T M Reyes

1 Departamentul de farmacologie, Institutul de Medicină Translațională și Terapeutică, Universitatea din Pennsylvania, Școala de Medicină, Philadelphia, PA, SUA

grăsimi

Abstract

Consumul unei diete bogate în grăsimi a fost legat de obezitate, dislipidemie și boli cardiovasculare. Mai puțin bine apreciate sunt efectele adverse asupra creierului și comportamentului. Cercetări recente au arătat că consumul unei diete bogate în grăsimi poate modifica expresia genelor în creier, iar sistemele de dopamină și neurotransmițătoare opioide par a fi vulnerabile la dereglare. Această revizuire se va concentra asupra rapoartelor recente, atât la om, cât și la modele animale, care descriu efectele adverse ale consumului de diete bogate în grăsimi asupra circuitelor centrale de recompensare. În plus, se va discuta despre importanța diferitelor ferestre de dezvoltare, cu efecte observate atât în ​​perioada prenatală/perinatală, cât și cu consumul cronic de dietă bogată în grăsimi la vârsta adultă.

Introducere

Riscul pentru obezitate este semnificativ crescut atunci când o persoană mănâncă o dietă calorică, bogată în grăsimi. Consecințele negative asupra obezității asupra sănătății sunt bine descrise și includ un risc crescut de diabet, boli cardiovasculare, dislipidemie, hipertensiune arterială și probleme articulare și de somn. Mai recent, au fost documentate efectele adverse asupra creierului și comportamentului, care vor fi în centrul acestei revizuiri, în special modul în care consumul unei diete bogate în grăsimi în diferite perioade de timp de dezvoltare poate afecta funcția sistemului de recompensă în sistemul nervos central. sistem (SNC).

Circuite de recompensă

În plus față de sistemul DA, opioidele sunt, de asemenea, critice pentru codificarea proprietăților satisfăcătoare ale unui stimul. 10, 11 Sistemul opioid are trei liganzi endogeni, codificați de precursori precum preproenkefalina (PENK), prodinorfina și pro-opiomelanocortina. În mod similar, există trei receptori opioizi endogeni, delta, kappa și mu. În ceea ce privește consumul unei diete bogate în grăsimi, PENK și receptorul μ-opioid (MOR) au fost implicați ca factori critici. Stimularea directă a MOR de către un agonist, cum ar fi PENK, stimulează în mod specific consumul de alimente bogate în grăsimi. 12

Vulnerabilitate prenatală/perinatală

Modele animale

La animale, consumul matern al unei diete bogate în grăsimi a fost legat de o serie de rezultate negative ale SNC, inclusiv comportamente crescute asemănătoare anxietății, 31, 32 scăderea arborizării dendritice a hipocampului, 33 creșterea neurogenezei hipotalamice a neuronilor orexigenici (care pot determina supraalimentarea și crește riscul de obezitate) 34 și modificări ale expresiei genelor serotoninergice, genelor dopaminergice, genelor legate de inflamație și neuropeptidelor legate de aportul/metabolismul alimentelor. 31, 32, 34, 35 Nu toate zonele creierului par a fi la fel de sensibile la efectele consumului matern al unei diete bogate în grăsimi, deoarece proiecțiile arcuate până la paraventriculare nu sunt afectate de dieta maternă, 36, însă aceste proiecții sunt afectate de starea insulinei materne, 37 subliniind complexitatea interacțiunilor dintre mediul matern (dietă, obezitate, diabet) și rezultatul descendenților.

Consumul matern al unei diete bogate în grăsimi în timpul sarcinii și alăptării poate modifica expresia genelor în creierul descendenților, ducând la comportamente care cresc riscul de obezitate. Modificările sistemelor implicate în reglarea homeostatică a hrănirii au fost documentate. De exemplu, consumul matern al unei diete bogate în grăsimi din ziua embrionară 6 până în ziua 15 postnatală la șobolani a dus la o expresie crescută a peptidelor orexigenice în hipotalamusul lateral 34, care a fost atribuită creșterii neurogenezei acestor populații neuronale. Important, acești autori au inclus, de asemenea, un grup de descendenți de la barajele bogate în grăsimi crescute la barajele controlate la naștere, care au dus la constatări similare, subliniind importanța mediului prenatal în conducerea fenotipului observat. Dieta maternă bogată în grăsimi poate modifica, de asemenea, funcția neuronilor din nucleul hipotalamic ventromedial, care demonstrează răspunsuri diferențiate la glucoză și acizi grași cu lanț lung la descendenții de la barajele hrănite cu o dietă bogată în grăsimi. 38 Modificări în expresia genică a neuropeptidelor care controlează aportul homeostatic de hrană (de exemplu, melanocortine și neuropeptidă Y) în nucleul arcuit au fost, de asemenea, documentate la descendenții barajelor alimentate cu o dietă bogată în grăsimi. 35, 39, 40

Foarte important, un număr de laboratoare au identificat modificări ale circuitului de recompensă la descendenții din barajele hrănite cu o dietă bogată în grăsimi, ducând la o preferință crescută pentru alimentele bogate în grăsimi sau bogate în zahăr la descendenții din sarcinile afectate; cu alte cuvinte hrănirea alimentată hedonic. S-a demonstrat că atunci când barajele de șobolani însărcinate sunt hrănite cu o „dietă cu junk-food” (de exemplu, biscuiți, clătite, ciocolată și brânză (conținut ridicat de grăsimi/zahăr bogat)), descendenții au o preferință semnificativ crescută pentru grăsimi, zaharuri și alimente sărate. 41, 42 În plus, descendenții șobolanilor de la baraje hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi în ultima jumătate a sarcinii și prin alăptare și-au crescut reacția pentru peletele bogate în grăsimi, în esență lucrând mai mult decât animalele de control pentru peleta grasă. 43 În mod similar, expunerea timpurie la o dietă bogată în grăsimi (în a treia săptămână postnatală) a programat, de asemenea, o preferință mai mare pentru grăsime ca adult. 44

Funcția modificată a sistemului de recompensă poate fi văzută și în răspunsul comportamental la medicamentele care angajează sistemul DA. Într-un studiu, barajele de șobolani au fost expuse la o dietă foarte plăcută în timpul sarcinii și alăptării, iar puii au fost apoi înțărcați fie pentru dietele de control, fie pentru cele plăcute. Descendenții care au avut atât expunere prenatală, cât și postnatală la o dietă bogată în grăsimi au demonstrat un răspuns locomotor sensibilizat la amfetamină. 45 Într-un studiu diferit, dieta bogată în grăsimi a fost administrată în ultima săptămână de gestație și în timpul alăptării și, spre deosebire de studiul precedent, acești descendenți afectați au demonstrat un răspuns direct la amfetamină. 46 Aceste două studii evidențiază una dintre variabilele cheie despre care se știe că influențează relația dintre dieta maternă și comportamentul legat de recompensa descendenților - fereastra precisă de dezvoltare a expunerii la dieta bogată în grăsimi.

În ceea ce privește mecanismul care mediază schimbările în activitatea circuitelor de recompensă, s-a dovedit că atât sistemele DA, cât și cele opioide sunt afectate de consumul matern al unei diete bogate în grăsimi. Consumul alimentar matern de junk-food la șobolani a modificat expresia atât a MOR, cât și a DAT, iar direcția acestor modificări a variat în funcție de vârsta descendenților. 42 De asemenea, sa demonstrat că expunerea perinatală la dieta bogată în grăsimi la șobolani are efecte profunde asupra expresiei și funcției genei sistemului DA. 43, 46 În cele din urmă, expunerea lactațională la o dietă în stil cafenea a dus la modificarea nivelurilor atât de DA, cât și de serotonină. 47 Acest efect se extinde și la începutul vieții, deoarece șoarecii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi în a treia săptămână postnatală au arătat, de asemenea, dovezi ale modificării expresiei genei legate de DA în nucleul accumbens. 44

Datele de la echipa de cercetare din laboratorul meu au fost obținute utilizând un model de LGA în care șoarecii femele însărcinate sunt hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi prin sarcină și alăptare. Puii se nasc LGA, mențin o greutate corporală mai mare prin înțărcare, moment în care toți descendenții sunt înțărcați în dieta de control și, în aproximativ 1-2 săptămâni, diferența de greutate se normalizează. Când acești descendenți sunt testați ca adulți, aceștia au o preferință semnificativ mai mare atât pentru zaharoză, cât și pentru grăsimi. 48 Analizele de expresie genică au arătat că nivelurile de expresie atât ale genelor legate de DA (DAT, D1 și D2), cât și ale genelor legate de opioide (MOR și PENK) au fost semnificativ modificate în circuitul de recompensă al animalelor LGA.

Efectele postnatale ale unei diete bogate în grăsimi

Săptămânile prenatale și postnatale timpurii reprezintă o perioadă de creștere și dezvoltare semnificativă a creierului și, prin urmare, nu este surprinzător faptul că expunerea la o dietă non-optimă (cu conținut ridicat de grăsimi) în această fază critică a dezvoltării ar putea avea ca rezultat consecințe negative pentru funcția SNC. Dar ce zici de expunerea în afara acestei ferestre critice? Pentru a răspunde la această întrebare, datele de la echipa de cercetare din laboratorul meu și altele au fost obținute prin investigarea efectelor consumului cronic al unei diete bogate în grăsimi de către animalele adulte. Creșterea dovezilor atât de la modele animale, cât și de la oameni susține ideea unei asociații între obezitate și o scădere generală a expresiei și funcției genelor în cadrul sistemului central de recompensare. O serie de recenzii recente excelente au abordat această întrebare în mod direct, 49, 50, 51, 52 și, prin urmare, această revizuire va evidenția doar un subgrup de date de la pacienții umani obezi și de la modele animale care arată o funcție a sistemului de recompensă scăzută în obezitate.

La om, tehnologia funcțională a imaginii a fost utilizată pentru a documenta modele diferențiale de activare a creierului la pacienții obezi. Un studiu a examinat tiparele de activare în creierul bărbaților și femeilor slabe și obeze, ca răspuns la evaluarea recompenselor imediate față de consecințele negative pe termen lung. Femeile obeze au prezentat un răspuns mai mare la recompensa imediată (chiar și în fața consecințelor negative întârziate), spre deosebire de femeile slabe, iar acest răspuns diferențial nu a fost observat la bărbații obezi. 53 Un alt studiu imagistic important a demonstrat că tinerii cu risc de obezitate (definiți ca având ambii părinți supraponderali/obezi) au arătat o activare crescută a circuitelor de recompensă ca răspuns la hrană sau recompense monetare, 54 sugerând că obezitatea parentală poate contribui la copil risc pentru obezitate. Același grup de cercetare a arătat, de asemenea, că răspunsul redus al striatului la consumul gustativ de alimente se poate dezvolta odată cu creșterea în greutate, spre deosebire de cele existente înainte de creșterea în greutate. 55 Prin urmare, în mod colectiv, aceste două studii sugerează o situație în care predispoziția de a găsi alimente extrem de plăcute mai satisfăcătoare poate duce la un consum excesiv al acestor alimente și la scăderea ulterioară a recompensei care se dezvoltă odată cu creșterea în greutate/obezitate.

În plus față de DA, opioidele și, în special, MOR sunt importante pentru recompensarea alimentelor gustoase. 61, 62 Prin munca din laboratorul nostru, am fost primii care au arătat că consumul unei diete bogate în grăsimi ar putea regla expresia MOR în cadrul structurilor circuitelor de recompensă. La șoarecii care consumă în mod cronic o dietă bogată în grăsimi (cu vârsta cuprinsă între 3 și 20 de săptămâni), expresia MOR este scăzută în circuitul de recompensă și neschimbată în hipotalamus. În plus, echipa de cercetare din laboratorul meu a identificat modificarea metilării ADN și recrutarea represorului transcripțional MeCP2 ca un pas important mecanicist în procesul de reglare descendentă a MOR. 63 De fapt, modificările metilării ADN-ului sunt, de asemenea, importante pentru determinarea modificărilor expresiei genelor dopaminergice ca răspuns la consumul ridicat de grăsimi/obezitate. 64

Concluzie

Este clar că consumul unei diete bogate în grăsimi poate afecta sistemul de recompensare a creierului. În timpul dezvoltării timpurii, o dietă bogată în grăsimi poate modifica DA și expresia genelor opioide în cadrul circuitelor de recompensă. Un rezultat al acestei modificări a expresiei genetice este o preferință crescută pentru alimentele plăcute, care sunt de obicei dense în calorii. Acest lucru poate stabili o perpetuare feed-forward a riscului de obezitate, cu consumul matern de o dietă bogată în grăsimi în timpul sarcinii, crescând riscul de obezitate la descendenți prin creșterea preferinței de grăsime.

Cu toate acestea, nu numai la începutul dezvoltării, atunci când se crede că creierul este relativ mai plastic, consumul unei diete bogate în grăsimi poate afecta funcția sistemului de recompensare a SNC. Atât sistemele DA, cât și cele opioide pot fi reglate în jos ca răspuns la expunerea cronică la o dietă bogată în grăsimi (și obezitatea rezultată) la vârsta adultă. Această activitate scăzută a sistemului de recompensă poate duce la consumul continuu al unei diete bogate în grăsimi, întrucât un individ trebuie să consume mai multă dietă bogată în grăsimi pentru a-și atinge recompensa. 65 Acest model de răspuns comportamental este similar cu cel observat în timpul consumului de droguri cronice, unde aportul cronic al stimulului recompensant duce la modificări ale creierului care cresc probabilitatea unui aport persistent. 49

Este clar că consumul unei diete bogate în grăsimi poate afecta funcția sistemului de recompensă al SNC, parțial prin schimbarea expresiei genelor legate de DA și opioide. Cercetările din domeniu au început acum să abordeze întrebări mecaniciste critice, inclusiv următoarele: (1) definirea perioadelor critice de expunere la dieta bogată în grăsimi, (2) definirea stimulului precis (de exemplu, dieta bogată în grăsimi versus obezitatea rezultată) și (3) investigarea reversibilității unora dintre aceste modificări. O înțelegere completă a modului în care dieta bogată în grăsimi afectează funcția sistemului de recompensare a creierului poate duce la sfaturi prenatale mai informate, precum și la terapii mai bine direcționate pentru a ajuta pacienții obezi cu inițierea și menținerea pierderii în greutate.