Hermann L. Müller, MD

diagnosticul

Departamentul de Pediatrie și Hematologie Pediatrică/Oncologie

Spitalul Universitar de Copii, Clinica Oldenburg AöR

Rahel-Straus-Strasse 10, DE - 26133 Oldenburg (Germania)

Articole similare pentru „”

  • Facebook
  • Stare de nervozitate
  • LinkedIn
  • E-mail

Abstract

Introducere

Craniofaringiomul (CP) este o malformație embrionară rară, cu un grad histologic scăzut (OMS I o), care provine din rămășițele canalului craniofaringian din zona sellar și parasellar. Ratele globale de supraviețuire la 20 de ani de la debutul copilăriei CP sunt ridicate (87-95%). Cu toate acestea, calitatea vieții pe termen lung (QoL) este frecvent afectată din cauza sechelelor cauzate de apropierea anatomică a tumorii de axa hipotalamo-hipofizară și nervul optic/chiasmă [1-4]. Implicarea inițială hipotalamică a leziunilor CP și/sau legate de tratament pe axa hipotalamo-hipofizară are ca rezultat obezitate hipotalamică (HO). Din păcate, în studiile controlate randomizate nu s-au dovedit eficiente intervenții de stil de viață general acceptate sau terapie farmacologică și bariatrică pentru obezitatea hipotalamică în CP. În prezent, se recomandă prevenirea sechelelor hipotalamice, inclusiv abordări terapeutice care economisesc hipotalamusul, care respectă integritatea nucleelor ​​situate în zonele hipotalamice posterioare.

Patologie și genetică moleculară

CP adamantinomatos (ACP) și CP papilar (PCP) sunt cele 2 subtipuri CP. ACP este condus de mutații somatice în CTNNB1 (codificând β-catenina), în principal mutații punctuale din exonul 3 care afectează reziduurile reglatoare implicate în stabilitatea proteinei β-cateninei [5-7]. Consecința acestor mutații este că β-catenina nu poate fi degradată eficient, se acumulează în celulă și supraactivează calea WNT/β-catenină [8, 9].

PCP, ca și ACP, are, de asemenea, o rată mutațională scăzută (15 mutații/MB), dar în loc de CTNNB1 mutații, adăpostește somatic BRAF-V600E mutații. Până în prezent, nu au fost identificate alte mutații recurente sau aberații genomice [7, 10]. Expresia oncogenului BRAF-V600E se observă în marea majoritate a celulelor tumorale [7, 11]. Cu toate acestea, activarea căii MAPK nu este observată în toate celulele tumorale, așa cum ar fi de așteptat, ci este mai degrabă limitată la câteva celule tumorale (adică, celulele bazale care înconjoară nucleele fibrovasculare) [12]. Pe baza acestor descoperiri noi în genetică moleculară, terapia țintită a oferit noi perspective promițătoare pentru tratarea adăpostirii PCP BRAF-V600E mutații, detectate exclusiv în PCP cu debut la adulți [13-16].

Manifestari clinice

FIG. 1.

Manifestări înainte de diagnosticarea craniofaringiomului simptomatic (symCP) la copii și adolescenți recrutați în studiul KRANIOPHARYNGEOM 2007 între 2007 și 2014. Frecvența apariției fiecărei manifestări (%) înainte de diagnostic (negru) și frecvența apariției ca manifestare inițială (alb). Timpul mediu (în luni) de la apariția fiecărei manifestări inițiale până la diagnostic este indicat ca inserție sau deasupra fiecărei coloane. Intervalul de timp median între manifestarea inițială a bolii și diagnosticul CP a fost de 5 luni (interval 0,01-108 luni). Reprodus din [19] cu permisiunea lui Springer.

Imagistica neuroradiologică

Pentru o etapă adecvată, este important să evaluați locația CP. O clasificare de de Vile și colab. [29] a definit amploarea leziunii hipotalamice postoperatorii ca fiind 1 din 3 grade, în funcție de defectele postoperatorii din podeaua celui de-al treilea ventricul. În studiile CP germane, a fost utilizată o clasificare similară în funcție de contactul CP sau de compresia structurilor hipotalamice. Nucleii hipotalamici posteriori sunt localizați în pereții laterali ai celui de-al treilea ventricul, începând de la nivelul corpurilor mamilare și posterior acestora. Gradul 0 definește un CP fără contact cu podeaua celui de-al treilea ventricul. Gradul I este pentru un CP cu contact sau compresie a hipotalamusului anterior corpurilor mamilare, iar gradul II este o tumoare care are ca rezultat dislocarea, compresia sau distrugerea hipotalamusului începând de la nivelul corpurilor mamilare sau dorsale la acestea ( Fig. 2). Imaginea de rutină în timpul urmăririi ar trebui să fie limitată la RMN fără aplicarea gadoliniului pentru a reduce sarcina radiației și riscul potențial de depunere a gadoliniului [30].

FIG. 2.

Imagistica IMC și RMN la diagnostic și la 36 de luni după intervenția chirurgicală în 3 cazuri de craniofaringiom (CP) infantil cu diferite grade de afectare/leziune hipotalamică. A, b Pacient cu CP limitat la spațiul intraselar: 0 ° fără implicare hipotalamică (A)/leziune chirurgicală (b). IMC la diagnostic: –1,96 SD; IMC la 36 de luni de la rezecția completă: –1,62 SD. c, d Pacient cu CP care implică hipotalamusul anterior: I ° afectare hipotalamică (c)/leziune chirurgicală a zonei hipotalamice anterioare (d). IMC la diagnostic: +1,01 SD; IMC la 36 de luni de la rezecția completă: +0,59 S.D. e, f Pacient cu CP care implică hipotalamusul anterior și posterior: afectare hipotalamică II ° (e)/leziune chirurgicală a zonei hipotalamice anterioare și posterioare (f). IMC la diagnostic: +6,08 SD; IMC la 36 de luni după rezecția completă: +6,79 SD. Corpurile mamilare definesc granița dintre implicarea/leziunea anterioară și posterioară. Reprodus din [53] cu permisiunea Bioscientifica.

Neurochirurgie

Managementul chirurgical, în special la copii, rămâne controversat. Cel mai bun tratament pentru CP este cel care implică cea mai mică morbiditate pe termen lung. Tratamentul poate include numai intervenții chirurgicale, numai iradiere sau, mai frecvent, o combinație a celor două. Intervenția chirurgicală singură implică rezecție radicală și, prin urmare, este adecvată pentru tumorile care pot fi complet rezecate fără leziuni neurovasculare și afectări vizuale. Un factor major care afectează pacienții cu ACP este disfuncția hipotalamusului. În populația pediatrică, implicarea hipotalamică preoperatorie (Fig. 1) crește probabilitatea obezității pre și postoperatorii, iar afectarea hipotalamică în timpul intervenției chirurgicale crește riscul creșterii în greutate postoperatorie [31-34].. Deși nu este bine stabilit, creșterea în greutate postoperatorie la adulți este, de asemenea, o problemă și se corelează cu implicarea hipotalamică [35]..În consecinţă,evitarea daunelor hipotalamice ireversibile este un obiectiv cheie în tratamentul CP [1, 36].

Terapie cu radiatii

Radioterapia implică radioterapie cu fascicul extern folosind fotoni sau protoni [37] (Tabelul 1). În majoritatea cazurilor, radioterapia se administrează în momentul progresiei după operația anterioară. Primul scenariu este în cazul în care rezecția radicală a fost efectuată și recurența este neașteptată. Al doilea scenariu este locul în care se efectuează încercarea de rezecție radicală, se realizează rezecția aproape totală, iar pacientul este observat până la momentul progresiei. Se speră că, în ambele scenarii, impactul terapiilor combinate nu va fi aditiv și că o intervenție chirurgicală suplimentară și morbiditatea aferentă nu vor fi necesare înainte de iradiere definitivă.

tabelul 1.

Avantajele și dezavantajele tehnologiilor moderne de tratament în radioterapia craniofaringiomului.

Instilarea substanțelor sclerozante pentru CP chistic

Pentru CP chistic, decompresia printr-un cateter intracistic poate fi efectuată în mod repetat atunci când este conectat la un rezervor Ommaya. În principal pentru CP chistic unic recurent, instilarea intracavitară a substanțelor sclerozante, cum ar fi interferonul-α, este un tratament la alegere [40, 41]. Datorită neurotoxicității în cazul scurgerii, instilarea bleomicinei este învechită [42]. Tratamentul sistemic cu interferon alfa nu sa dovedit a fi eficient pentru prevenirea progresiei solide a CP.

Sechele

Sindromul hipotalamic

Implicarea hipotalamică a CP și/sau leziunile la structurile hipotalamice datorate intervențiilor chirurgicale și/sau radio-oncologice sunt asociate cu sechele severe, în principal HO, cu impact negativ asupra QoL a supraviețuitorilor CP [43-50]. 35% dintre pacienții cu CP prezintă manifestări clinice asociate cu disfuncție hipotalamică, cum ar fi HO, deficite neuropsihologice și tulburări ale ritmurilor circadiene în momentul diagnosticului [50]. Incidența disfuncției hipotalamice crește la 65-80% în urma tratamentului chirurgical radical [50].

Tratamentul leziunilor suprachiasmatice cu afectare hipotalamică este provocator și este asociat cu morbiditate ridicată [51]. HO este cauzată în principal de leziuni chirurgicale ale structurilor hipotalamice posterioare, inclusiv corpurile mamilare [52, 53] (Fig. 3). Mai multe rapoarte au arătat că gradul de HO este clar asociat cu gradul de afectare hipotalamică la pacienții cu CP [53, 54].

FIG. 3.

Dezvoltarea greutății la 109 pacienți cu craniofaringiom (CP) cu debut în copilărie, recrutați cu implicarea primară a hipotalamusului anterior și posterior în studiul KRANIOPHARYNGEOM 2007, în ceea ce privește leziunile chirurgicale hipotalamice (HL) clasificate așa cum s-a descris anterior [28, 53]. Fără HL; HL al hipotalamusului anterior care nu implică corpuri mamilare și zone hipotalamice dorsale până la corpuri mamilare; HL a zonelor hipotalamice anterioare și posterioare (Ant + post), care implică corpuri mamilare și zone dorsale la corpuri mamilare. Indicele de masă corporală (IMC) SDS [107] este prezentat în momentul diagnosticului și la 3 puncte de timp după diagnostic (1 și 3 ani după diagnostic și ultima vizită). Cutii albe, IMC SDS la diagnostic; cutii eclozate, IMC SDS la 1 an de urmărire; cutii gri, IMC SDS la 3 ani de urmărire; cutii negre, IMC SDS la ultima vizită. Linia orizontală din mijlocul cutiei descrie mediana. Marginile de sus și de jos ale casetei, respectiv, marchează percentilele 25 și 75. Mustățile indică gama de valori care se încadrează în lungimi de 1,5 cutii. Reprodus din [36] cu permisiunea Bioscientifica.

Opțiuni de tratament pentru sindromul hipotalamic

Stilul de viață și intervențiile dietetice

Datorită tulburărilor de reglare a sațietății, producției simpatice centrale și cheltuielilor de energie, pacienții cu CP dezvoltă adesea HO morbid care nu răspunde în mare parte modificărilor stilului de viață convenționale (dietă și exerciții fizice) [55-59] (Tabelul 1). Doar un raport de caz a observat un efect semnificativ clinic al unei intervenții dietetice printr-un program de post modificat care economisește proteine ​​(PSMF) [60]; cu toate acestea, odată ce a fost întrerupt, a avut loc creșterea în greutate.

Substituirea endocrină a hipopituitarismului

Hipopituitarismul ar trebui tratat prin substituirea hormonilor deficienți în conformitate cu liniile directoare existente [61]. Deși sunt sigure în ceea ce privește riscul de reapariție a CP, efectele benefice ale substituției GH asupra compoziției corpului pe termen lung după CP sunt un subiect de dezbatere [62-65]. Trebuie evitată supraînlocuirea glucocorticoidului și levotiroxina trebuie înlocuită într-o doză suficientă pentru a atinge nivelurile libere de T4 în jumătatea medie-superioară a intervalului de referință [61].

Tratamentul farmacologic al HO

Pe baza reducerii observate a secreției de epinefrină și a activării simpatoadrenale care se manifestă ca un răspuns endocrin afectat la hipoglicemie, a fost analizată terapia farmaceutică cu derivați de amfetamină [66-73]. Medicația cu dextroamfetamină timp de 24 de luni, începând cu 10 luni de la intervenție, a stabilizat IMC, a scăzut creșterea în greutate continuă și a crescut nivelul de activitate fizică spontană [68]. O îmbunătățire a somnolenței în timpul zilei a fost observată chiar și după medicația pe termen mai scurt de dextroamfetamină [69]. Elfers și Roth [73] au observat efecte benefice ale metilfenidatului asupra dezvoltării greutății după CP.

Mai multe studii au analizat efectele agenților antidiabetici asupra dezvoltării greutății la pacienții cu HO [74-82] (Tabelul 2). Zoicas și colab. [78] a analizat efectul tratamentului cu agonist al receptorului GLP-1 asupra dezvoltării greutății la 8 pacienți (6 CP) cu HO. Ei au raportat o scădere în greutate susținută și o îmbunătățire a profilurilor de risc cardiovascular și metabolic.

masa 2.

Abordări de tratament farmacologic pentru obezitatea hipotalamică

Hamilton și colab. [75] a emis ipoteza că o terapie combinată de diazoxid și metformină reduce secreția de insulină și riscul de hiperglicemie. Secreția de insulină este scăzută prin legarea diazoxidului la canalul KATP al celulelor β. Metformina îmbunătățește sensibilitatea la insulină prin scăderea gluconeogenezei hepatice. O terapie combinată de diazoxid și metformină a fost evaluată la 9 pacienți CP cu HO. Sinergismul nivelurilor mai mici de insulină și acțiunea sporită a insulinei au condus la o creștere în greutate îmbunătățită de +1,2 ± 5,9 kg față de creșterea în greutate de +9,5 ± 2,7 kg în timpul celor 6 luni anterioare terapiei. Nivelurile ridicate de insulină pretratate au fost asociate cu cea mai robustă reducere a greutății [75]. Limitările acestui studiu au fost dimensiunea redusă a cohortei și evenimentele adverse (1 pacient s-a retras din cauza dezvoltării edemului periferic și altul s-a retras din cauza emezei și a enzimelor hepatice crescute).

Kalina și colab. [76] au tratat 22 de pacienți pediatrici CP cu o combinație de fenofibrat și metformină. Fenofibratul este un agonist al receptorului activat cu proliferatorul peroxizomului (PPAR) ipotezat pentru a îmbunătăți sensibilitatea la insulină și a reduce concentrația serică a trigliceridelor. S-au raportat îmbunătățiri ale rezistenței la insulină și profilurile lipidice sub metformină și medicamente cu fenofibrat. Cu toate acestea, tratamentul cu acești agenți nu a dus la o îmbunătățire a IMC.

Tratamentul bariatric al HO

Au fost publicate mai multe rapoarte privind efectele intervenției bariatrice pentru dezvoltarea greutății în HO cu rezultate mixte (Tabelul 3) [87-96].

Tabelul 3.

Intervenții bariatrice pentru tratamentul obezității hipotalamice

Funcționarea neuropsihologică și psihosocială

Studiile care evaluează funcționalitatea fizică și psihosocială în timpul urmăririi pe termen lung după CP raportează observații variabile, variind de la funcția redusă în aproape 50% la funcția excelentă la majoritatea pacienților [97-100]. O reducere a funcționării sociale și emoționale este cea mai frecventă afectare observată, pacienții cu CP considerându-și statutul psihosocial ca fiind mai rău decât sănătatea fizică [97]. Alte reclamații sunt simptome somatice, cum ar fi mobilitate redusă și durere [97]. Studiile comportamentale au observat simptome psihopatologice frecvente, cum ar fi anxietatea, depresia și sevrajul; recent, a fost raportat un risc crescut de apatie la supraviețuitorii pe termen lung ai CP cu debut în copilărie [101]. Dificultățile de învățare, controlul emoțional, preocupările legate de aspectul fizic și imaginea corporală și relațiile nesatisfăcătoare de la egal la egal sunt probleme frecvente în funcționarea zilnică a copiilor [102, 103].

Calitatea vieții

Analiza sistematică a QoL pe termen lung legată de sănătate nu a fost încă stabilită. Eveslage și colab. [104] a raportat recent despre QoL pe termen scurt la pacienții recrutați în studiul multinațional KRANIOPHARYNGEOM 2007 [105]. Pacienții cu CP tratați cu strategii chirurgicale radicale, cum ar fi rezecția totală brută, rezultând leziuni chirurgicale din zonele hipotalamice posterioare, prezentate cu QoL auto-evaluat semnificativ mai mic și evaluat de părinți, pe parcursul urmăririi pe termen scurt de 3 ani după diagnosticarea CP (Fig. 4).

FIG. 4.

Rezultatele modelelor mixte liniare pentru autoevaluarea calității vieții (QoL) la pacienții cu craniofaringiom recrutați în studiul KRANIOPHARYNGEOM 2007 (n = 131). Scorul PEDQOL a fost modelat separat în fiecare domeniu în funcție de timp, factorul în cauză și interacțiunea dintre timp și factorul în cauză. Rezultatele sunt afișate ca diferențe de estimări cu cel mai mic pătrat, cu intervalele de încredere de 95% asociate și p valori, pentru a descrie diferența medie în scorurile PEDQOL între cele 2 categorii ale fiecărui factor. Mărimea cercurilor este proporțională cu diferența medie; cercurile care reprezintă efecte pozitive și negative asupra QoL sunt colorate în verde și, respectiv, în roșu (opace când p ≤ 0,05). O casetă corespunde rezultatelor unui model. Cu cât scorul PEDQOL este mai mare, cu atât este mai scăzut QoL subiectiv; un semn minus indică astfel o influență benefică asupra QoL. HL, leziune hipotalamică; HI, afectare hipotalamică, furnică/furnică, anterioară; post, posterior; PEDQOL, chestionar privind calitatea vieții pediatrice; rez., rezecție; XRT, radioterapie. Reprodus din [104] cu permisiunea Deutscher Ärzteverlag.

Concluzie

Deși noile abordări terapeutice oferă perspective promițătoare, trebuie subliniat faptul că în prezent nu s-a dovedit că nici o terapie bariatrică sau farmacologică pentru HO la pacienții cu CP a fost dovedită a fi eficientă pe baza studiilor randomizate. Abordările de tratament cu combinații de agenți farmaceutici par a fi cele mai promițătoare. Se recomandă prevenirea HO [1], cu o atenție deosebită abordărilor terapeutice care economisesc hipotalamusul [32] care respectă integritatea nucleelor ​​esențiale situate în zonele hipotalamice posterioare (Fig. 3) [36]. Orice îmbunătățire semnificativă din punct de vedere clinic a prognosticului și a rezultatului pacienților cu CP va necesita dezvoltarea unor strategii de tratament neurochirurgical și radio-oncologic multidisciplinar, adaptate la risc, care să ofere sprijin medical, precum și psihosocial pentru acești pacienți care suferă de cea mai mare parte boală cronică [4]., 106].

Confirmare

Aș dori să le mulțumesc colegilor mei și pacienților și familiilor acestora pentru participarea la studii privind craniofaringiomul.

Declarație de divulgare

Autorul a primit rambursarea taxelor de participare pentru întâlniri științifice și evenimente de educație medicală continuă de la următoarele companii: Ferring, Lilly, Pfizer, Sandoz/Hexal, Novo Nordisk, Ipsen și Merck Serono. El a primit rambursarea cheltuielilor de călătorie de la Ipsen și prelegeri onorifice de la Pfizer.

Surse de finanțare

O finanțare (DKS2014.13) a fost primită de la Fundația Germană pentru Cancerul Copiilor, Bonn, Germania.