Abstract

Introducere

Cancerul pulmonar este a doua neoplasmă cea mai frecventă și principala cauză a mortalității prin cancer atât la bărbați, cât și la femei din Statele Unite (1). În 2003, aproximativ 170.000 de americani vor fi diagnosticați cu cancer pulmonar și mai puțin de 15% dintre acești pacienți vor fi în viață după 5 ani (1). Astfel, prevenirea cancerului pulmonar este un obiectiv important de sănătate publică (2). Factorii predominanți de risc pentru cancerul pulmonar sunt fumatul; expunerea profesională la radon, azbest, nichel, crom, arsenic, bis-clorometileter și gudron de cărbune; și expunerea rezidențială la arderea cărbunelui și a radonului (2, 3). În ciuda datelor convingătoare care arată că aceste expuneri, în principal fumatul, reprezintă peste 90% din toate cazurile de cancer pulmonar, există o variabilitate interindividuală considerabilă a susceptibilității bolii. Motivele acestor variații sunt slab înțelese, dar există dovezi din ce în ce mai mari că numeroși factori endogeni (de exemplu, enzime metabolizante carcinogene) și exogeni (de exemplu, dietă) modifică asocierea factorilor de risc primari cu incidența cancerului pulmonar (4, 5) . Eforturile de a înțelege relațiile complexe dintre agenții cauzali stabiliți și factorii care pot modifica riscul de cancer pulmonar reprezintă un domeniu important de cercetare (6) .

fructele

Materiale și metode

Populația de studiu.

CARET a fost un studiu multicentric randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pentru a testa dacă suplimentarea zilnică cu 30 mg de β-caroten și 25.000 UI de retinil palmitat ar reduce riscul de cancer pulmonar în rândul a 18.314 fumători grei și a lucrătorilor expuși la azbest. Intervenția a fost oprită cu 21 de luni la începutul lunii ianuarie 1996, când o analiză intermediară a găsit dovezi că suplimentele au crescut riscul de cancer pulmonar și mortalitatea totală la această populație cu risc ridicat cu 28% și respectiv 17% (19). Deși intervenția CARET s-a încheiat în 1996, urmărirea activă a tuturor participanților a continuat până în septembrie 2003, inclusiv colectarea datelor privind starea fumatului și a punctelor finale. CARET are o reținere și urmărire excelente; doar 3% din toți participanții randomizați au fost pierduți în urma monitorizării.

Participanții eligibili la CARET au fost bărbați și femei cu vârste cuprinse între 50 și 69 de ani care erau fumători actuali sau foști (în ultimii 6 ani) cu antecedente de cel puțin 20 de ani-pachet de fumat de țigări (n = 14.254) și bărbați cu vârste cuprinse între 45 și 69 de ani (n = 4.060) care au fost fumători actuali sau foști (în ultimii 15 ani) cu expunere profesională la azbest în ultimii 15 ani. Dovezile expunerii la azbest au fost fie o radiografie toracică pozitivă pentru boala asociată cu azbest, fie un istoric de muncă în meserii specifice cu risc ridicat de cel puțin 5 ani. Participanții la CARET au fost recrutați din listele de asigurări de sănătate, organizațiile de îngrijire administrată, sindicatele, programele de compensare a lucrătorilor și medicii muncii. Participanții au participat la vizite anuale ale clinicii și au completat apeluri telefonice de urmărire la fiecare 4 luni. Alte detalii despre proiectare și rezultatele primare ale CARET au fost publicate anterior (19, 21, 22). Consiliul de revizuire instituțională al Centrului de cercetare a cancerului Fred Hutchinson și fiecare dintre celelalte cinci instituții participante au aprobat toate procedurile pentru studiu, iar participanții au furnizat consimțământul scris în scris la recrutare și pe tot parcursul studiului.

Cazuri de cancer pulmonar.

Evaluare dietetică.

Aportul alimentar în anul precedent a fost evaluat la momentul inițial și la fiecare 2 ani cu un FFQ autoadministrat, care a fost revizuit pentru finalizare de către personalul studiului CARET. Pentru aceste analize, am folosit doar FFQ-urile inițiale în loc de a face estimări medii ale aportului în mai multe evaluări dietetice, deoarece cazurile vor avea adesea mai puține observații decât cazurile, iar cazurile diagnosticate timpuriu vor avea mai puține observații decât cazurile diagnosticate ulterior (și, prin urmare, estimări de precizie mai mică). Astfel, pentru a se asigura că toți participanții au expunerile dietetice majore măsurate cu o precizie similară, datele din FFQ-urile de bază au fost alese pentru măsurătorile expunerii dietetice. Pentru a confirma validitatea acestei abordări, am comparat porțiile de fructe și legume și estimările nutrienților din FFQ-urile de bază și FFQ-urile colectate 2 ani mai târziu într-un eșantion de 262 de participanți. Pentru expunerile dietetice examinate în acest studiu, estimările medii ale aportului inițial au fost cuprinse între 1-4% din estimări 2 ani mai târziu, sugerând un model de aport dietetic stabil în timp.

CARET FFQ a fost conceput pentru a fi deosebit de sensibil la măsurarea fructelor și legumelor și a nutrienților acestora, cum ar fi carotenoizii. Acest FFQ este împărțit în trei secțiuni: (a) 7 întrebări de ajustare privind tipurile de alimente și tehnicile de preparare (de exemplu, tipurile obișnuite de grăsime utilizate la gătit și la masă), care sunt utilizate pentru a modifica modul în care software-ul de analiză calculează grăsimea și conținutul de fibre din alimente specifice; (b) 110 elemente rând cu întrebări privind frecvența utilizării în ultimul an (de la „niciodată sau mai puțin de o dată pe lună” la „2+ pe zi” pentru alimente și „6+ pe zi” pentru băuturi) și dimensiunea porției (mic, mediu sau mare, în comparație cu dimensiunea porțiunii medii declarate); și (c) 2 întrebări sumare referitoare la consumul obișnuit de fructe și legume, care sunt necesare pentru a reduce eroarea de măsurare orientată spre supra-raportarea consumului de alimente. Baza de date cu nutrienți este derivată din baza de date NCC a Universității din Minnesota (25) și a inclus baza de date de carotenoizi USDA-NCC din 1999 pentru alimentele din Statele Unite (26) .

Clasificarea fructelor și legumelor.

Fumat.

Au fost colectate date detaliate despre comportamentul fumatului la fiecare contact CARET. Aceste informații au constat din starea actuală de fumat și istoricul fumatului, inclusiv vârsta la inițierea fumatului, numărul total de ani de fumat și numărul mediu de țigări fumate/zi. Pentru aceste analize, am clasificat participanții ca fumători actuali sau foști; am estimat numărul total de ani-pachet prin înmulțirea pachetelor de țigări fumate/zi ori numărul total de ani de fumat la momentul inițial.

Expunerea la azbest.

Participanții au completat chestionare despre istoria ocupațională. Am inclus o listă cu opt meserii cu risc ridicat: lucrător cu azbest; cazan de șantier naval; lucrător de gips-carton; electrician pentru șantierul naval; instalator/instalator de conducte; scalator de nave; armator; și muncitor din tablă (31). Au fost înregistrate numărul de ani angajați în fiecare comerț cu risc ridicat și dacă participantul a fost conștient de expunerea profesională la azbest.

Alte variabile.

Vârsta, sexul, rasa/etnia, educația, istoricul general de sănătate și înălțimea și greutatea au fost obținute la prima vizită a clinicii CARET a fiecărui participant. Indicele de masă corporală a fost calculat ca greutate/înălțime (kg/m 2). Utilizarea suplimentelor alimentare a fost obținută la fiecare contact. Participanții au fost instruiți să ia nu mai mult de 5500 UI de vitamina A pe zi și să se abțină de la orice utilizare a suplimentelor de β-caroten pe tot parcursul studiului.

Analize statistice.

Rezultate

Tabelul 1 ⇓ prezintă caracteristicile demografice, de sănătate și stil de viață ale cohortei CARET. Cazurile de cancer pulmonar au fost puțin mai vechi, mai puțin educate și au mai multe șanse să fie bărbați în comparație cu noncazele. Toți participanții la CARET au o anumită expunere la fumat, dar cazurile de cancer pulmonar au fost mai susceptibile de a fi fumători actuali decât foștii fumători și de a avea mai mulți ani de fumat în comparație cu noncazele. Indicele de masă corporală și istoricul expunerii la azbest au fost similare în ambele grupuri. Nu au existat diferențe între grupurile de intervenție și placebo în ceea ce privește oricare dintre aceste caracteristici demografice și de stil de viață (datele nu sunt prezentate).

Caracteristicile demografice, de sănătate și stil de viață ale populației CARET

Tabelul 2 ⇓ prezintă asocieri de aporturi de fructe și legume cu risc de cancer pulmonar. Au existat 326 și 414 cazuri confirmate de cancer pulmonar în brațele placebo și, respectiv, de intervenție. Au existat reduceri notabile ale RR pentru cancerul pulmonar în rândul participanților la brațul placebo asociat cu aporturi mai mari de fructe totale, fructe rozacee, legume crucifere și „alte” legume (porumb, ceapă, cartofi dulci). De exemplu, participanții la placebo care au consumat mai mult de 11 porții de fructe pe săptămână au avut un risc de cancer pulmonar cu 44% mai mic decât cei care au consumat mai puțin de 2 porții pe săptămână (P pentru tendință = 0,003). În schimb, nu a existat o scădere semnificativă statistic a riscului în rândul consumatorilor cu fructe ridicate din brațul de intervenție CARET. A existat un risc cu 37% mai mic asociat cu cel mai mare în comparație cu cel mai mic quintil de consum de fructe rozacee în grupul placebo (P pentru tendință = 0,02), dar au fost constatări nule în brațul de intervenție. A existat un risc cu 37% mai mic (P pentru tendință = 0,01) pentru consumul ridicat în comparație cu consumatorii scăzuți de fructe rutaceae (adică citrice) numai în brațul placebo (date neprezentate), dar aceste constatări nu mai erau semnificative statistic după controlul pentru consumul total de fructe (RR = 0,72; P pentru tendință = 0,15).

Asocieri ale aportului de fructe și legume cu risc de cancer pulmonar, stratificat după brațul CARET (n = 7072 în intervenția a brațului; n = 7048 în brațul placebo) b

Asocieri ale aportului de nutrienți cu risc de cancer pulmonar, stratificat după brațul CARET (n = 7072 în brațul de intervenție a și n = 7048 în brațul placebo) b, c

Am efectuat analize pentru a investiga dacă influența alimentară asupra riscului de cancer pulmonar variază în funcție de tipul tumorii. Majoritatea cazurilor au fost cancere pulmonare cu celule mici (n = 214 în brațul placebo și n = 281 în brațul de intervenție). În concordanță cu rezultatele generale ale studiului, fructele totale și fructele rozacee au fost asociate cu un risc semnificativ statistic cu 40% de risc de cancer pulmonar cu celule mici, atunci când se compară quintila superioară și inferioară a consumului în grupul placebo. Nu au existat asociații de protecție semnificative statistic în brațul de intervenție. Legumele crucifere au fost deosebit de protectoare împotriva cancerului pulmonar cu celule mici. În comparație cu participanții la quintila inferioară, participanții la placebo la quintila superioară a consumului de crucifere au avut un RR de cancer pulmonar cu celule mici de 0,29 (IC 95%, 0,09-0,96), dar pentru cei din brațul de intervenție, RR a fost 0,94 ( IC 95%, 0,44-2,0; datele nu sunt afișate).

Discuţie

În acest mare studiu de chemoprevenție a fumătorilor în greutate, foștilor fumători în greutate și a lucrătorilor expuși la azbest, consumul de clase specifice de fructe și legume a fost asociat invers cu riscul de cancer pulmonar numai în rândul participanților care nu au fost randomizați pentru a primi suplimentele studiului CARET care conțin 30 mg de β-caroten și 25.000 UI de palmitat de retinil. Printre participanții la brațul placebo, au existat asociații inverse de fructe totale, fructe rozacee, legume crucifere și „alte” legume (porumb, ceapă și cartofi dulci) cu risc de cancer pulmonar, dar nu a existat nicio asociere de fructe sau legume cu riscul de cancer pulmonar în brațul de intervenție. Aceste rezultate au fost independente de factorii cauzali stabiliți pentru cancerul pulmonar (fumatul și expunerea profesională la azbest). Interpretăm concluziile noastre ca dovezi că în această cohortă de indivizi care prezintă un risc crescut de cancer pulmonar, alimentele vegetale pot avea o influență preventivă importantă.

Legumele crucifere conțin ditioltione, glucozinolați, indoli și sulforafan, care au proprietăți chemopreventive multiple, inclusiv inhibarea enzimelor de activare a cancerului de fază I și inducerea enzimelor de detoxifiere a cancerului de fază II (28, 34, 35). Rezultatele prezentate aici au arătat că, comparativ cu participanții la placebo CARET la cea mai scăzută chintilă de consum de crucifere, cei din cea mai mare chintilă au avut un RR pentru cancerul pulmonar de 0,68 (P pentru tendință = 0,01). Aceste constatări sunt în concordanță cu datele din trei studii de caz-control (4, 36, 37) și un studiu de cohortă (38), care au găsit magnitudini de efect similare. Observăm că, spre deosebire de aceste studii observaționale, dintre care unele au inclus nefumători și fumători ușori, populația CARET a inclus doar fumători curenți și foști și muncitori expuși la azbest. Astfel, rezultatele acestui raport se adaugă la dovezile că un consum ridicat de legume crucifere poate proteja împotriva cancerului pulmonar, chiar și în rândul persoanelor cu risc substanțial de boală.

Un al treilea motiv, dar cel mai puțin probabil, pentru constatările discrepante dintre brațele de studiu prezentate în acest raport se referă la faptul dacă β-carotenul din suplimentele CARET a afectat negativ biodisponibilitatea altor carotenoizi dietetici. În timp ce aceasta poate fi o ipoteză atractivă, deoarece carotenoizii concurează pentru încorporarea în micele și absorbția ulterioară, există puține dovezi care să o susțină. Rezultatele publicate anterior atât din CARET, cât și din studiul de prevenire a cancerului β-carotenului β-carotenului nu au arătat efecte adverse ale β-carotenului asupra concentrațiilor serice ale celorlalte carotenoide și nici un exces al incidenței cancerului pulmonar sau al mortalității totale în rândul participanților la cea mai mare chintilă a concentrația serică de bază a β-carotenului (48, 59, 60). Studii suplimentare pentru a examina efectele fitochimicalelor dietetice, dozele farmacologice de micronutrienți, cum ar fi β-carotenul și agenții cauzali cunoscuți pentru cancerul pulmonar asupra reglării ciclului celular pot oferi o mai bună înțelegere a acestor mecanisme biologice complexe și a relației lor cu riscul bolii.

Puține alte studii au avut un număr suficient de cazuri de cancer pulmonar pentru a se stratifica în funcție de histologia tumorii; două din trei investigații au arătat că factorii dietetici pot avea asocieri diferite între tipurile de celule histologice (61, 62, 63). Rezultatele noastre arată că fructele totale, fructele rozacee și legumele crucifere au fost puternic protectoare împotriva cancerului pulmonar cu celule mici și cu celule mici, oferind date suplimentare care sugerează că factorii dietetici pot avea capacități de protecție discriminante pentru diferite tipuri de tumori. Aceste date ar trebui considerate preliminare, dar pot oferi oportunități interesante de generare de ipoteze cu privire la relațiile fitochimice cu caracteristici tumorale. Pentru a testa astfel de ipoteze sunt necesare cohorte mari, cu un număr suficient de subtipuri de cancer pulmonar. În viitor, este probabil ca clasificările moleculare ale cancerelor pulmonare (și ale altor tipuri de cancer) să îmbunătățească sau în cele din urmă să înlocuiască clasificările histologice (64, 65, 66, 67) .