Affiliation School of Public Health, Universitatea din California, Berkeley, California, Statele Unite ale Americii

sunt

Cifre

Abstract

Citare: Rappaport SM (2016) Factorii genetici nu sunt cauzele majore ale bolilor cronice. PLOS ONE 11 (4): e0154387. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154387

Editor: Rodney John Scott, Universitatea din Newcastle, AUSTRALIA

Primit: 26 februarie 2016; Admis: 12 aprilie 2016; Publicat: 22 aprilie 2016

Disponibilitatea datelor: Datele au fost obținute din surse publicate și sunt complet tabelate în manuscris.

Finanțarea: Finanțarea parțială a fost primită din subvențiile P42ES05948 și P42ES0470518 de la Institutul Național pentru Științe ale Sănătății Mediului.

Interese concurente: Autorul a declarat că nu există interese concurente.

Introducere

Pe măsură ce populația lumii îmbătrânește, mortalitatea reflectă din ce în ce mai mult ravagiile bolilor cronice complexe, în special a cancerului și a bolilor de inimă [1]. Riscul unei persoane de a ceda la o boală cronică este legat de genetica (G) și expunerea sa (E, reprezentând toate expunerile din timpul vieții) plus interacțiunile G × E. Deși geneticienii și epidemiologii au dezbătut importanța G și E ca cauză a bolilor cronice, este clar că ambii factori afectează riscurile bolii [2, 3]. Cu toate acestea, majoritatea cercetărilor etiologice s-au concentrat asupra cauzelor genetice și au retrogradat expunerile la roluri secundare. De exemplu, când a fost interogat în februarie. 6, 2016, au existat 566.685 de citări PubMed pentru cuvintele cheie „cauzele bolii ȘI genetica” comparativ cu 71.922 citate pentru „cauzele bolii ȘI expunerea”, un raport de aproximativ opt la unu.

Această viziune centrată pe genom a cauzalității este motivată de abilitatea tehnologică de a detecta și manipula gene și promovează noțiunea că factorii genetici sunt factorii determinanți necesari ai bolii care operează într-un fond cauzal al diverselor expuneri [4, 5]. Cu siguranță, tehnologiile generate de proiectul genomului uman au dus la studii uimitor de cuprinzătoare de asociere la nivel de genom (GWAS) care au investigat variabilitatea genomică între mii de subiecți bolnavi și sănătoși. Cu toate acestea, deoarece mai mult de 2.000 de GWAS au raportat rareori riscuri relative mai mari de 1,2 [6, 7], geneticienii se îndreaptă către secvențierea genomului întreg în căutările de „lipsă a eredității” [8, 9]. Această motivație provine, cel puțin parțial, din calculele ereditabilității care nu diferențiază variația bolii care rezultă din factori genetici și expuneri comune [10].

Spre deosebire de GWAS, epidemiologia expunerilor cauzale se bazează încă pe informații auto-raportate și geografice, plus câteva măsurători țintite [11, 12], la fel ca în urmă cu un secol. Cu toate acestea, datele Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) au atribuit aproape jumătate din mortalitatea globală unei mână de expuneri (Tabelul 1), în principal poluarea aerului cu particule (inclusiv fumul din interior și expunerea profesională) (14% din totalul deceselor), fumatul de tutun și fum pasiv (13%), niveluri plasmatice ridicate de sodiu (6%) și consumul de alcool (care este în general protector, dar poate fi dăunător cu un consum ridicat) (5%) [13]. Există, de asemenea, dovezi epidemiologice puternice conform cărora populațiile stabile din punct de vedere genetic experimentează modificări profunde ale incidenței cancerului de-a lungul generațiilor și cu migrația care reflectă logic expunerile în schimbare [3, 14, 15]. Astfel, dovezile empirice promovează noțiunea că expunerile sunt determinanți necesari ai bolii care funcționează într-un fond cauzal al diversității genetice. Cu toate acestea, comparativ cu GWAS, universul expunerilor care a fost investigat pentru asociații cu boli cronice constă în esență din particule în aer, plus un set de aproximativ 300 de substanțe chimice și substanțe nutritive din mediu [16].

Pentru a investiga influența globală a factorilor genetici asupra riscurilor de boli cronice, datele din cohorte de gemeni monozigoți (MZ) din Europa de Vest au fost compilate pentru a estima fracțiunile atribuibile ale populației (PAF) pentru 28 de boli cronice, inclusiv cancere proeminente, boli cardiovasculare, boli neurologice, boli pulmonare și boli autoimune. Deoarece perechile de gemeni MZ au în esență genomi identici și, de asemenea, împărtășesc multe expuneri [10], în special la începutul vieții, aceste PAF estimează proporții de cazuri care teoretic ar fi prevenite dacă intervențiile ar putea elimina anumite combinații de genotipuri și expuneri comune [17, 18]. Pentru a evalua în continuare impactul G și E asupra riscurilor bolilor cronice, PAF-urile de la gemenii MZ au fost corelate cu statisticile de mortalitate din Europa de Vest pentru a estima numărul de decese atribuite factorilor genetici și expunerile comune pentru bolile cardiace ischemice și cancerele proeminente.

Materiale și metode

Rezultate si discutii

Statisticile din studiile efectuate pe gemeni MZ sunt rezumate în Tabelul 2. PAF-urile legate de G estimate au variat de la 3,4% pentru leucemie la 48,6% pentru astm, cu o valoare mediană de 18,5% și intervalul intercuartil de 9,9% până la 24,2%. Acest lucru indică faptul că fracțiunile de cazuri atribuibile geneticii plus expunerile comune au tendința de a fi modeste, trei sferturi din fenotipuri având PAF mai mici de 25%. De fapt, PAF-urile legate de G pentru doar două fenotipuri au fost mai mari de 40%, adică autoimunitate tiroidiană (42%) și astm (49%).

Figura 1 afișează distribuția cumulativă pentru cele 28 de fenotipuri cu simboluri reprezentând categorii de boli. Deși a existat variabilitate într-o anumită categorie, cancerele au avut tendința de a avea cele mai scăzute PAF (mediană = 8,26%), în timp ce bolile neurologice (mediană = 26,1%) și pulmonară (mediană = 33,6%) au avut cele mai mari PAF. Deși acestea sunt aparent primele estimări ale PAF derivate exclusiv din gemeni MZ, Hemminki și Czene au raportat PAF familiale pentru cancer în baza de date a cancerului suedez-familial (10,2 milioane de persoane) [18] care sunt în concordanță cu aceste rezultate.

Sursele de date și statistici sunt rezumate în tabelul 2.

Deoarece bolile de inimă și cancerul sunt cele două cauze principale de mortalitate în Europa de Vest (și în întreaga lume), contribuțiile geneticii plus expunerile comune la incidența acestor boli au fost estimate după cum se rezumă în Fig 2. Presupunând că populațiile de gemeni MZ care au fost utilizate pentru obținerea PAF sunt surogate rezonabile pentru europenii occidentali în anul 2000, atunci 0,25 milioane din cele 1,53 milioane de decese cauzate de cancer și boli de inimă (16,4%) pot fi atribuite factorilor legați de G.

Contribuțiile atribuite geneticii plus expunerile comune se bazează pe fracțiunile atribuibile ale populației (PAF) estimate de la gemenii monozigoți din Europa de Vest (Tabelul 2).

Concluzii

Deoarece proiectul genomului uman a plantat semințe pentru secvențierea genomului și tehnologii omice la scară largă [5], a fost inevitabil ca aceste metode să fie utilizate pentru a căuta cauzele bolilor majore și au fost raportate aproape 2.000 de GWAS [6]. Cu toate acestea, matricea variantelor genetice asociate bolii nu explică multă ereditate [7, 9]. Într-adevăr, Yang și colab. a prezis că între 20 și 50 de variante genetice cauzale ar fi necesare pentru a explica jumătate din povara unei boli comune, în funcție de frecvența fiecărei variante și de raportul de risc al genotipului [17]. Micile PAF genetice estimate aici din studiile efectuate pe gemeni MZ (Tabelul 2 și Fig. 1) aruncă îndoieli asupra noțiunii că genomii noștri moșteniți sunt principalele cauze ale bolilor cronice. Cu toate acestea, genomul poate influența rezultatele bolii prin interacțiunile G × E și poate contribui, de asemenea, prin epistază și efecte epigenetice ereditare care sunt încă necunoscute. Astfel, investigațiile cauzelor bolilor cronice ar trebui să continue să ia în considerare factorii genetici ca parte a unei strategii echilibrate care caracterizează atât E cât și G cu rezoluție ridicată.

O cale de descoperire a riscurilor legate de E ar fi extinderea abordării bazate pe date înglobată în GWAS și efectuarea de studii de asociere la nivel de expunere (EWAS) [40] prin analize neintenționate ale substanțelor chimice din sânge („expunerea la sânge”) [16]. . Deoarece procesele de boală pot modifica expunerea sângelui prin nereglementarea biologiei sistemelor, este important ca EWAS să fie efectuate cu biospecimene arhivate colectate înainte de diagnosticarea din cazurile incidente și controale potrivite în studii de cohortă prospective. Acest lucru face posibilă distincția semnăturilor chimice ale expunerilor potențial cauzale de cele generate de progresia bolii (cauzalitate inversă) [40, 41].

Un bun exemplu al acestei abordări bazate pe date pentru EWAS este dat de Wang și colab. [42] care au găsit 18 caracteristici chimice (din peste 2000 depistate) care au fost asociate cu boli cardiovasculare în eșantioane totalizând doar 75 de cazuri incidente și 75 de controale potrivite. Trei dintre caracteristici au fost identificate ca colină și metaboliții săi, betaină și trimetilamină-N-oxid (TMAO), TMAO prezentând cel mai puternic risc de boală în studiile ulterioare [43, 44]. Deoarece TMAO este un produs al metabolismului articular microbian și uman al colinei, asocierea pozitivă dintre TMAO plasmatic și riscul de boală indică o posibilă implicare a microbiotei intestinale în etiologia bolilor cardiovasculare. Este interesant faptul că un studiu al cancerului colorectal realizat de Bae și colab. [45] a găsit, de asemenea, o asociere pozitivă între TMAO plasmatic și riscul de boală, sugerând din nou implicarea microbiotei intestinale.

Contribuțiile autorului

Conceput și proiectat experimentele: SMR. A efectuat experimentele: SMR. Analiza datelor: SMR. Reactivi/materiale/instrumente de analiză contribuite: SMR. Am scris lucrarea: SMR.