, BSc, BVMS, doctorat, MANZCVSc, Universitatea Charles Sturt

atunci când

  • Modele 3D (0)
  • Audio (0)
  • Calculatoare (0)
  • Imagini (0)
  • Mese (1)
  • Videoclipuri (0)

Două clase de hormoni steroizi, mineralocorticoizi și glucocorticoizi, sunt sintetizați în mod natural în cortexul suprarenal din colesterol. (A se vedea, de asemenea, glandele suprarenale.)

Mineralocorticoizi (aldosteron) sunt numite astfel deoarece sunt importante în menținerea homeostaziei electrolitice. Cu toate acestea, mineralocorticoizii declanșează, de asemenea, o gamă mai largă de funcții în siturile celulare țintă non-clasice, inclusiv unele efecte asupra vindecării rănilor după rănire. În plus, o creștere cronică și necorespunzătoare (în raport cu volumul intravascular și aportul dietetic de sodiu) în secreția de aldosteron evocă un răspuns de vindecare a rănilor în absența leziunilor tisulare. Acest lucru poate duce la recomandarea tratamentului antialdosteronic (de exemplu, spironolactonă) pentru a preveni remodelarea cardiacă nedorită și fibroza.

Glucocorticoizi suprimă practic fiecare componentă a procesului inflamator; inhibă PLA2, scad sinteza interleukinelor și numeroase alte citokine proinflamatorii, suprimă imunitatea mediată de celule, reduc sinteza complementului și scad producția și activitatea leucocitelor. În mod surprinzător, glucocorticoizii sunt de departe cele mai eficiente medicamente antiinflamatoare. Sunt, de asemenea, cele mai frecvent utilizate medicamente antiinflamatoare. Cu toate acestea, deoarece efectele lor farmacologice și fiziologice sunt atât de largi, potențialul de efecte adverse este considerabil.

Glucocorticoizii joacă roluri semnificative în metabolismul carbohidraților, proteinelor și lipidelor; răspunsul imun; și răspunsul la stres. Glucocorticoizii naturali au, de asemenea, o anumită activitate mineralocorticoidă și, prin urmare, afectează echilibrul fluidelor și al electroliților. În timp ce corticosteroizii pot fi extrem de eficienți în suprimarea sau prevenirea inflamației, mecanismele lor de acțiune fiziologice și farmacologice sunt mediate de același receptor. Acest lucru explică de ce efectele lor farmacologice și fiziologice sunt legate inerent și de ce expunerea suprafiziologică la corticoizi este potențial dăunătoare mai multor funcții metabolice, hormonale și imunologice.

Toți corticosteroizii terapeutici au un schelet de steroizi cu 21 de carbon, similar cu hidrocortizonul (cortizolul). Modificările aduse acestui schelet modifică selectiv gradul de activitate antiinflamatorie și consecințele metabolice și variază durata activității și afinitatea de legare a proteinelor a compusului rezultat. Introducerea unei legături duble suplimentare între C-1 și C-2 a cortizolului în selectivitatea tuturor corticosteroizilor sintetici crește activitatea glucocorticoidă și antiinflamatoare. Cu toate acestea, această modificare unică nu afectează activitatea mineralocorticoidelor, rezultând un raport potențial de potențial glucocorticoid/mineralocorticoid îmbunătățit, de exemplu, prednisolonul este

De 4 până la 5 ori mai selectiv decât cortizolul. Fluorarea suplimentară în poziția C-9 îmbunătățește atât activitatea glucocorticoidă, cât și cea mineralocorticoidă, ca și în 9α-fluorocortizol (fludrocortizon) și izoflupredonă. Fludrocortizonul (administrat ca acetat de fludrocortizon) este de 125 de ori mai puternic decât cortizolul pentru efectul mineralocorticoid și doar de 10 ori mai mare pentru efectul glucocorticoid. Astfel, este utilizat în medicina animalelor mici pentru selectivitatea sa mineralocorticoidă în tratamentul insuficienței adrenocorticale.

Isoflupredona este utilizată ca medicament antiinflamator la bovine, dar nu are selectivitate pentru efectele mineralocortoidiene și crește riscul de hipokaliemie severă. Când un derivat fluorurat este substituit la C-16 cu un radical OH sau o grupare CH3, noul compus substituit C-16 (de exemplu, triamcinolonă, dexametazonă, betametazonă) nu are practic niciun efect mineralocorticoid, dar rămâne un puternic glucocorticoid antiinflamator. Această ultimă substituție pe C-16 conferă o nouă proprietate acestor fluorocorticosteroizi, permițându-le să declanșeze nașterea la diferite specii, inclusiv la bovine. Dexametazona și flumetazona (formulări cu acțiune scurtă) pot induce nașterea atunci când sunt administrate după 255 de zile de gestație la bovine, dar fătarea indusă este de obicei asociată cu o incidență mare a efectelor adverse, inclusiv a placentei reținute.

Mulți corticoizi sunt administrați ca esteri. Esterificarea alcoolului la C-21 determină gradul de solubilitate în apă/lipide și controlează dispunerea in vivo a compusului. Esterificarea cu un monoacid, cum ar fi acidul acetic, produce medicamente insolubile în apă (de exemplu, acetat de metilprednisolonă) care pot fi utilizate ca formulări cu acțiune îndelungată atunci când sunt administrate pe cale IM, SC sau intraarticulară. Alți esteri insolubili în apă sunt diacetat, terbutat și pivalat. Prin contrast, esterificarea aceluiași corticoid de către un diacid, cum ar fi acidul succinic, poate produce un ester hidrosolubil, datorită celei de-a doua funcții a acidului (la fel ca succinat de metilprednisolon sodiu) permițând formarea unei sări. Esterii fosfatici sunt, de asemenea, hidrosolubili. Soluțiile de steroizi liberi sau de esteri hidrosolubili pot fi administrate pe calea IV sau IM și sunt adesea utilizate pentru a trata afecțiuni care pun viața în pericol, cum ar fi greutăți sau reacții de hipersensibilitate. Se pot utiliza și esteri PO, dar hidroliza are loc în lumenul tractului digestiv (esterază pancreatică) și fragmentul activ liber este absorbit; astfel, o formulare poate fi cu acțiune îndelungată atunci când este administrată parenteral, dar cu acțiune scurtă atunci când este administrată oral (de exemplu, acetat de prednisolon).

Aproape toți esterii sunt promedicamente inactive și necesită hidroliză pentru a elibera partea activă. Hidroliza prin esteraze sau pseudoesteraze poate apărea fie în fluidele corpului, cum ar fi sângele sau lichidul sinovial (acetat), fie în principal în ficat (succinat). Astfel, pentru o administrație locală este importantă alegerea unui ester adecvat. Hidroliza poate fi doar parțială; de exemplu, biodisponibilitatea metilprednisolonului (porțiunea activă) din esterul său hidrosolubil, metilprednisolonul succinat de sodiu, este de numai 50% la câini după administrarea IV, care trebuie luată în considerare la stabilirea unui regim de dozare.

Substanțele care au o cetonă radicală în C-11, în locul unui radical OH necesar pentru legarea corticoidului de receptorii săi celulari, sunt, de asemenea, promedicamente. Cortizonul, prednisonul și metilprednisonul sunt promedicamente de cortizon. Acești precursori sunt transformați în formă alcoolică în ficat de o 11-β-hidroxilază. Nu există niciun motiv pentru a le administra local, deoarece activitatea acestor promedicamente se bazează pe activitatea metabolică hepatică. Nu sunt recomandate pentru utilizare la animale cu insuficiență hepatică. Se raportează că prednisonul are o eficiență slabă pentru tratamentul greutăților la cai, deoarece este slab absorbit, iar metabolitul său activ, prednisolonul, este rar produs. În schimb, prednisolonul are o biodisponibilitate bună și este recomandat la cai.

Alte modificări structurale permit obținerea mai multor substanțe lipofile, cum ar fi introducerea unei acetonide între C-16 și C-17 (de exemplu, acetonidă triamcinolonă). Triamcinolonul acetonid, care nu este un promedicament al triamcinolonei, poate fi utilizat pentru administrarea intraarticulară la cai pentru tratarea osteoartritei sau ca formulare topică. Esterificarea la C-17 (valerat) produce un compus lipofil cu un raport topic potențial sistemic îmbunătățit. Alte abordări pentru realizarea activității glucocorticoide locale în timp ce minimizează efectele sistemice implică formarea de analogi care sunt rapid inactivați după absorbția lor sistemică. Propionatul de fluticazonă, care nu este un promedicament, este utilizat direct pentru tratarea afecțiunilor pulmonare. În mod similar, beclometazonă dipropionat (un promedicament) produce local un metabolit activ (beclometazonă 17-monopropionat) care la rândul său produce beclometazonă, care are o activitate antiinflamatoare foarte slabă.

Corticosteroizii terapeutici sunt de obicei clasificați în funcție de potențialul lor relativ glucocorticoid și mineralocorticoid (adică, intensitatea relativă a activității medicamentului legată de concentrația sa, o proprietate care nu trebuie confundată cu eficacitatea), precum și durata efectului (vezi Potențele relative ale frecventelor utilizate Corticosteroizi). Compușii cu cea mai puternică activitate glucocorticoidă sunt, de asemenea, cei mai puternici supresori ai axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale (HPAA).