Hongtao Zhang
Departamentul de patologie și medicină de laborator, Universitatea din Pennsylvania, Philadelphia PA 19104, SUA
Chao și colab. a raportat o versiune îmbunătățită a procedurii de chemoembolizare transarterială (TACE) pentru carcinom hepatocelular mare (HCC), în care bicarbonatul de sodiu 5% a fost infuzat în tumori pentru a completa agenții chimioterapeutici. Într-un mic studiu randomizat de control, TACE combinat cu bicarbonat a obținut o rată de răspuns obiectivă de 100% (ORR), o îmbunătățire semnificativă față de 63,6% ORR în grupul TACE singur (Chao și colab., 2016).
Această procedură optimizată se numește țintă-intratumorală-lactoză-acidoză TACE (TILA-TACE), deoarece autorii se așteaptă ca bicarbonatul de sodiu să întrerupă acidoza lactică a tumorilor. Anterior, studiile in vitro din același grup au sugerat că acidoză lactică ar putea proteja în mod eficient celulele canceroase împotriva înfometării sau privării de glucoză (Wu și colab., 2012). Fenomenul acidozei lactice se caracterizează printr-o creștere a acidității (acidoză) și o acumulare de lactat (lactoză). Prin injectarea directă a bicarbonatului de sodiu în tumori, se așteaptă ca procedura TILA-TACE să nu modifice concentrația de lactat din microambientul tumorii, ci să mărească pH-ul pentru a ameliora acidoză. Astfel, procedura trebuie considerată ca o întrerupere pentru acidoză în loc de acidoză lactică. Cu toate acestea, studiul in vitro a sugerat că acidoza singură, dar nu lactoza, a prelungit în mod semnificativ timpul de supraviețuire a celulelor canceroase sub privare de glucoză (Wu și colab., 2012). Deoarece acidoza este mai critică pentru supraviețuirea celulelor tumorale, nu ar fi o surpriză să vedem un efect dramatic asupra apoptozei tumorale prin simpla modulare a pH-ului microambientului tumorii cu bicarbonat de sodiu.
LIMITAREA TILA-TACE
După cum au subliniat Chao și colegii săi, procedura TILA-TACE a fost dezvoltată ca o alternativă la TACE, care este pentru HCC localizat mare și nu va fi utilă pentru tumorile metastazate. Adăugarea de bicarbonat de sodiu la procedură a îmbunătățit considerabil ORR, de la 44% în studiile non-randomizate și 66% în studiile randomizate la 100% (Chao și colab., 2016). Din punct de vedere istoric, media ORR pentru TACE este de 35% și este similară cu ORR observată în grupul de control TACE. În timp ce răspunsul tumoral complet la TACE este de așteptat să fie mai mic de 5%, 23% -30% au fost raportate pentru TILA-TACE. Când s-au comparat reziduurile tumorale viabile (VTR) după tratamente, s-a demonstrat că TILA-TACE reduce în continuare VTR cu aproximativ 80% atât în studiile non-randomizate, cât și în cele randomizate.
Din păcate, entuziasmul a început să se estompeze după ce datele generale de supraviețuire au fost inspectate. Datorită dimensiunii reduse a studiului randomizat și a pacienților încrucișați de la TILA la TILA-TACE, nu a fost observat niciun avantaj global de supraviețuire pentru tratamentul TILA-TACE. Cu toate acestea, rezultatele din cohorta non-randomizată au arătat o supraviețuire la 3 ani de 25,9% (IÎ 95% 11,5% –43,1%) pentru TACE și 61,8% (IÎ 95% 39,7% –77,8%) pentru TILA-TACE, indicând un beneficiu de supraviețuire este probabil realizat cu procedura îmbunătățită. Având în vedere costul suplimentar minim pentru TACE pentru a include bicarbonatul, orice beneficiu de supraviețuire care prelungește viața pacienților luni sau chiar săptămâni ar trebui apreciat fără îndoială. Cu toate acestea, TILA-TACE este departe de a fi un remediu pentru cancer.
Cu rezultatele ORR 100% evidențiate în multe titluri, beneficiul clinic al TILA-TACE a fost amplificat de către mass-media. În China, au existat cereri ale pacienților către oncologi pentru injecții cu bicarbonat de sodiu, indiferent de tipurile de cancer și de etapele pacientului. Din păcate, mulți oameni expuși la știri nu știau că pacienții din studiile TILA-TACE au primit și agenți chimioterapeutici. A existat chiar zvonul că un studiu clinic cu bicarbonat singur ar fi planificat pentru a confirma eficacitatea acestei terapii economice și „magice” pentru cancer. Deși dorința bolnavilor de cancer de a avea un tratament eficient și accesibil al cancerului este de înțeles, speranța mare pentru bicarbonat singur ca tratament pentru cancer este lipsită de orice bază științifică. Oferirea acestuia pacienților ca tratament independent pentru cancer nu ar fi lipsită de etică, deoarece acest lucru ar putea costa pacienților HCC doar oportunitatea de a fi tratați eficient cât mai devreme posibil.
O întrebare este de ce ORR 100% nu a reușit să se traducă într-un beneficiu robust de supraviețuire? Răspunsul obiectului în studiile TILA-TACE a fost calculat prin măsurarea reziduurilor tumorale viabile la 30 de zile după tratament. Aceasta este o practică obișnuită care urmează criteriile EASL, dar nu o predicție ideală pentru reapariție. De exemplu, dacă reziduul tumoral viabil la un pacient este redus la 10% după tratament, acesta va fi caracterizat ca CR. Cu toate acestea, 10% din celulele canceroase se pot extinde rapid într-o perioadă scurtă de timp, iar pacientul va trebui să aibă un alt tratament. Acest lucru este similar cu situația în chirurgia leziunilor locale, atunci când marginile sunt pozitive pentru celulele tumorale. În plus, celulele canceroase au supraviețuit TILA-TACE ar putea fi mai maligne și recurența ar putea apărea rapid.
CELULE CANCERALE ȘI EFECTUL WARBURG
Celulele canceroase au un metabolism specific cunoscut sub numele de efect Warburg, care se referă la rata ridicată a glicolizei urmată de fermentarea acidului lactic în citosol pentru a produce energie pentru a furniza proliferarea. Acest lucru este în contrast cu rata scăzută a glicolizei în majoritatea celulelor normale, urmată de oxidarea piruvatului în mitocondrii (Figura 1). Această glicoliză unică în celulele canceroase nu numai că oferă o modalitate de a obține rapid energie, dar poate contribui, de asemenea, la evadarea celulelor tumorale din supravegherea imunitară datorită suprimării imunitare îmbunătățite de către lactat (Marchiq și Pouysségur, 2016).
(Color on-line) Glicoliza în celulele canceroase. Celulele canceroase sunt dependente de glicoliză pentru energie și produc lactat și protoni (H +) ca metaboliți, care sunt pompați din celule și creează un microambient tumoral acid imunosupresor. Prin neutralizarea H +, s-a demonstrat că bicarbonatul de sodiu din procedura TILA-TACE îmbunătățește rezultatele clinice ale TACE.
O varietate de abordări terapeutice au fost dezvoltate împotriva acestei căi (Ganapathy-Kanniappan și Geschwind, 2013). Cu toate acestea, deoarece aproape toate aceste ținte joacă și roluri în celulele normale, toxicitatea inhibitorilor glicolizei este întotdeauna o preocupare, chiar dacă unele ținte sunt supraexprimate selectiv în tumori. De exemplu, lonidamina, un derivat declorinat al acidului indazol-3-carboxilic, este un inhibitor pentru enzima HKII care este responsabilă pentru prima etapă a glicolizei. Acest compus a fost studiat în studii clinice în anii 1980-1990. Într-un studiu, răspunsul la lonidamină a fost observat la cinci pacienți, dar tratamentul a fost întrerupt la șapte pacienți din cauza toxicității (Band și colab., 1986). Lonidamina a fost testată ulterior în asociere cu alți agenți chimioterapeutici, dar în prezent nu se află sub nici o dezvoltare clinică activă din cauza lipsei de beneficii semnificative.
Trebuie remarcat faptul că acidoză lactică apare la pacienții cu cancer, iar la pacienții cu afecțiuni severe, este necesară o intervenție. De fapt, perfuzia de bicarbonat de sodiu este principala măsură medicală pentru corectarea acidității acidozei lactice. În plus, pentru pacienții care au acidoză lactică și care nu primesc bicarbonat de sodiu, se utilizează acid dicloroacetic (DCA, un inhibitor al piruvat dehidrogenazei kinazei 2, PDK2). Prin inhibarea PDK2, DCA promovează intrarea piruvatului în TCA și astfel reduce formarea acidului lactic. Cu toate acestea, niciunul dintre acești agenți nu este considerat un remediu pentru cancer. De fapt, DCA este cunoscut ca cancerigen, cel puțin la animale (DeAngelo și colab., 1991).
CD147 este un receptor supraexprimat asupra cancerului hepatic și poate interacționa cu MCT1/MCT4, transportorii pentru lactat în și din celulele tumorale. Un anticorp terapeutic marcat împotriva CD147 (metuximab) a fost testat în studiile clinice din China. În combinație cu TACE, metuximab a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea pacienților cu HCC avansați într-un studiu de control non-randomizat (He și colab., 2013). Dacă beneficiul de supraviețuire al TILA-TACE este confirmat în continuare de studii suplimentare și devine o practică de rutină, terapia costisitoare bazată pe anticorpi va avea dificultăți în a concura TILA-TACE pentru HCC în stadiu local și intermediar, dar poate avea utilitate pentru extrahepatic. răspândit în stadiul avansat al HCC.
Eforturi dietetice pentru a ajuta la tratamentul cancerului
În timp ce dezvoltarea terapiei care vizează glicoliza specifică este dificilă și nu a dat nicio terapie aprobată, există câteva teorii dietetice pentru manipularea metabolismului glucozei. Dieta ketogenică (KD) este o dietă bogată în grăsimi și cu conținut scăzut de carbohidrați/proteine care determină trecerea metabolismului de la glucoză la cetone ca sursă primară de energie. În medicină, KD este utilizat în principal pentru tratarea epilepsiei refractare la copii. Credincioșii homeopati au adoptat KD pentru gestionarea cancerului. Conform rezultatelor publicate pentru studiile clinice care implică KD, nu există încă dovezi concludente care să susțină acest lucru ca o terapie reală pentru cancer, deși poate fi utilă în anumite tipuri de cancer, de ex. gliom (Schwartz și colab., 2015). De fapt, s-a constatat abia recent că celulele imune sunt, de asemenea, dependente de glicoliză pentru a efectua supravegherea imunitară a celulelor canceroase și orice lucru care restricționează glicoliza poate împiedica, de asemenea, acțiunile imune împotriva tumorilor. De asemenea, se raportează că o funcție a inhibitorilor imuni ai punctelor de control imune este salvarea celulelor imune din glicoliza reprimată (Qorraj și colab., 2016).
În mod evident, este nevoie de mult mai mult efort pentru a dezvolta o strategie inteligentă pentru a viza glicoliza pentru tratamentele împotriva cancerului. Din păcate, este aproape imposibil să „mor de foame” celulele canceroase până la moarte. Cu toate acestea, s-a raportat că postul de scurt timp înainte de chimioterapie poate proteja leucocitele de deteriorarea ADN-ului indusă de terapie și poate reduce efectele secundare ale chimioterapiei (Dorff și colab., 2016). Se speră că pot fi dezvoltate tratamente suplimentare mai simple sau practici dietetice pentru a facilita terapiile împotriva cancerului înainte ca un inhibitor terapeutic real și puternic al glicolizei să fie disponibil clinic.
Mulțumiri
Această lucrare a fost susținută de Fundația de Cercetare a Cancerului de Sân și de Institutele Naționale de Sănătate pentru Mark I. Greene (R01CA089481, R01CA149425) și Departamentul de Apărare al Programului de Cercetare a Cancerului Pulmonar, acordarea unui grant pentru Sunil Singhal (W81XWH-15-1- 0362). Domnul. Cameron Jeffers a citit cu amabilitate manuscrisul și a oferit discuții și sugestii.
Note de subsol
Conformitate și etică Autorii declară că nu au niciun conflict de interese.