Suraj Kapa

* Rezident în Medicină Internă, Școala Mayo de Educație Medicală Absolventă, Clinica Mayo, Rochester, MN

femeie

Qi Qian

† Consilier rezident și Consultant în Nefrologie și Hipertensiune, Clinica Mayo, Rochester, MN

O femeie în vârstă de 84 de ani a fost internată la spital pentru evaluarea dificultății de respirație, hipoxie și hipotensiune arterială care apare în timpul hemodializei. Recent a fost diagnosticată cu insuficiență renală în stadiul final din cauza nefropatiei membranare și a început tratamentul de dializă cu 3 săptămâni înainte. Avea antecedente de hipertensiune și o ecocardiogramă obținută cu 2 săptămâni înainte de internare a arătat hipertrofie ventriculară stângă concentrică ușoară. Medicamentele sale au inclus un blocant β și un liant de fosfat oral. Ea a negat fumatul de țigări sau consumul de alcool.

O revizuire a înregistrărilor sale ambulatorii a arătat că dializa printr-un cateter tunelat plasat în vena jugulară internă dreaptă a fost bine tolerată inițial. La jumătatea celei de-a doua săptămâni de tratament, ea a început să experimenteze dificultăți de respirație asociate cu hipoxie și hipotensiune arterială la câteva minute după începerea fiecărei dialize, iar presiunea crescută a fost observată în linia de dializă la fiecare ședință. Cu o ocazie, întregul dializator a fost coagulat. Nu a avut dureri în piept, febră, frisoane sau modificări electrocardiografice în timpul acestor episoade. Deși majoritatea tratamentelor sale au trebuit întrerupte într-o oră, deoarece simptomele au devenit intolerabile, acestea s-au diminuat în decurs de 15 până la 30 de minute după fiecare ședință. Temându-se de astfel de episoade legate de dializă, pacientul se gândea serios să întrerupă tratamentul pentru dializă.

La internare la 1 zi după cea mai recentă încercare de dializă, examenul fizic a relevat următoarele: tensiune arterială, 180/96 mm Hg; pulsul, 78 bătăi/min și regulat; frecvența respiratorie, 18 respirații/min; și temperatura, 36,8 ° C. Saturația sa de oxigen a fost de 92% în timp ce primea oxigen la 2 L/min prin canula nazală. Ralele bilaterale au fost audibile în două treimi din câmpul pulmonar bilateral și s-au observat 3+ edeme pitice la ambele extremități inferioare.

În acest moment al evaluării, care dintre următoarele este cea mai probabilă cauză a simptomelor pacientului în timpul dializei?

Infecția liniei de dializă

Revărsat pericardic cu tamponadă intradialytic

Reacție la dializator sau la un medicament administrat în timpul dializei

Infecția liniei de dializă ar putea fi asociată cu boala sepsisului episodic. În astfel de cazuri, fiecare dializă prin linia infectată are ca rezultat o ploaie tranzitorie de bacterii din linie în sânge, ducând la episoade de febră, frisoane și, mai rar, hipotensiune. Pe întreaga durată a pacientului nostru, boala recurentă asociată dializei, febra și frisoanele nu au fost observate. Prin urmare, deși ar trebui exclusă posibilitatea infectării liniei, prezentarea ei este atipică.

Supraîncărcarea de lichid cu congestie pulmonară poate provoca dificultăți de respirație și hipoxie, dar nu trebuie să provoace în mod repetat hipotensiune. Dializa este o metodă eficientă bine cunoscută pentru îndepărtarea excesului de lichid. La pacientul nostru, eliminarea excesului de lichid prin dializă a fost redusă din cauza dezvoltării hipotensiunii. Astfel, supraîncărcarea cu lichide a fost o consecință, mai degrabă decât cauza, a simptomelor ei.

Revărsatul pericardic asociat cu uremie cu volum mare poate provoca hipotensiune intradialytică datorită tamponării și poate fi asociat cu dificultăți de respirație și hipoxie. Cu toate acestea, acest scenariu este puțin probabil la pacientul nostru, deoarece ecocardiografia obținută la debutul simptomelor sale a relevat o cantitate mică de revărsat pericardic care a fost insuficient pentru a provoca tamponarea. Mai mult, revărsatul uremic este adesea o problemă la inițierea dializei, dar de obicei dispare cu dializa augmentată. Astfel, lipsa constatărilor ecocardiografice coroborative și absența simptomelor și semnelor în primele câteva sesiuni de dializă fac un diagnostic de tamponadă intradialytic improbabil.

Deși pneumonia ar putea provoca dificultăți de respirație, este puțin probabil în acest caz din cauza absenței simptomelor respiratorii persistente, febrei și/sau frisoanelor. Mai mult, natura episodică a simptomelor și asocierea temporală strânsă cu fiecare tratament de dializă nu susțin diagnosticul de pneumonie.

Reacția alergică la un tip specific de dializator, denumit sindrom de hipersensibilitate a dializatorului, ar putea fi în concordanță cu prezentarea pacientului. Este o întâmplare rară care necesită o schimbare a dializatorului. Reacțiile asociate medicamentelor trebuie întotdeauna suspectate la pacienții cu dializă. Medicamentele utilizate frecvent în dializă includ heparina pentru amorsarea cateterului/dializatorului și menținerea dializei, fierului și eritropoietinei pentru gestionarea anemiei și analogii vitaminei D pentru hiperparatiroidismul secundar și osteodistrofia renală.

În cazul nostru, înainte de internare a fost introdus un diagnostic de sindrom de hipersensibilitate dializator. Dializatorul a fost schimbat cu un alt brand, iar pacientul a fost instruit să ia un antihistaminic înainte de fiecare ședință de dializă. În ciuda acestor măsuri, simptomele și semnele au reapărut cu o severitate crescândă la fiecare încercare de dializă.

Care dintre următoarele teste ar fi cel mai puțin probabil să producă informații utile în acest moment?

Număr complet de celule sanguine

Panou electrolitic seric

Hemocultură și analiză a urinei

Un număr complet de celule sanguine este esențial pentru determinarea cauzelor potențiale ale bolii pacientului. Cunoscuse insuficiența renală și nu fusese bine dializată. Deoarece anomaliile severe acido-bazice și/sau electrolitice pot provoca slăbiciune musculară care ar putea duce la dificultăți de respirație și ar putea pune viața în pericol, un panou electrolitic ar trebui inclus ca parte a studiilor de laborator. Hemoculturile și analiza urinei pot stabili dacă pacientul are un proces infecțios, iar radiografia toracică este utilă pentru evaluarea dificultății de respirație. Cu toate acestea, bronhoscopia este invazivă, prematură în acest stadiu de lucru și este puțin probabil să furnizeze informații pertinente.

La admitere, studiile de laborator au relevat următoarele (intervalele de referință furnizate parantetic): hemoglobină, 8,4 g/dL (12,0-15,5 g/dL); volumul corpuscular mediu, 95 fL (81,6-98,3 fL); leucocite, 10,0 × 10 9/L (3,5-10,5 × 10 9/L); număr de trombocite, 57 × 10 9/L (150-450 × 10 9/L); sodiu, 145 mEq/L (135-145 mEq/L); potasiu, 4,9 mEq/L (3,6-4,8 mEq/L); clorură, 102 mEq/L (100-108 mEq/L); bicarbonat, 25 mEq/L (22-29 mEq/L); creatinină, 8,9 mg/dL (0,6-0,9 mg/dL); și azot uree seric, 49 mg/dL (6-21 mg/dL). Hemoculturile și analiza urinei au fost negative pentru infecție. Radiografia toracică a arătat congestie pulmonară cu revărsat pleural bilateral în concordanță cu supraîncărcarea lichidului.

Comparativ cu rezultatele de laborator obținute cu 3 zile înainte de inițierea hemodializei, o singură modificare notabilă a fost numărul de trombocite, care fusese anterior 300 × 10 9/L. Numărul de trombocite obținut între inițierea tratamentului și admitere a relevat o tendință descendentă progresivă.

Care dintre următoarele este cea mai probabilă cauză a trombocitopeniei pacientului?

Rezultat fals de laborator din cauza aglomerării trombocitelor

Deficitul de vitamina B12 și/sau folat

Trombocitopenia indusă de heparină (HIT) tip I

Un rezultat fals de laborator ar trebui exclus prin efectuarea unui frotiu de sânge periferic. Cu toate acestea, este puțin probabil în acest caz, deoarece pacientul a avut mai multe analize de sânge de la inițierea dializei. Mai mult, un model de scădere progresivă a numărului de trombocite nu ar fi în concordanță cu aglomerarea trombocitelor. Uremia și toxinele uremice pot interfera cu funcția trombocitelor, dar trombocitopenia notabilă nu este de obicei asociată cu uremia. Deficitul de vitamina B12 și/sau folat poate provoca trombocitopenie. Pacienta noastră este o femeie în vârstă cu boli cronice (nefropatie membranară). Deși deficitul de vitamina B12 este rar în absența unei malabsorbții majore, ar fi putut avea un aport nutritiv cronic slab care ar fi putut duce la deficit de folat și trombocitopenie. Cu toate acestea, lipsa creșterii volumului corpuscular mediu și apariția relativ rapidă și natura progresivă a trombocitopeniei nu ar fi în concordanță cu deficiența nutrițională cronică.

HIT este posibil și ar trebui luat în considerare în acest caz. HIT de tip I este comun și este cauzat de o reacție directă între heparină și trombocite care declanșează aglomerarea trombocitelor și are ca rezultat un grad ușor de trombocitopenie. De obicei, apare în perioada inițială de expunere la heparină, iar numărul de trombocite revine de obicei la normal, în ciuda utilizării repetate de heparină. Simptomele pacientului nostru sunt incompatibile cu HIT de tip I.

HIT de tip II este mult mai rar, cu o incidență de 5,0% sau mai mică. 1 Este o reacție imună mediată de anticorpi împotriva complexului factorului plachetar 4 (PF4) și a heparinei. 2 Trombocitopenia, rezultată din reacția antigen-anticorp, apare de obicei după 1 până la 2 săptămâni de expunere repetată la heparină și poate fi progresivă și severă, adesea complicată de o stare hipercoagulabilă și de evenimente tromboembolice. Acest tip de HIT este diagnosticat pe baza prezentării clinice și a testelor de laborator care demonstrează prezența și/sau funcția anticorpului.

La pacientul nostru, frotiul de sânge periferic a confirmat trombocitopenia. Frotiul nu a arătat dovezi care să indice deficiența de vitamina B12 și/sau folat, adică macroovalocite, megaloblaste și/sau neutrofile hipersegmentate, iar testele ulterioare de sânge au relevat, de asemenea, niveluri normale. Gradul remarcabil de trombocitopenie și evoluția timpului său sunt în concordanță clinică cu HIT de tip II mediat imun. Testarea ulterioară de laborator prin test imunosorbent legat de enzime (ELISA) a relevat un nivel ridicat de anticorp anti-PF4-heparină în serul pacientului, confirmând diagnosticul de tip II HIT.

Pe baza constatărilor menționate anterior, care dintre următoarele este cea mai puțin probabilă explicație pentru episoadele pacientului în timpul dializei?

Activarea și agregarea acută a trombocitelor

„Nămol” al fluxului sanguin pulmonar

Scurgere vasculară pulmonară

Infarct pulmonar cu hemoragie

Pacienta noastră a fost sensibilizată la heparină și avea un nivel ridicat de anticorp anti-PF4-heparină în sistemul ei. Cu fiecare dializă, reapariția cu heparină a condus inevitabil la 2 rezultate: producția continuă a anticorpului care duce la trombocitopenie progresivă și un răspuns imun imediat și sever mediat de antigen-anticorp. O astfel de reacție stimulează activarea/agregarea trombocitelor și generarea trombinei, ducând la „nămolirea” fluxului sanguin al vaselor mici și leziuni endoteliale, care la rândul lor duc la eliberarea imediată a interleukinei 6, a factorului von Willebrand și a moleculelor de aderență. 2,3 Aceste reacții determină scurgerea vasculaturii pulmonare, provocând dificultăți de respirație, hipoxie și hipotensiune arterială asociate cu infiltrarea pulmonară, similar sindromului de detresă respiratorie acută. 3-6 Ca parte a acestei reacții acute, dializa este adesea complicată de coagularea liniilor de dializă și/sau dializator datorită hipercoagulării, 6,7 așa cum sa întâmplat în mod repetat la pacientul nostru. Datorită perioadei de înjumătățire scurtă a heparinei intravenoase administrată în dializă, o astfel de reacție severă dispare de obicei la scurt timp după terminarea dializei, așa cum sa observat și la pacientul nostru.

Infarctul pulmonar cu hemoragie nu ar fi o caracteristică tipică în acest proces de boală. Mai mult, absența simptomelor între ședințele de hemodializă nu ar fi în concordanță cu infarctul și hemoragia.

Având în vedere acest diagnostic, a fost inițiat un plan de management urgent.

Care dintre următoarele este cel mai bun pas următor pentru managementul acestui pacient?

Întrerupeți toate produsele cu heparină

Întrerupeți toate produsele cu heparină și începeți să luați argatroban

Întrerupeți toate produsele cu heparină și începeți lepirudina

Întrerupeți produsele de heparină nefracționate și începeți heparina cu greutate moleculară mică

Întrerupeți toate produsele de heparină și începeți argatrobanul și warfarina

Primul pas cel mai adecvat este întreruperea tuturor formelor de heparină, inclusiv a heparinei cu greutate moleculară mică. 8 Acest pas trebuie făcut înainte ca rezultatele confirmării studiului de laborator să fie disponibile. În cazul nostru, deoarece pacientul a avut probleme recurente cu linia de dializă care indică o stare hipercoagulabilă severă, este indicată inițierea unei forme alternative de anticoagulare, cum ar fi inhibitorul direct de trombină, argatroban sau lepirudină. 9 Argatrobanul este potrivit pentru pacientul nostru, deoarece metabolizează în ficat, spre deosebire de lepirudina care este metabolizată la rinichi. Warfarina ar putea exacerba rapid starea hipercoagulabilă și nu ar trebui să înceapă până când numărul de trombocite nu s-a normalizat.

După întreruperea heparinei și inițierea argatrobanului, pacientul nostru a tolerat ședințele complete de dializă în mod repetat, fără reapariția reacțiilor asociate dializei. Numărul ei de trombocite a revenit la normal în câteva zile. Terapia ei anticoagulantă a fost apoi transformată în warfarină orală. Era bine dializată, iar supraîncărcarea volumului a fost corectată înainte de descărcare.

DISCUŢIE

Respirația asociată dializei, hipoxia și hipotensiunea arterială sunt nespecifice și ar putea fi cauzate de numeroase procese de boală, inclusiv sindromul coronarian acut, infecția liniei de dializă, pneumonie, revărsat pericardic cu tamponare intradialytic și reacție la dializator sau la un medicament administrat în timpul dializei. . Analiza în etape este esențială pentru diagnosticarea și gestionarea corectă.

În cazul nostru, un indiciu important a fost reducerea numărului de trombocite din sângele periferic care nu a putut fi explicată prin insuficiență renală. După excluderea rezultatelor testelor fals pozitive și a defectelor nutriționale, HIT de tip II mediat imun a devenit componenta principală a diagnosticului diferențial. Suspiciunea a fost puternic susținută de evoluția clinică a pacientului și confirmată de testul pozitiv al anticorpilor.

HIT de tip I este frecvent și este cauzat de aderența directă non-imunitară a heparinei și a trombocitelor, ducând la o reducere ușoară a numărului de trombocite. Este un proces autolimitat, fără nicio consecință clinică. Pacienții cu această afecțiune pot primi heparină dacă este indicat clinic. În schimb, HIT de tip II este o formă severă, dar relativ rară, de reacție mediată imun, cu o incidență de 0,5% până la 5%. Se pare că este asociat mai mult cu heparina nefracționată decât cu heparina cu greutate moleculară mică. 1

Imunogenul din HIT de tip II este complexul PF4 și al heparinei. Factorul plachetar 4 este o chimiochină produsă de megacariocite și este stocată în mod normal în granulele α-trombocite. Complexul de PF4-heparină suferă o schimbare conformațională care devine antigenică și stimulează formarea anticorpului specific anti-PF4-heparină (în principal IgG). Anticorpul se leagă și activează în continuare trombocitele, determinând aceasta din urmă să se degranuleze, eliberând o serie de microparticule procoagulate, inclusiv serotonină, histamină, factor de creștere derivat din trombocite și calciu, care la rândul lor favorizează agregarea plachetară. Anticorpul reacționează, de asemenea, la complexul PF4 și glicozaminoglicanii (molecule asemănătoare heparinei) de pe suprafața celulelor endoteliale, ducând la leziuni endoteliale. 2 Aceste reacții pot culmina cu evenimente tromboembolice venoase și/sau arteriale care pun viața în pericol. 3,10,11

HIT de tip II este diagnosticat prin combinația de prezentare clinică și studii de laborator. American College of Chest Physicians recomandă ca diagnosticul de HIT să fie luat în considerare dacă numărul de trombocite al unui pacient scade cu 50% sau mai mult de la momentul inițial sau dacă apare un eveniment trombotic în decurs de 4 până la 14 zile de la inițierea heparinei. Diagnosticul trebuie coroborat prin teste de laborator pentru a verifica prezența și/sau funcția anticorpului. 9

Două metode de testare stabilite sunt ELISA și testul de eliberare a serotoninei (SRA). ELISA este un test pe bază de antigen conceput pentru a detecta prezența anticorpului în serul pacientului care se leagă de complexul PF4-heparină, în timp ce SRA este un test funcțional conceput pentru a determina capacitatea anticorpului anti-heparină-PF4 de a activa o trombocită. În SRA, serul pacientului este expus la trombocite in vitro. Dacă trombocitele sunt activate de ser pentru a elibera serotonina, serul conține anticorp funcțional anti-heparină-PF4. 12

Testele de laborator au o utilitate limitată pentru diagnosticul HIT. ELISA este sensibil, dar mai puțin specific decât SRA, iar SRA este foarte specific, dar mai puțin sensibil decât ELISA. Un rezultat ELISA negativ face HIT puțin probabil, în timp ce un rezultat SRA pozitiv confirmă diagnosticul. Astfel, ambele sunt utile, dar nici una nu este suficientă. Prezentarea clinică, incluzând evoluția în timp a expunerii la heparină în raport cu apariția trombocitopeniei și prezența sau absența evenimentelor tromboembolice, rămâne parte integrantă a diagnosticului și a luării deciziilor clinice. La pacientul nostru, HIT de tip II a fost diagnosticat clinic și au fost luate măsuri adecvate de management. Diagnosticul a fost ulterior confirmat printr-un test pozitiv de anticorpi.

Singurul tratament eficient pentru HIT de tip II este evitarea absolută a oricărei forme de terapie bazată pe heparină. În cazurile cu suspiciune ridicată de stare hipercoagulabilă și/sau evenimente trombotice, o formă alternativă de anticoagulare, cum ar fi inhibitori direcți ai trombinei, inclusiv argatroban sau lepirudină (ambii sunt aprobați de US Food and Drug Administration pentru anticoagulare la pacienții cu HIT mediat imun), trebuie inițiat dacă nu sunt prezente contraindicații majore.

Pe scurt, heparina este unul dintre medicamentele utilizate frecvent și în mod repetat la pacienții supuși hemodializei. Apariția HIT mediată imun la acești pacienți, în special cei care abia încep tratamentul de dializă, ar putea pune viața în pericol. 6.7 Un diagnostic corect necesită vigilență și un nivel ridicat de suspiciune; gestionarea în timp util salvează viața.

Note

Consultați sfârșitul articolului pentru răspunsuri corecte la întrebări.