ABSTRACT

INTRODUCERE

Ultimele decenii au înregistrat o prevalență crescută a obezității la nivel mondial (1, 2). Peste două treimi dintre adulții din S.U.A. sunt fie supraponderali, fie obezi, în timp ce o treime sunt obezi (3, 4). Mortalitatea și morbiditatea sunt mai mari la pacienții obezi decât la pacienții neobezi pentru diferite tipuri de infecții, cum ar fi infecțiile locului chirurgical, pneumonia dobândită în comunitate și peritonita la pacienții cu dializă peritoneală (5-8). Optimizarea dozării este esențială pentru a minimiza riscul de eșec terapeutic la acești pacienți. Cu toate acestea, puține date sunt disponibile pentru a ghida clinicienii pentru o dozare eficientă antimicrobiană la pacienții obezi.

farmacocineticii

Mai mult, dozarea la pacienții cu obezitate critică este relativ neexplorată; astfel, este un scenariu extrem de provocator pentru clinicieni (9, 10). Deși sunt disponibile doar date rare, este posibil ca farmacocinetica modificată (PK) care apare la pacienții cu afecțiuni critice să fie sporită de prezența obezității datorită modificărilor fiziopatologice concomitente (11, 12). Modificările fiziologice care pot apărea la pacienții obezi în comparație cu pacienții nonobezi includ fluxul sanguin regional redus, creșterea debitului cardiac și creșterea masei grase și slabe (13). Aceste modificări la pacienții obezi sunt susceptibili de a modifica PK/farmacodinamica (PK/PD) a antimicrobienelor, necesitând astfel ajustări ale dozelor pentru a asigura rezultate optime ale pacientului. Pe măsură ce crește prevalența pacienților cu obezitate gravă, clinicienii se vor confrunta cu o provocare din ce în ce mai mare pentru a asigura o terapie antimicrobiană eficientă.

Fluconazolul este un antifungic triazolic utilizat frecvent la pacienții cu afecțiuni critice (14). Este prescris în mod obișnuit pentru a trata infecțiile cauzate de Candida albicans și Candida tropicalis (14). La persoanele sănătoase și pacienții care nu sunt în stare critică, fluconazolul are un profil de siguranță și o siguranță favorabilă și prezintă un timp de înjumătățire lung (30 de ore), permițând administrarea o dată pe zi. Fluconazolul este excretat nemodificat prin urină, cu clearance renal de -80%. Are o legare redusă a proteinelor plasmatice (11-12%) și un volum moderat de distribuție (V), aproximativ 0,65 până la 0,70 litru/kg (15).

La pacienții critici, neobezi, PK cu fluconazol pare a fi diferit de cel al subiecților sănătoși (16). Acest lucru se datorează probabil disfuncției organelor, renale și/sau hepatice, precum și schimbărilor de lichide și modificărilor permeabilității capilare care pot modifica clearance-ul fluconazolului și V. Există puține date sau nu există date despre PK al fluconazolului la pacienții obezi, în special cu obezitate gravă pacienți. Prin urmare, rămâne neclar dacă regimurile standard de dozare a fluconazolului vor asigura o expunere suficientă la medicamente.

Scopul acestui studiu prospectiv a fost de a descrie populația PK a fluconazolului într-o cohortă de pacienți bolnavi critici, neobezi, obezi și obezi morbid.

MATERIALE ȘI METODE

Setare. Acesta a fost un studiu observator PK la o unitate de terapie intensivă de recomandare terțiară (UCI). Aprobarea etică a fost obținută de la Comitetul instituțional de etică pentru cercetarea umană (HREC/14/QRBW/88). Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți participanții sau de la factorii de decizie suplinitori.

Populația de studiu. Criteriile de includere pentru acest studiu au fost următoarele: (i) vârsta ≥18 ani, (ii) tratament cu fluconazol (profilaxie sau tratament) și (iii) indicele de masă corporală (IMC) ≥18,5 kg/m 2. Criteriile de excludere au fost următoarele: (i) pacienți tratați cu terapie de substituție renală (RRT), (ii) femei însărcinate, (iii) pacienți cu sângerare activă sau (iv) pacienți cu HIV sau hepatită.

Protocol de studiu. Fluconazolul a fost administrat în direcția medicului intensivist de tratament. Participanții au fost clasificați în trei grupuri în funcție de IMC-ul lor ca greutate normală (IMC de 18,5 până la 29,9 kg/m 2), obezi (IMC de 30 până la 39,9 kg/m 2) și obezi morbid (IMC ≥ 40 kg/m 2 ).). În timpul unui interval de dozare, s-au prelevat probe de sânge (~ 3 ml) de la fiecare participant pentru a determina concentrațiile plasmatice de fluconazol la doză, la 30 min și 60 min și la 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 și 24 h după administrarea dozei (10 probe pentru dozarea de 12 ore sau 11 probe pentru dozarea de 24 de ore). Alte date clinice și demografice au fost colectate în ziua eșantionării plasmei, inclusiv vârsta, sexul, greutatea corporală totală (TBW), greutatea corporală ideală (IBW), greutatea corporală slabă (LBW) și IMC (17). De asemenea, au fost înregistrate date clinice, inclusiv evaluarea secvențială a insuficienței organice (SOFA) (18) și scoruri de fiziologie acută și evaluare cronică a sănătății II (APACHE II) (19), precum și concentrații serice de albumină și creatinină (SCR) și CLCR estimate Ecuația Cockcroft-Gault (folosind separat TBW, LBW și IBW) (20). Probele de urină au fost, de asemenea, colectate pe intervalul de dozare până la determinarea CLCR măsurată.

Modelarea farmacocinetică a populației. Concentrațiile plasmatice de fluconazol au fost adaptate la modelele cu unul și două compartimente utilizând un algoritm de rețea adaptivă neparametrică (NPAG) în cadrul pachetului Pmetrics pentru R (Los Angeles, CA, SUA) (22, 23).

PTA. Simulările Monte Carlo (n = 1.000) au fost efectuate folosind software-ul Pmetrics pentru a determina probabilitatea atingerii țintei (PTA) pentru țintele PK/PD de 25 și 100 pentru raporturile ASC pentru fracția de medicament liberă, nelegată la MIC ( fAUC/MIC) pentru diferite valori măsurate ale CLCR și IMC pentru pacienți (24-26). O fracție gratuită de 12% a fost utilizată pentru toate simulările.

Dozele fixe de încărcare a fluconazolului (LD) de 200 mg, 400 mg sau 800 mg administrate intravenos timp de 12 sau 24 de ore (viteza de perfuzie de 200 mg/60 min) au fost simulate de la 0 la 24 de ore la trei niveluri diferite ale funcției renale CLCR de 30, 50 și 150 ml/min) și trei grupuri IMC de 20, 30 și 40 kg. S-a calculat PTA pentru atingerea fAUC/MIC de 25 și 100.

Dozele de încărcare a fluconazolului pe bază de greutate de 3 mg/kg, 6 mg/kg, 9 mg/kg, 12 mg/kg și 15 mg/kg de la 0 la 24 de ore pentru IMC de 30 kg/m2 cu CLCR măsurat de 50 ml/min au fost simulate. De asemenea, am simulat doze de întreținere a fluconazolului de 3 mg/kg/zi, 6 mg/kg/zi, 9 mg/kg/zi, 12 mg/kg/zi și 15 mg/kg/zi de la 96 la 120 h pentru IMC de 30 kg/m 2 (după o doză de încărcare de 12 mg/kg în ziua 1) cu trei niveluri măsurate de CLCR de 30, 50 și 150 ml/min.

Calcul FTA. Datele fAUC/MIC pentru agenții patogeni sensibili C. albicans și C. tropicalis au fost utilizate în conformitate cu distribuțiile MIC din baza de date European Committee for Antimicrobial Susceptibility and Testing (EUCAST) (25) pentru a determina atingerea obiectivului fracțional (ALS). FTA descrie expunerea farmacodinamică (PTA) la fluconazol împotriva unei distribuții MIC. Acest prag ALS a fost atins atunci când valoarea a fost ≥90%. Distribuții MIC sensibile ale ambilor agenți patogeni (MIC ≤2 mg/litru) au fost utilizate pentru a determina FTA pentru terapia dirijată.

Analize statistice. Variabilele continue sunt prezentate ca medii (cu abateri standard [SD]) sau mediane (cu intervale intercuartile) după caz. Variabilele categorice sunt exprimate ca numere absolute și frecvențe relative. Testele Kolmogorov-Smirnov și Shapiro-Wilk au fost utilizate pentru a testa normalitatea. O analiză unidirecțională a varianței (ANOVA) a fost utilizată pentru a testa diferențele în datele demografice și clinice între categoriile IMC. Regresia liniară a fost utilizată pentru a descrie corelațiile dintre valorile greutății pacientului în cele trei categorii IMC cu volumul de distribuție al fluconazolului în compartimentul central (Vc) și clearance-ul. Toate analizele statistice au fost efectuate utilizând pachetul software statistic IBM-SPSS statistics 22.0 (IBM, New York, SUA). O valoare P a datelor demografice și clinice. Douăzeci și unu de pacienți în stare critică (11 bărbați) au fost înrolați în studiu; 11 pacienți nonobezi, 6 obezi și 4 pacienți obezi morbid. În total, au fost obținute 215 probe de sânge de la participanți. Datele demografice și caracteristicile clinice ale categoriilor IMC respective sunt prezentate în Tabelul 1. Doar pacienții TBW, LBW și IMC au fost semnificativ diferiți între cele trei categorizări IMC (P Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up

Date demografice și clinice

Construirea unui model farmacocinetic. Fluconazol PK a fost cel mai bine descris folosind un model liniar cu două compartimente. Modelul bunătății de potrivire a fost îmbunătățit prin includerea covariabilelor măsurate CLCR (normalizată la media populației de 105 ml/min) pentru clearance-ul fluconazolului și IMC (normalizat la 30 kg/m 2) pentru fluconazol Vc. Mai mult, adăugarea ambelor a dus la o îmbunătățire statistic semnificativă a probabilității jurnalului de la modelul anterior (P Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up

Estimări ale parametrilor pentru fluconazol din modelul PK covariabil final cu două compartimente

Diagrama de diagnostic pentru modelul covariabil farmacocinetic al populației finale. (a) Concentrațiile observate de fluconazol față de concentrația de fluconazol prevăzută de populație (R 2 = 0,627). (b) Concentrațiile de fluconazol observate față de concentrația de fluconazol prevăzută individual (R 2 = 0,967). CI, interval de încredere.

Verificarea predictivă vizuală a datelor plasmatice de fluconazol.

Simulări de dozare. Simulările Monte Carlo și PTA pentru obținerea fAUC/MIC de 25 și 100 pentru doze fixe zilnice de 200 mg, 400 mg și 800 mg sunt prezentate în Tabelul 3. Pentru un fAUC/MIC de 25, rezultatele au arătat că toate morbid pacienții obezi nu au reușit să atingă ținta PK/PD a unui MIC de 2 mg/litru la doze mai mici de fluconazol (200 mg pe zi). Pentru doze mai mari (800 mg pe zi), nu a fost atins un FAUC/MIC de 25 pentru un MIC de 8 mg/litru. Pentru un fAUC/MIC de 100, toți pacienții obezi morbid simulați nu au reușit să atingă ținta PK/PD pentru un MIC de 0,5 mg/litru la o doză fixă ​​de 200 mg pe zi și pentru un CMI de 2 mg/litru la o doză fixă ​​de 800 -doză zilnică de mg.

Fluconazol PTA la diferite IMC, CLCR și regimuri de dozare de încărcare

ALS. ALS pentru diferitele scenarii este prezentat în tabelele 4 și 5. Pentru un fAUC/MIC de 25, toate regimurile de dozare a fluconazolului au atins cu succes ținta de 90% pentru terapia dirijată (distribuția MIC de ≤2 mg/litru). Pentru o fAUC/MIC de 100, doza mai mică de fluconazol (adică 200 mg pe zi) a atins o acoperire de 90% a C. albicans pentru terapia direcționată numai la pacienții din grupul cu greutate normală la CLCR măsurat mai mic (30 și 50 ml/min. ).

ALS la fAUC/MIC de> 25 pentru fluconazol LD (0 până la 24 de ore) la diferite IMC și CLCR pentru terapia dirijată (MIC de ≥2 mg/litru)

ALS la fAUC/MIC de> 100 pentru fluconazol LD (0 până la 24 de ore) la diferite IMC și CLCR pentru terapia dirijată (MIC de ≥2 mg/litru)

Regimul mai mare de dozare a fluconazolului (800 mg pe zi) a atins o acoperire de 90% a C. albicans și C. tropicalis susceptibile în toate grupurile IMC la diferite niveluri de CLCR măsurat (Fig. 2).

FTA la diferite doze de încărcare și întreținere bazate pe greutatea fluconazolului. FTA pentru diferite regimuri de dozare pe bază de greutate de la 0 la 24 h și separat de la 96 la 120 h sunt prezentate în Fig. 3 și 4. Aceste date arată că a fost necesară o doză de încărcare de cel puțin 12 mg/kg pentru obiectivul fAUC/MIC de 100. Mai mult, a fost necesară o doză de întreținere de cel puțin 6 mg/kg/zi (TBW) pentru a atinge un fAUC/MIC de 100 (evaluat între 96 și 120 h de terapie).

Probabilitatea atingerii țintei (fAUC/MIC de 100) de la 0 la 24 de ore pentru diferite doze de încărcare a fluconazolului (miligrame pe kilogram) la pacienții cu un IMC de 30 kg/m2 și CLCR de 50 ml/min. Ținta PK/PD este atinsă atunci când valoarea este de acoperire ≥90%.

Probabilitatea atingerii țintei (fAUC/MIC de 100) de la 96 la 120 de ore pentru un pacient cu IMC de 30 kg/m2 la valori CLCR simulate de 30, 50 și 150 ml/min și administrate diferite doze de întreținere de fluconazol: 3 mg/kg/zi (a), 6 mg/kg/zi (b), 9 mg/kg/zi (c) și 12 mg/kg/zi (d). Ținta PK/PD este atinsă atunci când valoarea este de acoperire ≥90%.

DISCUŢIE

Descoperiri cheie. Acesta este primul studiu al populației PK asupra fluconazolului la pacienții bolnavi critici, neobezi, obezi și obezi morbid. Fluconazol PK/PD ținte ale unui fAUC/MIC de> 25 (pentru efect fungistatic [24]) și de> 100 (pentru o probabilitate mare de vindecare pentru Candida spp. Cu un CMI de până la 2 mg/litru [24]) au fost ambele testate din cauza incertitudinii asupra rapoartelor PK/PD care ar trebui să fie vizate pentru a asigura un tratament de succes. Am constatat că un regim de dozare a fluconazolului de 200 mg/zi a fost suficient pentru a atinge ținta PK/PD a unui fAUC/MIC> 25. Cu toate acestea, a fost necesară o schemă de dozare mai mare a fluconazolului, 400 mg/zi sau 800 mg/zi, pentru a atinge ținta mai mare a unui fAUC/MIC> 100. Credem că o abordare mai precisă a dozării poate fi realizată prin utilizarea unei abordări bazate pe greutate, care include o doză de încărcare de 12 mg/kg în ziua 1 și o doză de întreținere ghidată de CLCR măsurat.

Relația cu lucrările anterioare. În ciuda utilizării frecvente a fluconazolului în terapie intensivă, există o scurtare semnificativă a studiilor PK robuste ale acestui medicament atât pentru pacienții cu boli critice. Lopez și Phillips, într-un raport recent al unui pacient cu obezitate morbidă (IMC de 84,0 kg/m 2 [272 kg]) pe RRT, au raportat utilizarea unei doze de încărcare a fluconazolului de 12 mg/kg (pe baza LBW) urmată de o doză de întreținere de 6 mg/kg (27-29). FAUC rezultat a fost de 163,8 mg · h/litru (presupunând 11% legare de proteine), ceea ce ar fi suficient pentru a atinge ținta PK/PD a unui fAUC/MIC> 25, dar nu chiar ținta PK/PD mai mare a unui fAUC/MIC de> 100. Într-un alt caz de raportare a unui pacient cu obezitate morbidă (IMC de 48,3 kg/m2; CLCR măsurat de 125 ml/min), Cohen și colab. a raportat utilizarea unei doze zilnice de 1.200 mg, administrată sub formă de perfuzie de 6 ore, cu fAUC măsurat rezultat de 494,4 mg &3x00B7; h/litru (presupunând 11% legare de proteine). Această doză a fost suficientă pentru a atinge atât obiectivele PK/PD mai mici, cât și cele mai mari (30). Ambele rapoarte de caz privind pacienții cu afecțiuni critice susțin utilizarea unor doze mai mari decât cele standard la pacienții obezi.

Într-un studiu efectuat pe pacienți non-obezi cu funcție renală normală, o doză standard de fluconazol de 400 mg pe zi (Implicații ale rezultatelor studiului. Fluconazolul rămâne un medicament antifungic important pentru prevenirea și tratarea Candida spp. Infecție. Având în vedere prevalența și rezistența crescută a - infecțiile cu Candida albicans, pacienții cu afecțiuni critice, inclusiv obezii și obezii morbiți, ar trebui să primească terapie antifungică pentru a optimiza rezultatele clinice, precum și pentru a reduce la minimum rezistența. Conform, am constatat că o doză standard de fluconazol (200 mg pe zi) a fost insuficientă pentru tratamentul C. albicans și C. tropicalis sensibili la pacienții cu neopezi, obezi și morbi cu obezitate critică. Se va utiliza o abordare de dozare fixă, mai mare dozele de fluconazol (400 mg zilnic sau mai mari) trebuie luate în considerare pentru terapia direcționată. Cu toate acestea, terapia pentru C. albicans și C. tro picalis ar putea necesita doze chiar mai mari de fluconazol (adică, ≥800 mg pe zi).

Când am testat o abordare de dozare bazată pe greutate, am constatat că o doză de încărcare a fluconazolului de 12 mg/kg/zi urmată de o doză de întreținere de 6 mg/kg/zi a atins obiectivele PK/PD, indiferent de greutatea pacientului și de IMC. Această constatare rezultă din observația noastră că fluconazolul Vc a fost legat de IMC, din care greutatea este un factor determinant central. De asemenea, am constatat că clearance-ul fluconazolului este corelat cu CLCR măsurat. În consecință, doza de întreținere a fluconazolului trebuie calculată în funcție de funcția renală evaluată prin CLCR măsurat.

Limitări de studiu. Deși acest studiu este prima examinare PK populațională a fluconazolului la pacienții bolnavi critici, neobezi, obezi și obezi morbid, are unele limitări pe care am dori să le declarăm. În primul rând, mărimea eșantionului a fost relativ mică, în special pentru numărul pacienților obezi și obezi morbid, ceea ce nu a fost suficient pentru a cuantifica efectul expunerii la fluconazol asupra rezultatelor pacienților. În plus, descrierea tuturor corelațiilor posibile între parametrii PK și covariabile poate să nu fi fost posibilă din cauza dimensiunii eșantionului. Deși o dimensiune mai mare a eșantionului ar fi permis să se demonstreze relații de covariate suplimentare, credem că IMC și CLCR măsurat sunt probabil cei doi factori determinanți cei mai semnificativi ai dozării. În al doilea rând, nu am măsurat concentrațiile plasmatice de fluconazol la locul infecției, ceea ce poate oferi date mecaniciste mai bune cu privire la eficacitatea dozării. În al treilea rând, probele de sânge au fost recoltate numai dintr-un singur interval de dozare, iar nivelurile se pot modifica la pacienți în timp.

Concluzii. În acest studiu, care a inclus pacienți cu obezitate gravă și obezitate morbidă, am demonstrat că clearance-ul fluconazolului a fost corelat cu CLCR măsurat, în timp ce Vc a fost cel mai bine corelat cu IMC. Rezultatele acestui studiu sugerează că la acești pacienți este necesară o doză fixă ​​mai mare de fluconazol (adică, ≥400 mg pe zi) atunci când sunt infectați cu Candida spp mai puțin sensibilă. (CMI ≥2 mg/litru). Rezultatele noastre arată că este necesară o doză de încărcare de 12 mg/kg, urmată de o doză de întreținere de 6 sau 12 mg/kg/zi, pentru a atinge ținta PK/PD scăzută sau ridicată. În cele din urmă, dozele de încărcare trebuie să fie bazate pe greutate, în timp ce dozele de întreținere trebuie prescrise în funcție de funcția renală. Studiile clinice suplimentare ale fluconazolului sunt justificate pentru a determina efectul dozării optimizate asupra rezultatului clinic.

MULȚUMIRI

Recunoaștem finanțarea din partea Consiliului național australian pentru sănătate și cercetare medicală pentru Centrul de Excelență în Cercetare (APP1099452), finanțarea de la Fundația de terapie intensivă și pentru A.S.A. de la Misiunea Culturii Arabiei Saudite (SACM), afiliat la Ambasada Regală a Arabiei Saudite. BORCAN. a primit o bursă de dezvoltare a carierei (APP1048652) și M.S.R o bursă de cercetare (APP1107356) de la National Health and Medical Research Council din Australia.

Nu avem conflicte de interese de declarat.