 3 MU de trei ori pe săptămână a redus stadiul fibrozei cu o scădere a stadiului de la 2,5 la momentul inițial la 1,7 după 30 de luni de terapie, comparativ cu esențial nicio modificare a scorului fibrozei în grupul care a oprit IFN (80). Studiul nu a fost conceput pentru a detecta diferențe semnificative în ratele HCC între grupuri. Într-un studiu clinic care a inclus 90 de pacienți randomizați la IFN-alfa 6 milioane de unități timp de 12 până la 24 de săptămâni sau tratament simptomatic (grup de control), urmat timp de 2 până la 7 ani, 2 (4%) pacienți din grupul IFN și 17 (38 %) pacienți din grupul de control au dezvoltat HCC, P = 0,002 (81). Datele din aceste studii au oferit motive pentru a lua în considerare prescrierea terapiei de întreținere IFN la pacienții cu VHC cu fibroză avansată care nu au răspuns.

Studii mai mici sugerează că anumite grupuri de pacienți pot beneficia de terapia de întreținere. Un studiu efectuat pe 125 de pacienți cu vârsta de 60 de ani și peste cu VHC cronic tratați cu IFN alfa 3 milioane de unități de două până la trei ori pe săptămână pentru o perioadă medie de 2,5 ani a comparat ratele de HCC cu 240 de pacienți tratați cu medicamente pe bază de plante (84). Ratele cumulate de 5 ani de HCC în grupul IFN și în grupul pe bază de plante au fost de 5,9%, respectiv 13,7%. Autorii sugerează că pacienții mai în vârstă cu fibroză avansată pot beneficia de o terapie prelungită cu IFN. Este interesant de remarcat faptul că la persoanele cu VHC care primesc terapie IFN, nivelurile AFP scad indiferent de răspunsul virologic (85). Nivelurile AFP pot scădea cu 57% la pacienții tratați cu IFN.

IFN ca agent chimioterapeutic pentru HCC

IFN-alfa este prescris ca agent chimioterapeutic pentru tratamentul melanomului malign și a tumorilor maligne hematologice, cum ar fi leucemia cu celule păroase. Au existat studii privind IFN pentru tratarea pacienților cu HCC, dar multe studii au inclus pacienți cu predominant VHB (86,87). Cel mai mare studiu clinic randomizat al pacienților cu VHC cu HCC tratați cu IFN nu a demonstrat un beneficiu al terapiei (88). În acest studiu, 58 de pacienți au fost randomizați la 3 MU de IFN alfa-2b de trei ori pe săptămână timp de un an sau tratament simptomatic. Răspunsul tumoral parțial și progresia tumorii nu au fost semnificativ diferite între cele două grupuri. Supraviețuirea globală în grupul IFN și în grupul de control a fost de 58%, respectiv 38%, P = 0,19. Este posibil ca studiul să nu fi arătat beneficii semnificative, deoarece dimensiunea eșantionului ar fi putut fi prea mică, deoarece a fost alimentată pentru a detecta o îmbunătățire cu 30% a supraviețuirii globale. De asemenea, pacienții din acest studiu au prezentat HCC avansat și s-ar putea ca IFN să beneficieze pacienții cu boală în stadiu incipient. Terapia cu IFN a fost slab tolerată, 48% dintre pacienți întrerupând tratamentul. Pe baza acestor date, IFN nu poate fi recomandat pentru tratamentul HCC în afara unui studiu clinic.

IFN după rezecție hepatică sau ablație pentru a preveni sau trata HCC recurent

Agenți cu acțiune directă (DAA) pentru HCV și HCC

Utilizarea DAA fără IFN pentru tratamentul VHC a fost o revoluție destul de mare pentru domeniul hepatologiei și virologiei. Ratele tradiționale de vindecare au crescut de la

50% variază cu mult peste 90% la majoritatea grupurilor de pacienți. Datele pe termen lung nu sunt încă disponibile cu privire la impactul acestor agenți mai noi și la incidența HCC. S-a recunoscut că complicațiile legate de ficat, cum ar fi encefalopatia hepatică și hemoragia varicelelor, sunt reduse și există o îmbunătățire a funcției hepatice, demonstrată de reducerea scorului modelului pentru boala hepatică în stadiul final (MELD) (97). Un studiu retrospectiv din Japonia a raportat recent că pacienții infectați cu VHC genotip 1b care au fost vindecați de DAA în comparație cu cei vindecați de IFN au avut rate similare de dezvoltare a HCC după vindecare (98). Acest studiu a comparat 77 de pacienți tratați cu DAA cu o bază de date istorică de 528 de pacienți.

Au apărut rapoarte recente care demonstrează o agresivitate crescută și rate de recurență HCC la pacienții cu VHC vindecat după obținerea unui răspuns complet la rezecție sau ablație locală. Reig și colab. a raportat dintr-o cohortă multicentrică din Spania că ratele recidivei HCC au fost calculate ca fiind mai mari în comparație cu brațul placebo al studiului internațional STORM (99). În această analiză retrospectivă, 103 subiecți au fost tratați cu DAA și 58 au îndeplinit criteriile de includere. După o mediană de 5,7 luni, 16 subiecți au dezvoltat recurență HCC în următorul model: creștere intrahepatică [3], nouă leziune intrahepatică (1 nodul la 5 subiecți, până la 3 noduli mai mici sau egali cu 3 cm la 4 subiecți și 1 cu boală multifocală). Tratamentul cu HCC a fost cu ablație locală sau rezecție. Într-un studiu diferit, autorii italieni raportează o apariție neobișnuit de mare de HCC la pacienții cu ciroză legată de VHC vindecată de DAA, din nou într-un studiu retrospectiv (100). HCC a fost detectat la 26 de pacienți: 17 pacienți cu HCC tratați anterior și 9 pacienți fără antecedente de HCC. Ratele de recurență HCC au fost comparate cu datele istorice ale aceleiași instituții.

Micromediul și inflamația indusă de virali joacă un rol cheie în leziunile hepatice cronice și inițierea tumorii (101). S-a recunoscut bine că sistemul imunitar are o funcție antitumorală. Există un echilibru complex și delicat între o funcție pro-tumorală și antitumorală a sistemului imunitar. S-a propus că tratamentul cu VHC cu DAA modifică funcția naturală de ucidere și exprimarea răspunsului IFN (102.103). Odată cu inițierea DAA, există o scădere rapidă a sarcinii ARN-ului VHC și, eventual, o neregulare a răspunsului antitumoral. În plus, poate exista o perturbare a supravegherii imune cu acest clearance viral rapid. Din nou, aceste postulări necesită o validare suplimentară. În plus, mulți mai mulți pacienți cu boală hepatică decompensată (ciroză B și C pentru copii) care nu au fost niciodată candidați la tratament pentru VHC sunt acum tratați cu DAA; acești pacienți prezintă un risc crescut de HCC vs. pacienti compensati. În schimb, un grup de colaborare francez nu a raportat nicio dovadă a riscului crescut de HCC care a atins SVR (104). Aceasta a inclus pacienți care aveau dovezi de decompensare hepatică și unii care au fost supuși transplantului de ficat.

Concluzii

HBV și VHC cronice sunt ambele asociate cu dezvoltarea HCC, deși prin diferite mecanisme. Tratamentul VHB cronic cu terapie antivirală orală are ca rezultat rate mai mici de HCC. Riscul de HCC este substanțial redus la pacienții cu VHC cronică care realizează vindecarea virologică, dar riscul nu este complet eliminat, iar pacienții cu ciroză avansată ar trebui să continue supravegherea HCC. Sunt necesare mai multe studii pentru a elucida efectul DAA asupra HCC. Cu siguranță, pacienții care altfel sunt candidați la tratament ar trebui luați în considerare pentru terapia antivirală cu scopul de a realiza o vindecare virologică.

Mulțumiri

Notă de subsol

Conflictele de interese: Dr. Russo: birou de vorbitori pentru Galaad (HBV și HCV); birou: (HCV) Gilead, Merck și AbbVie, (HBV) Gilead; Bayer (hepatocelular). Dr. Oboseală: biroul difuzoarelor pentru Galaad (HCV); (HCV) Gilead, Merck și AbbVie. Dr. deLemos nu are conflicte de interese de declarat.